（材料学专业论文）硫杂杯芳烃驱铜排铅的作用规律及其应用研究.pdf

摘要 摘要 本文以超分子化学的基本原理为指导，利用溶剂萃取的方法，研究了硫杂 杯【4 芳烃( t c a ) 作为受体( 主体分子) 对p b ”、吖+ 等重金属离子底物( 客 体) 的分子识别作用。主要通过火焰原子吸收光度法和紫外分光光度法，检测 在不同条件下各设定体系中t c a 对p b 2 + 、c u 2 + 的萃取结果，系统研究了体系p h 值、萃取剂( t c a ) 浓度、被萃金属离子浓度、主客体摩尔比、其它竞争性主、客 体的存在及其浓度等诸多因素对t c a 识别作用的影响，寻找其中的规律，为驱 铜排铅的临床用药剂量的优化提供理论指导，为研发高效低毒的驱铜、排铅新 药提供理论基础和新的途径，研究具有重要的理论意义和广阔的应用前景。 论文的创新性成果主要表现在下述几个方面： 1 在t c a 对p b 2 + 的分子识别研究中发现： ( 1 ) t c a 对p b 2 + 萃取能力随p h 升高而增强。在接近人体血液p h 值时，t c a 对p b 2 + 的萃取率达8 0 以上，表明t c a 对p b 2 + 有很强的萃合能力。 ( 2 ) 在大量k 十、n a + 、c a 2 + 共存离子存在下，t c a 对p b 2 十仍然表现出优异的识 别能力。 ( 3 ) c u 2 、z n 2 + 共存离子影响t c a 对p b 2 + 的识别。在相同条件下，t c a 对c u 2 + ， 的识别强于p b 2 + ；p b w 强于z n 2 + 。 ( 4 ) 在竞争配体氨基酸的存在下，t c a 对p b 2 + 的作用不受影响：但d m s a 对 p b 2 + 的作用要强于同样条件下t c a 对p b 2 + 的作用。 ( 5 ) 在混合金属离子p b 2 + 、c u 2 + 或p b 2 + 、搿+ 体系中，t c a 萃取金属离子的总 量增加，萃合比超过l ：l ，说明萃合模式发生了变化。 ( 6 ) 在p b w 、c u 2 + 离子与t c a 、d m s a 共存体系中的萃取平衡结果表明：t c a 对p b 2 + 的识别能力不如d m s a ；而t c a 对吖+ 的识别作用强于d m s a 。 ( 7 ) 在混合金属离子p b 2 + 、c u 2 + 或p b w 、z n 2 + 与d m s a 共存体系中，d m s a 与 竞争离子的存在使得t c a 对p b 2 + 的萃取率均提高。 2 在t c a 对c u 2 + 的分子识别研究中发现： ( 1 ) t c a 对单一c u - 萃取能力很高；在接近人体血液p h 值时，t c a 对c u ” 的萃取率达到l o o 。 ( 2 ) 在大量k + 、n 矿、c a 2 + 共存离子存在下，t c a 对吖+ 的识别能力不受影响。 摘要 ( 3 ) t c a 对c u 2 + 的作用受到竞争配体氨基酸的影响；但在血铜含量超标时人体 正常存在浓度的氨基酸对t c a 与c u 2 + 作用的影响甚微，不会削弱t c a 的 排c u 2 + 效率；而当c u 2 十浓度降到正常血铜值以下时，体内的氨基酸对t c a 排c u 2 + 的抗颉作用就变得明显起来，使t c a 的排铜效率降低，避免发生 铜的过多流失。这是十分有意义的。 ( 4 ) 在混合金属离子c u 2 + 、z n 2 + 体系中，t c a 对c u 2 + 表现出更强的选择性。且 t c a 萃取金属离子的总量增加，混合离子表现出协同效应。 ( 5 ) 竞争配体3 巯基丙酸对于t c a 对c u ：+ 的识别不构成有效的竞争；而d m s a 虽然与c u 2 + 有很强的作用，但仍然竞争不过同样条件下t c a 与c u 2 + 的作 用，表明t c a 与c u ”的识别作用优于d m s a 对c u 2 + 的识别。t c a 应是可 发展成为取代d m s a 的更有效的驱铜药物。 ( 6 ) 在对混合金属离子c u 2 + 、z n 2 + 体系的研究中发现：t c a 采取较高浓度驱 c u 2 + 的同时，会造成z n 2 + 的流失。为克服这一缺点，临床上可采用少量多 次阶梯式给药的方法，同样能达到完全排铜目的，而使锌的流失降到很低。 3 确立了t c a p b 以及t c a c 1 】配合物的紫外光度测定方法，并对紫外光度 法与原子吸收法测量的结果进行了比较：( 1 ) 在本文选定的体系中，用紫外 光度法直接测定有机相中p b 2 + 、c u 2 + ，得到的数据更直接、可信，精度也更 高；特别当p b 2 + 起始浓度较低时，紫外光度法的优越性更明显。( 2 ) 原子吸 收每次均需制作标准曲线，而紫外测定避免了这一步骤，更加简便快捷。( 3 ) 紫外光度法比原子吸收法测定的p b 2 + 、c u 2 + 检测限更低，在测量低浓度金属 离子时准确度更高。 4 初步探讨了t c a 对金属离子的萃取机理，并计算了t c a - p b 的条件萃合常 数。 5 用l b 膜法对气液界面上硫杂杯 4 芳烃单分子膜性质进行了初步研究。结果 表明：t c a 具有良好的成膜性能，并受到亚相金属离子的影响。利用不同亚 相金属离子对t c a a 等温线的影响，可定性研究t c a 与不同金属离子 的配合能力。发现：t c a 对p b 2 + 、c u 2 + 的配合性能较强，在酸性条件下对 f c 、c a z + 基本无作用。 关键词：硫杂杯 4 芳烃，分子识别，p b 2 + ，c u ：+ a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h i sp a p e r , a c c o r d i n gt ot h ep r i n c i p l e so fs u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r y , t h e m o l e c u l a rr e c o g n i t i o no ft h i a c a l i x 4 a r e n ea sar e c e p t o r ( h o s t ) t os o n l es p e c i a l d o n o r s ( g u e s t s ) s u c ha sl e a d ( i i ) i o n sa n dc o p p e r ( i i ) i o n sw a ss t u d i e d t h ep r i m a r y p u r p o s eo ft h er e s e a r c hw a st o t e s tt h ep o s s i b i l i t yo ft h i a c a l i x 4 a r e n e ( t c a ) a sa p o t e n t i a l l yu s e f u lc h e l a t i n ga g e n tf o rt o x i cm e t a l s t h es e l e c t i v i t ya n dr e c o g n i t i o na b i l i t yo ft c af o rl e a d ( n ) i o n sa n dc o p p e r ( ) i o n sw e r ec a r r i e do u tb yt h es o l v e n te x t r a c t i o n t h ed a t aw c r ed e t e r m i n e db yf l a m e a t o m i ca b s o r p t i o ns p e c t r o m e t r ya n du l t r a v i o l e ts p e e t r o p h o t o m e t r ym a i n l y t h e f o c a lp o i n t sw e r el a i do nan u m b e ro ff a c t o r sw h i c hn l i g h ti n f l u e n c et h ee f f e c to f r e c o g n i t i o n , s u c h 嬲t h ep ho fs d u t i o n s ，t h ec o n c e n t r a t i o n so fe x t r a c t i o na g e n ta n do f m e t a li o n s ，t h er a t i o so fh o s t sa n dg u e s t s ，t h ep r e s e n c eo fo t h e rc o m p a r a t i v eh o s t sa n d g u e s t sa n ds oo n a n d ac o m p a r a t i v es t u d yo ft w oc h e l a t i n ga g e n t s ( t c aa n dd m s a ) w a su n d e r t a k e ni no r d e rt oi n v e s t i g a t et h ep o t e n t i a lo fu s i n gt c aa sat h e r a p e u t i c t o x i cc h e l a t o r t h ep o s i t i v er e s u l t sw o u l dh a v ea l li m p o r t a n tt h e o r e t i c a la n dp r a c t i c a l s i g n i f i c a n c eo ns e e k i n gf o ra l t e r n a t i v es a f ea n de f f i c i o u sc h e l a t i n ga g e n t s t h ei n n o v a t i v ea c h i e v e m e n to ft h ep a p e rm a i n l yc u s p l a y e di nt h ef o l l o w i n g s e v e r a la s p e c t s ： 1 i nm er e s e a r c ho fm o l e c u l a rr e c o g n i t i o no ft c at op b 2 + ，t h er e s u l t ss h o w e d ： ( 1 ) t h ee x t r a c t i o na b i l i t yo ft c a t op b 2 + e l e v a t e da l o n gw i t h 恤p ho fs o l u t i o n s ； w h e nt h ep ha p p r o a c h e dt h a to fh u m a nb o d yb l o o d ，t h ee x t r a c t i o nr a t ew a s a b o v e8 0 ，w h i c hw a si n d i c a t i n gt h a tt c aw a sv e r yp o w e r f u li ne x t r a c t i n gp b p ( 2 ) mp r e s e n c eo fn a + ，k + ，c a 2 十a n df o u ra l n i n oa c i d s ( l - c y s t e i n e ，l - m e t h i o n i n e ， a l a n i n ea n do l y c i n lh a dn oi n f l u e n c eo 1t h er e c o g n i t i o no ft c at op b p ( 3 ) t h ec o e x i s t e n c eo f c u 2 + o rz m 2 + a f f e c t e dt h er e c o g n i t i o no ft c at op b 2 + ；u n d e rt h e s a m ec o n d i t i o n ，t t l er e c o g n i t i o na b u i t yo ft c at oc u 2 + w a ss t r o n g e rt h a nt op b 2 + ； p b 2 + w a ss t r o n g e rt h a nz n 2 + ( 4 ) w i t ht h ee x i s t e n c eo fd m s a 嬲t h ec o m p e t i t i v er e c e p t o r , t h er e c o g n i t i o no ft c a i i i a b s t r a c t t op b 2 + w a sa f f e c t e d a n dt h a to fd m s at op b 2 + w a ss t r o n g e rt h a nt c au n d e rt h e s i m i l a rc o n d i t i o n ( 5 ) ht h es y s t e m so fm i x e dm e t a li o n so fp b 2 + ，c u 2 + o rp b 2 + ，z n 2 + ，t h et o t a la m o u n to f t h ee x t r a c t e dm e t a li o n si n c r e a s da n ds u r p a s s e dt h ec o n c e n t r a t i o no fe x t r a c t a g e n t ( t c a ) ，w h i c hm e a n e dt h ee x t r a c t i o np a t t e r n h a sb e e nc h a n g e d ( 6 ) t h ee x t r a c t i o nr e s u l t so ft h ec o e x i s t e n c es y s t e mi n c l u d i n gp b 2 + ，c u 2 + ，t c aa n d d m s ai n d i c a t e dt h a t ：t h er e c o g n i t i o nc a p a b i l i t yo ft c at op b 2 + w a sw e a k e rt h a n d m s at op b 2 + b u tt h a to ft c at oc u 2 + w a sm u c hs t r o n g e rt h a nt h a to fd m s at o c u 2 + ( 7 ) i n t e r e s t i n g l y , i nt h es y s t e m so ft h em i x e dm e t a li o n so fp b 2 + ，c u 2 + o rp b 2 + ，z n 2 + ， t h ep r e s e n c eo fd m s ac a u s e dt h ee n h a n c e m e n to fe x t r a c t i o nr a t eo f t c at op b 2 + 2 i nt h er e s e a r c ho fm o l e c u l a rr e c o g n i t i o no f t c a t oc u 2 + ，t h e r e s u l t ss h o w e d ： ( 1 ) t h ee x t r a c t i o np o w e ro ft c a t oc d + w a sv e r ys t r o n g ；w h e n l ep ha p p r o a c h e d t h a to f h u m a nb o d yb l o o d , t h ee x t r a c t i o nr a t eo f t c at oc u 2 + a c h i e v e d1 0 0 ( 2 ) t h ep r e s e n c eo fk + ，n a + ，c a 2 + h a dn oi n f l u e n c eo nt h er e c o g n i t i o no ft c a t o c u 2 + ( 3 ) t h ep r e s e n c eo fa m i n oa c i d sa sc o m p e t i t i v er e c e p t o r sh a di n f l u e n c eo nt h e r e c o g n i t i o no ft c a t oc u 2 十；b u tw i t ht h ec o n c e n t r a t i o no fb l o o dc o p p e re x c e e d i n g t h ea l l o w e dl e v e l ，t h en o r m a lq u a n t i t yo fa m i n oa c i d si nh u m a nb o d i e sc o u l d i n f l u e n c ei tv e r yw e e k l y a n dw h e nt h ec o n c e n t r a t i o no fb l o o dc o p p e rf e l lt o n o r m a lv a l u e ，t h e s ea m i n oa c i d sc o u l da v o i dt h ee x c e s s i v ec u 2 + e x c r e t i o ni n s t e a d b ym e a n so fh i n d e r i n gt h ef u n c t i o no ft c a t h e yp l a y e dar e g u l a t i n gr o l eo nt h e a m o u n to fc o p p e ri nh u m a nb o d i e sb ya i do ft h ei n f l u e n c e t h i sw a se x t r e m e l y m e a n i n g f u l ( 4 ) i nt h es y s t e mo fm i x e dm e t a li o n so fz n + a n dc u 2 + ，t c ad i s p l a y e das t r o n g e r s e l e c t i v i t yt oc u 2 + a n d t h et o t a la m o u n to ft h ee x t r a c t e dm e t a li o n sa l s oi n c r e a s e d t h em i x e dm e t a li o n ss h o w e df lc o o p e r a t i o ne f f e c t ( 5 ) 3 - m e r c a p t o p r o p i o n i ca c i dh a dn oi n f l u e n c eo nt h er e c o g n i t i o no ft c a t oc u = + a l t h o u g h2 ，3 - d i m e r c a p t o s u c c i n i ca c i d ( d m s a ) w a s at h e r a p e u t i c a l l ye f f e c t i v e c h e l a t i n ga g e n tf o rt o x i cm e t a l s ，t h er e s u l t so fc o m p a r a t i v es t u d yi n d i c a t e dt h a t t h er e c o g n i t i o no ft c at oc u 2 + s u r p a s s e dt h a to fd m s at oc u 2 + t c as h o u l db ea a b s t r a c t m o r ee f f e c t i v es u b s t i t u t ef o rd m s at oe x p e lc o p p e r ( 6 ) i nt h er e s e a r c ho ft h em i x e di o n so fc u 2 + a n dz n 2 + i tw a sd i s c o v e r e dt h a t ：t h e h i g h e rc o n c e n t r a t i o no ft c a c o u l di n c r e a s ez n 2 十e x c r e t i o n i no r d e rt ol o w e rt h e s i d ee f f e c t , ac o m p a r a t i v e l yl o wd o s eo ft c ac o u l db eo fb e n e f i t 3 am e t h o do fd e t e r m i n a t i n gt h ec o n c e n t r a t i o n so ft ca p ba n dt c a 1 】i n o r g a n i cp h a s eb yu vs p e c t r o p h o t o m e t r yw a se s t a b l i s h e d c o m p a r e dt oa a s ，u v m e t h o da v o i d e dt h es t e po fm a k i n gas t a n d a r dc u r v ee a c ht i m e ，s oi sm o r ed i r e c t a n ds i m p l e r e s p e c i a l l yw h e nt h es t a r t i n gc o n c e n t r a t i o no fl a b 2 + a n dc u 2 + i sl o w e r , t h es u p e r i o r i t yo fu vm e t h o di sm o r eo b v i o u s i tw a sm o r e p r e c i s ea n dc r e d i b l e 4 n ep o s s i b l ee x t r a c t i o nm e c h a n i s mw a sd i s c u s s e dp r e l i m i n a r i l y , a n dt h es t a b i l i t y c o n s t s o f1 c a dc h e l a t e so ft c aa tp h7 4 0w a sc a l c u l a t e db ya i do ft h ee x t r a c t i o n d a t a 5 n l ef o r m a t i o na n dp r o p e r t i e so fm o n o l a y e r so ft c aw e r ea l s oi n v e s t i g a t e db y m e a l ：l so fl a n g m u i r - b l o d g e t tt e c h n i q u e t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt c ac o u l d f o r ms t a b l el a n g m u i rf i l m sa tt h ea i r - w a t e ri n t e r f a c e a n d w h e nm e t a li o n s e x i s t e di nt h es u b p h a s e ，t h ed i f f e r e n t c h a n g e so f 耳- ai s o t h e r m so ft c a m o n o l a y e r sc o u l dr e f l e c t 也ei n t e r a c t i o n sb e t w e e nt c am o l e c u l e sa n dm e t a li o i l s a l 也ea i r - w a t e ri n t e r f a c e k e yw o r d s ：t h i a c a l i x 4 a r e n e ，m o l e c u l a rr e c o g n i t i o n , p b 2 + ，c u 2 + v 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 屈套共 & 口q 7 年多月歹日 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均己在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 厥套夹 & 口口7 年弓月箩e t 第1 章前言 第1 章引言 1 1 重金属铅的危害与防治 人类对金属铅的使用可追溯到远古时代。早在6 万年前人类就开始使用以 铅为主要成分的赫土油漆f l 】。公元前3 8 0 0 年建造的埃及教堂中就出土了铅的史 前古器物。在古罗马，人们在器具、颜料及管道中广泛使用铅，甚至喝的葡萄 酒都是在铅制的容器中慢慢煮沸与保存的。在现代社会中，全世界每年生产的 铅4 0 用于制造蓄电池，2 0 用作汽油防爆剂，1 2 用作建筑材料，6 用作电 缆外套，5 用于制造弹药。此外，铅还用于制造铅字放射线的屏蔽材料、膏药、 油漆颜料、焊锡、保险丝等，还曾经作为治疗疾病的药物和化妆品广泛使用【2 1 。 由于铅及其化合物的广泛使用，使得生物圈中铅的浓度不断增加。 然而，尽管铅是一种非常有用的金属，但它却是生物毒性最强的重金属之 一。 关于铅毒害的记载与研究也已超过二千年。最早对慢性铅中毒的描述之一 是公元前2 0 0 年的希腊诗人n i c a n d e r 。现在甚至有人称被铅化的葡萄酒导致了罗 马帝国的灭亡【l 】。在美国，由于建筑物的倒毁及油漆的剥落使得土壤中铅含量增 加导致人群慢性铅中毒p 】。 现代铅暴露的主要来源【3 】包括职业性铅接触与日常性铅接触，而后者似乎无 处不在：居室装修，水管，陶瓷制品，儿童常用的学习用品、玩具中的油漆、 颜料，被污染的食物、水，含铅的药物等。由于铅的生物不可降解性，在环境 中可长期累积，通过土壤、水、空气、食物等渠道，经呼吸道、消化道进入人 体，可造成全身几乎所有组织脏器的损害，主要损害神经、消化、造血、免疫、 肾脏和生殖系统，尤其对婴幼儿及儿童的生长发育带来极大的危害【3 h 1 0 1 。世界 卫生组织( w h o ) 认为：环境中铅对儿童的危害远远高于成人【1 1 】。美国健康与 人类服务中心认为“铅中毒是目前儿童最为严重的环境健康问剐1 2 】。2 0 0 4 年美 国一个国际癌症研究组织发布了无机铅可致癌的研究结果【1 3 】。 铅被人体吸收后3 】【4 】【8 】【1 4 1 ，在血液中形成可溶性的磷酸氢铅或甘油磷酸铅， 其中9 6 直接与红血球结合。血液中的铅初期被组织吸收，分布于肝、肾、脾、 第1 章前言 肺、脑等脏器官中，以肾小管和肝细胞的累积为最高。最终，体内9 5 的铅转 移并以磷酸铅的形式沉积于骨骼中。 目前选用血铅、红细胞游离原卟啉和锌原卟啉作为铅中毒的初筛指标【”j 引。 通常将血铅测定b l l ( b l o o dl e a dl e v e l ) 作为接触铅的首选检测指标，主要反 映近期接触的铅量和软组织中的铅含量。 4 0 年前美国疾病与预防中心( c d c ) 将铅中毒的标准定义为血铅 6 0 0 斗g l 。 7 0 年代降为4 0 0 嵋几。8 5 年降为2 5 0 她皿。到了1 9 8 8 年，美国公共健康服务机 构在一份向美国国会提交的报告中称，没有安全的铅标准值。同时建议对儿童 及孕龄妇女来说，需要干涉的血铅水平临界值从2 5 0 吲l 降为1 0 0 “g l ，而不管 是否有相应的症状和其他血液生化变化【2 】【1 9 1 2 0 1 。1 9 9 1 年，美国疾病控制中心将 1 0 0 “g l 采纳为基准值p 。近年来，美国政府通过采取一系列措施，如禁用含铅 汽油，限制使用含铅量高的家用油漆和对管路水中铅标准的严格限定等，使得 美国人群中平均血铅水平稳步下降，但研究表明：长期低水平的铅暴露对器官 的损害仍然不可忽视，特别对肾脏，可导致慢性铅肾、高血压及痛风等慢性病 【l6 】1 2 1 1 。怀孕妇女血铅水平在1 0 0 “g l 以下时，仍存在胎儿子宫内发育迟缓、胎 儿先天性异常及神经系统的损害等【3 】。在我国及许多发展中国家，铅的污染更为 严重。在发展中国家约有1 5 0 0 1 8 0 0 万儿童由于铅中毒而使大脑终生受损【9 1 ，在 我国约有5 0 以上的儿童血铅超裂1 1 】1 2 2 】。 因而预防与治疗铅中毒刻不容缓。最根本的预防措施应该是逐渐消除污染 源、预防的教育及营养的加强；第二级措施应该是采取保护措施使低血铅水平 不再缓慢升高。而严重的铅中毒则必须借助于医疗手段- 了1 2 1 6 。 目前医疗中主要采用螯合剂疗、法 2 3 】啦6 1 ，如注射及口服驱铅药物。螯合剂疗 法用于治疗重金属中毒已有超过5 0 年的历史，因为其可以显著增加尿中金属的 排泄【2 。7 1 。常用治疗铅中毒的药物有c a n a 2 e d t a ( 依地酸二钠钙) 、c a n a 3 d t p a ( 二乙烯三胺五乙酸三钠钙) 、b a l ( 二巯基丙醇) 、d m s a ( 二巯基丁二酸) 、 d m p s ( 2 ，3 二巯基1 丙磺酸钠) 等金属络合剂和青霉胺等( 见图1 1 ) 。另外维 生素b 1 和c ，中药土茯苓，昆布，海藻，蒜汁复合饮等也具有一定的排铅效果 【8 】【1 8 】【蹋。但中药的排铅效果不太理想。青霉胺效果差，且对胎儿组织产生异常 【2 9 1 。而c a n a 2 e d t a 、b a l 存在严重副作用，如引起铅在脑中的重新分配；带来 肾脏损害；造成体内必需元素( z n 、c u 、f e 、c a 、m g ) 的流失等【3 0 】，已逐渐被 d m s a 所替代【3 。d m s a 是目前临床上使用最广泛的金属解毒剂，主要用于治 2 第1 章前言 疗p b 2 + 、h ，+ 、a s 2 + 等重金属中毒【3 。m e s o d m s a 在1 9 5 4 年被f r i e d h e i md a s i l v a 首次合成。n a - d m s ( 二巯基丁二酸钠) 在1 9 5 4 年被中国医学科学院上海药物 研究所筛选出来作为一种金属解毒药供静脉使用，近年来又被制成d m s a 口服 胶囊，使用更加方便。在1 9 9 1 年d m s a 被美国食品与药物管理局批准用于治疗 血铅超过4 5p x g d l 的无症状儿童p j 。d m s a 含有两个巯基，其巯基与铅络合以后， 形成不易离解的无毒性络合物由尿中排出。并且由于它与铅的亲和力较大，还 能夺取已经与酶结合的金属，而恢复酶的活性。所以它具有金属促排和化学解 毒( 恢复巯基酸的活性) 的双重功效，可有效减少血铅及增加尿铅排泄，被认 为是目前治疗铅中毒的最佳药物【3 2 硼。在临床应用的几十年人们认为它的最大 优点是不会引起铅在体内的重新分配；另外在所有二巯基螯合试剂中毒性最小； 在推荐使用剂量下与e d t a 等络合剂相比未见人体大量必需元素流失的显著副 作用；可制成胶囊用于口服【3 5 删；当然也存在一些副作用【4 1 4 3 1 ，如口臭、头晕、 恶心、乏力、肢体酸痛，过敏性皮疹等。 uu _- 旷h 弋尹一气严吒咱叶 。色铂立：。 白e d 铀 n i c 拿i - n 口曲i _ i - ! hi - i lll 气。n 刊 1 4h d i 伸n | l h _ h - 晴- i d t j ohl o ll 1 l 睁c 。- i - c - o h ss hh d 一“ - 由- - 田呐u 啊r 由 s i 瞄m r h hh lli h 。c f 。彳。宁。嗡脂 ssh hh d i i i 9 厶 d i m r - f - 口- 1 - p r o p l i l - 9 叫f f 口n t 4 一一6 a l q 口i v f i g 1 ( 蛐i c f 啪可m l 舔f o rc h d a t n ga g e n t su s e df o ri r c a t i n g h e a v ym e t a lp o i s o n i n go fi a u m a m 图1 1 常用重金属解毒剂的结构式 尽管d m s a 在临床广泛用于去除血铅，但相关的研究发现 4 3 4 3 】它对从脑、 骨、血和其它软组织中减少铅的疗效是不充足的，并且有些研究的结论是相互 矛盾的。例如对这种疗法是否能有效动员脑铅持有不同结论【4 9 】。另外由于d m s a 的亲水性使其难以通过细胞膜，动员脑铅效果不理想。最近又有报道【5 0 d m s a 第1 章前言 的单酯衍生物动员脑铅的效果优于d m s a 。有研究发现在d m s a 螯合疗法中加 入一些抗氧化剂的结合治疗，效果优于单一疗法。例如，l a ( a - l i p o i ca c i d ) p l j 是在动植物中发现的天然硫醇化合物。它虽然对血及软组织中铅无影响，但可 与d m s a 配合使用，对降低脑铅效果显著。n 乙酰半胱氨酸虽然不会增加对p b 2 + 的排泄，但其与螯合剂共同使用，可有效逆转铅诱导的氧化压力【5 2 5 3 】。维生素c 与维生素e 与d m s a 的结合疗法【跏，可导致脑中金属含量的显著降低，有助于 恢复中毒引起的靶器官中的生化改变。结合疗法中使用的一些抗氧化剂，结构 中也含有巯基，它们是如何与螯合剂共同起到驱铅的作用的，机理尚不明了。 令人感兴趣的是，有人【5 5 】曾做过简单的实验：d m s a 溶液与铅离子在试管 中作用时，形成的螯合物中铅离子可能与o 、s 原子配位( 见图1 2 ) 。但奇怪的 是在人体尿液中并未发现这样的结构。研究发现l 玲5 9 超过9 0 的d m s a 从尿中 排泄，是与体内的l 半胱氨酸形成二硫化物的形式，比例可为1 ：1 或1 ：2 ( 见图 1 3 ) 。这种混合二硫化物动员铅的效果经研究证实与d m s a 同样有效，可以增 加尿铅的排泄以及铅从肾脏的动员，但其在人体内的代谢性质以及动员铅时与 铅形成怎样的配合物还未可知【5 引。 h h o = c c c c = o iiil osso h p b p b d “s a 图1 2 d m s a 与p b 2 + 的配位 4 第1 章前言 a 曰曰卜旨 宵宫 勺一c 一宁h 一宁h c 一口+ 千嘭。6 h _ c - o m p p p c 帕 s 。如 。 冒” 品 s h- s g 叫h 2争s h 鼢 o _ o n 社曰 一 n n o - - c - - c 护c h c - o + c h ! - - c 卜- c o 峥 iii 一 宫中 s h 飞 。吒c h 。七h f s 1 ：1 i 柚dd h u 懵d e 1 ：1 喇d 细i 竹“ o - 一吒一c 阡- c h ，ss 嘶g h - - c o 图3 3d m s a 与l 半胱氨酸的结合 2 ：1 h dd m u l f l e l a 随着研究的深入和临床应用的增加，人们对d m s a 的副作用及缺点认识得 越来越充分【1 3 1 1 6 0 - 6 5 1 ，主要有：( 1 ) d m s a 在酸中不溶，在水中微溶，阻碍了药 物在胃、肠的吸收( 在尿中只发现d m s a 总量的2 0 6 ) ；而为了维持血中d m s a 的有效浓度，增大剂量必将给人体带来更多副反应。( 2 ) 尽管d m s a 疗法不引 起体内c u 2 + 、z n ”、f e 3 + 、m 9 2 + 等离子的大量流失，但颇为争议的一点是d m s a 疗法使尿铜、尿锌的排泄量大为增加。p e r r i n eh o e t 研究发现【1 3 】：d m s a 治疗对 人体内s e 、m g 、f e 、m n 、m o 、c r 、c o 、a 1 元素含量无显著影响，却使 得体内铜、锌的排泄增加到最高分别为正常值的9 1 倍和3 3 倍。ot o r r e s 触a 1 1 i s 【删 也发现：经过6 0 0 r a g 天d m s a5 天疗法后，尽管患者血铅含量下降到4 3 8 4 ， 但尿铜排泄量增加了两倍，而尿锌排泄量增到了2 2 9 倍。而以前动物实验己证 实d m s a 会引起对胎儿的毒性可能就是由于其改变了体内铜、锌的代谢造成的 u 3 】 o 综上所述，d m s a 尽管与其它螯合剂相比是目前治疗铅中毒的最佳药物， 但仍然存在一些副作用。因而寻找更为有效、低毒的驱铅试剂，探索治疗铅中 毒的新途径、新方法具有重要的临床意义。 硫杂杯芳烃是杯芳烃家族中的一类新成员。由于桥联亚甲基被硫原子取代， 从而赋予其许多独特的性质，如特殊的离子配合性等。硫杂杯芳烃的结构与现 0 暑町r 0 n c h a s 一 h c s 一。暑) 伽心 n v 第1 章前言 在用于治疗铅中毒的特效药物二巯基丁二酸( d m s a ) 类似，均含有硫、氧配位 原子。研究发现，硫杂杯芳烃及其某些衍生物对p b ”、c d 2 + 等软酸金属离子有 特殊的配合能力【6 5 研】。这一发现为我们解决除铅课题提供了研究基础。因而研 究硫杂杯芳烃对p b 2 + 的分子识别作用具有重要的实际意义，可以为寻找更有效 的金属配合剂，探索治疗铅中毒的新途径、新方法提供参考。同时本课题的研 究成果，在理论上可以进一步丰富超分子化学的内容，即根据实际需要，设计 出针对特定底物的具有良好识别能力的受体分子，从而发挥它们在离子或分子 的分析分离、浓缩富集、回收利用等方面的应用价值。还可为类似的研究、应 用，如排除血中c d 2 + 离子或其它有毒物质小分子，提供极有价值的理论指导， 开辟出一条新的途径。 1 2 铜中毒的危害与治疗 铜是人体必需微量元素。一价和二价铜离子存在于十余种酶中，它的主要 功能与铁相似，起着载氧色素和电子载体的作用，参与造血过程及铁的代谢， 参与一些酶的合成和黑色素合成。正常人体含铜量约为1 0 0 - 1 5 0 r a g ，其中大部 分分布或贮存于不同组织的蛋白质和血液中，以肝和脑的含量最高。肝是铜代 谢的中心。正常情况下摄入的铜与排出者维持动态平衡【6 8 巧9 1 。 尽管微量铜是必需元素，但应用不当也易引起中毒反应【7 0 】。铜化合物有毒， 铜盐中尤以水溶性如醋酸铜和硫酸铜的毒性大。 铜中毒【7 1 川】分为急性中毒和慢性中毒两类。 1 急性铜中毒 在日常生活中发生急性铜中毒的原因大多为食入硫酸铜或食入铜食器污染 的食物、果汁所致。其中，在铜器皿中存放食品、饮料或含醋食品、盐渍食品， 在铜器皿中烹调时会产生毒性，在铜器皿中制茶也可引起中毒。食入大量的铜， 会引起严重的恶心、含绿蓝物的呕吐、腹痛、腹泻、吐血、变性血红素症、血 尿等症状。严重者会有肝炎、低血压、昏迷、溶血、急性肾衰竭、抽搐等并发 症，甚至死亡也可能发生。 2 慢性铜中毒又分为两种情况： a 外源性铜中毒 6 第1 章前言 一般与长期接触暴露过多的铜，或长久使用铜餐具及水管，长期摄入含铜 高的食物有关。如：沥青制造者、电池制造者、铜精炼业、宝石染色业、壁纸 制造业、焊接业、电力工业、合金业、电镀业、杀微菌业、颜料油漆业等职业 从业人员都是长期暴露在含铜气氛中的，容易发生慢性铜中毒。慢性铜中毒可 能引起慢性肝病变；长期吸入铜粉尘及烟熏，会导致鼻中膈穿孔、肺部肉芽肿、 肺间质纤维化及肺癌。 b 慢性内源性铜中毒，又称肝豆状核变性病( w i l s o nd i e a s e ) 。 w i l s o n 病( 简称w d ) 属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍【7 6 】。由于铜在体内 异常蓄积，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着， ( 如基底神经节内含铜量为正