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THETUMORCELL BreastEpithelialTumorCell 第十七章肿瘤细胞 全世界每年新增癌症患者700万 死亡600万 占总死亡人数的12 据我国2015年卫生事业发展情况统计公报 城市地区居民第一死因为恶性肿瘤 其次为脑血管病 心脏病 我国常见和危害性严重的肿瘤为肺癌 鼻咽癌 食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 宫颈癌 白血病及淋巴瘤等 肿瘤 tumor neoplasm 是一种基因病 是细胞在基因水平上失去对生长的调控 但并非遗传的 良性肿瘤 生长缓慢 边界明显 恶性肿瘤 即癌症 生长快 具有迁移性 肿瘤由实质和间质构成 实质是肿瘤细胞 间质由结缔组织和血管组成 第一节细胞的主要特征 metastaticlungtumorinliver 一 癌细胞的形态特征 核质比显著高于正常细胞 可达1 1 出现巨核 双核或多核 染色体呈非整倍体 线粒体多型性 肿胀 增生 细胞骨架紊乱 细胞表面特征改变 产生肿瘤相关抗原 二 生理特征 细胞周期失控 迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 可悬浮培养 去分化现象 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 线粒体功能障碍 可移植性 Metastasis 三 肿瘤形成 肿瘤形成 oncogenesis 涉及许多基因的突变 形成的过程包括始发突变 潜伏 促癌和演进 恶性肿瘤的产生需要十到数十年的时间 因而通常属于老年性疾病 第二节肿瘤相关基因 恶性肿瘤的形成涉及多个基因的改变 一 原癌基因 oncogene 是促进细胞增殖的基因 进化上高度保守 原癌基因的结构或调控区发生变异 产物活性增强或增多时 使细胞过度增殖 形成肿瘤 原癌基因产物 生长因子生长因子受体信号转导组分转录因子细胞周期蛋白抗凋亡蛋白 原癌基因的类型 补充知识 1911年Rous发现鸡肉瘤的病原体 RSV 获1966年诺贝尔奖 1970年Temin和Batimore证实RSV是反转录病毒 获1975年诺贝尔奖 1970sVarmus和Bishop发现RSV中的致瘤基因是src c onc 正常细胞中的癌基因 有内含子 v onc 病毒中的癌基因 是连续的 二 抑癌基因 抑癌基因 抑制增殖和迁移 促进分化 基因的产物主要包括 转录调节因子 如Rb p53 负调控转录因子 如WT 周期蛋白依赖性激酶抑制因子 CKI 如p21 rasGTP酶活化蛋白 如NF 1 DNA修复因子 如BRCA1 BRCA2 磷脂酶 如PTEN 细胞粘附分子 如DCC 抑癌基因的类型 p53gene RBgene RbbindwithE2Ftranscriptionfactor Retinoblastoma 三 原癌基因的激活 基因本身或其调控区发生变异 导致基因的过表达 或产物蛋白活性增强 使细胞过度增殖 形成肿瘤 主要类型 点突变 基因扩增 基因重排 病毒插入 1 点突变 ras基因家族 如膀胱癌中的c Ha ras基因仅有一个核苷酸的变异 2 基因扩增 存在于某些造血系统恶性肿瘤中 如前髓细胞性白血病中 c myc扩增8 32倍 3 原癌基因低甲基化 致癌物降低甲基化酶活性 Myc基因扩增形成双微体 黄色 的核型 Myc基因扩增形成均染区 黄色 的核型 4 DNA重排 染色体的易位 使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游 将产生过度表达 如Burkitt淋巴瘤 5 插入激活 逆转录病毒具有冗长末端重复序列 LTR 含有启动子 增强子 插入基因组后引起下游基因过表达 Pathwayleadingtocancer 四 抑癌基因失活 抑癌基因失活的途径 等位基因隐性作用 如Rb基因 抑癌基因的显性负作用 dominantnegative 突变型p53和APC蛋白抑制野生型活性 单倍体不足 Haplo insufficiency 如DCC基因一个拷贝缺失 则细胞粘膜附功能明显降低 第三节致癌物 致癌物分为 化学 生物和物理三类 根据在致癌过程中的作用 又可分为 启动剂 能使DNA变异 如二甲基苯并蒽 促进剂 本身不诱发肿瘤 但有促进作用 如糖精 苯巴比妥 巴豆油 完全致癌物 兼具启动和促进两种作用 如黄曲霉素 Roleofchemicalcarcinogen initiationandpromotion 一 化学致癌物 亚硝胺类 引起消化系统肿瘤 多环芳香烃类 如苯并芘 芳香胺类 乙萘胺 诱发泌尿系统的癌症 烷化剂类 芥子气 环磷酰胺 氨基偶氮类 奶油黄 可引起肝癌 碱基类似物 如5 溴尿嘧啶 5 氟尿嘧啶 氯乙烯 与塑料工人的肝血管肉瘤有关 元素 如铬 镍 砷 化学致癌物的作用机理 基因毒性致癌物 直接或间接导致DNA发生突变 可与DNA RNA 蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用 引起碱基颠换 缺失 DNA交联 断裂 染色体畸变等 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低 非基因毒性致癌物 如雌二醇 二 生物性致癌因素 一 肿瘤病毒 逆转录病毒 如 HTLV ATLV HIV RSV 乙型肝炎病毒 HBV 原发性肝癌 人乳头瘤状病毒 HPV 生殖道肿瘤 Epstein Bars病毒 EBV 与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关 HerpesVirus 二 霉菌 已知数十种霉菌毒素有致癌性 黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一 可引起肝癌 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中 尤以霉变的花生 玉米及谷类含量最多 Aspergillusflavus 三 物理因素 一 电离辐射致癌机制 染色体或基因的突变 基因表达改变 激活潜伏的致癌病毒 二 紫外线引起DNA断裂 交联和染色体畸变 抑制皮肤免疫功能 诱发皮肤癌 基底细胞癌和黑色素瘤 第四节肿瘤细胞的来源及治疗 1 肿瘤细胞的来源来源于分化障碍的干细胞 也有人认为来源于去分化的体细胞 与干细胞特征相似 能自我更新 增殖能力强 来源于单克隆 肿瘤细胞表达的X染色体连锁的酶 如葡糖 6 磷酸脱氢酶 是相同的 肿瘤中也具有干细胞 RandominactiveXchromosomeinthenormaltissue 2 肿瘤的治疗外科治疗 手术切除 骨髓移植放射治疗 60Co化学治疗抑制细胞增殖抑制纺锤体 秋水仙素 长春花碱 紫杉酚抑制核酸合成 氨甲喋呤破坏核酸结构 烷化剂 环磷酰胺 抑制转录 放线菌素D诱导细胞分化 维甲酸诱导细胞凋亡