人睾丸与脑基因表达谱的相似性_cropped.doc

生命科学chinese bulletin of life sciences第 17 卷 第3 期200 5 年6 月vol. 17, no. 3jun., 2005文章编号：1004-0374(2005)03-0218-04人睾丸与脑基因表达谱的相似性郭金虎, 赵寿元*（复旦大学生命科学院遗传工程国家重点实验室，上海 2 0 0 4 3 3 ）摘 要：人类的物种形成与进化问题一直是研究的一个焦点。近年来，对于人和灵长类以及果蝇等其他一些动物多种组织基因表达谱的研究表明，在人的进化过程中脑基因表达的改变最为显著，并且脑 中许多基因的表达呈显著上调。信息学分析显示，在多种组织当中，人的脑与睾丸可能存在最为相似 的基因表达谱。这些结果提示睾丸可能与脑类似，也在人的物种形成和进化历程中起着重要作用。本 文对人睾丸和脑基因表达谱的研究进行了回顾，并提出了该研究方向今后的一些研究设想。 关键词：脑；睾丸；基因表达谱；进化；现代智人中图分类号：q7 86 ; q 11 1文献标识码：asimilarity of gene expression patterns between human testis and brainguo jin-hu, zhao shou-yuan*(state key laboratory of genetic engineering, school of life sciences, fudan university, shanghai 200433, china)abst ract: issue r egarding t he homo sapi ens speci ati on and evol uti on has been intensi vely and extensi velyf ocused on. i n recent years, i nvest igat i ons on the gene expressi on patt erns of mult i pl e t issues in di verse organism s incl uding human, pr imates and fruit fly has been initiat ed, and the results i ndicated t hat the change of gene expr essi on in human br ain is the most significant during human evolut ion. further analysis reveal ed that t he gene expr ession in hum an brain was induced af ter human speci at ion. i n addi tion, i n si li co studi es dem onstrated that am ong many ti ssues, human brai n and testis exhi bit a most similar gene expr ession pattern, suggesti ng t estis might contribute t o human speciation and evolution together with brai n. here i revi ewed the previous work on the gene expression patter ns of human brain and testis, and proposed some potential sugges- tions f or f utur e resear ch.key words: br ain; testis; gene expression pat tern; evolut ion; homo sapiens1引言人的基因组包含约 2 万 3 万个基因12, 人基因 组可能约 90% 的序列都是转录的3 。所有生物的基 因在发育过程和其他生命活动中都呈现出时间和空 间上特定的表达方式。人与其他灵长类动物基因组的结构及序列组成 非常相似，尤其在人与黑猩猩之间基因组序列的相似性高达 98. 5%4，而人与黑猩猩基因组编码的蛋白质的氨基酸序列的差异则更小。然而，解剖和行 为学分析结果却显示人与猩猩之间在许多方面相去迥然 5 。在生殖医学及相关的分子生物学研究领域中有 一个有趣的说法，即认为人的脑和睾丸在许多地方 都存在相似之处，尤其是一些被报道的个别基因的收稿日期：20 04 -1 1-29基金项目：国家自然科学基金（n o . 9 0 4 0 8 0 0 0 ）；复旦大学研究生院研究生创新基金资助（c q h : 1 3 2 2 0 1 4 ）作者简介：郭金虎( 1 9 7 4 ) ，男，博士，助理研究员；赵寿元( 1 9 3 1 ) ，男，硕士，教授，博士生导师，表达在睾丸和脑中具有相似性6。如果人脑和睾丸的基因表达确实很相似，就很可能意味着对我们进一 步理解人的物种形成有重要作用，同时对研究人类 睾丸和脑的相互关联有所帮助。近年来的一些研究 为探讨人脑与睾丸的基因表达问题提供了一些线索。2脑与睾丸基因表达的研究30 年前，人们就曾观察到人脑与睾丸在不少特 征上都具有相似性，比如脑具有血 - 脑屏障结构， 而睾丸也具有血 - 睾屏障结构711。后来对于一些基 因在人睾丸和脑中的表达研究显示这些基因在脑和睾丸中的表达也具有相似之处1223。例如，graves24 认为 sox 家族的基因可能在大脑和睾丸中起着类似 的作用。kitamura 等25 发现小鼠 arx 基因的突变可 以同时导致大脑和睾丸的发育异常。睾丸和大脑在 功能上也存在联系611。wilda 等26的研究工作发现 frm1 基因在人脑、睾丸和胎盘中具有相似的表达 谱，他们还提出假设，认为人的睾丸可能与大脑、 胎盘一起参与了人类演化过程中的物种形成与进 化，但是这些研究所考察的仅是个别基因的表达情 况，所以难以提供较有力的证据。enard等27采用基因芯片和蛋白质二维电泳的方 法，研究与分析了人脑、肝脏和外周血白细胞大规 模的基因表达谱，结果显示白细胞、肝的基因表达 在人( 现代智人, h o m o s a p i e n s ) 、黑猩猩( p a n tr oglo dytes )、红毛猩猩(pong o pygma eus )和猕猴 (macaca mulatta)等物种里分歧都不大，而脑中基因 的表达在人与其他物种相比则分歧非常显著。这些 结果强烈暗示脑是在人类物种形成和进化中作用最 重要的器官2728。gu 等29对 enard 等的结果进行了 进一步分析，揭示与其他的灵长类动物相比，人脑 的许多基因的表达增高了。caceres 等3 0的实验结 果也与 g u 等的结果吻合。unigene是一种将ncbi相关数据库中收录的大 量表达序列标签(expressed sequence tags, ests)数据 进行分类的归类系统，每一 unigene 至少包含两个 相互重叠的 ests31 。在许多情况下，unigene 代表 了基因组中可转录的特定位点，包括已知的和未知 的，编码的和非编码的区域。因此，unigene 可以 为基因识别提供重要的线索3233。unigene系统还可 用作在线工具来分析基因的表达谱3 435 。guo 等3 6 采用数字差异显示的方法对随机获取的 7 6 0 个似。近来我们通过对人及小鼠 30 000 多个转录位点的表达谱进行分析，结果也支持人和小鼠的脑和睾 丸存在相似的基因表达谱( 侍发表) 。guo等36的分析结果还揭示核糖体等与蛋白翻译 有关的“管家基因”在脑和睾丸中呈现出相似的、 高水平的表达。核糖体是生物进化系统中最为古老 的细胞器3 7，研究表明核糖体蛋白基因与性别发育也具有联系。fisher 等38提出假设，认为 turners 综合征( 性染色体组成为 x o ) 是由于核糖体蛋白基因 rps4x(ribosomal protein s4)的单倍体缺失造成的，因 为 rps4x 基因同时存在于x 和y 染色体上，turners 综合征患者由于仅有一条 x 染色体，尽管 rps4x 基 因可能逃脱 x 染色体失活而造成的基因失活，但 rps4x 的表达量会显著降低。inge-vechtomov39 提 出假设，认为这些蛋白翻译机器相关基因的差异表 达对于遗传物质在进化中的改变起着关键作用。生物学意义上的“物种”概念是指可以内部交 配、繁衍，但不能与其他群体交配的生物群体4 0 。 现代人类与其亲缘关系最近的黑猩猩大约是在 500 万年前由一个共同祖先分支，成为两个独立的物种的。与生殖隔离有关的基因，既包括与交配前的生 殖隔离有关的基因(pre-mating effect genes)，也包括与交配后生殖隔离有关的基因(post-mating effect genes)41。脑的进化显然属于前者，而睾丸则属于后者，可能在进化中起着将脑积累的有利的基因表达变化遗传 给后代的作用。在进化过程中与进化关系密切的可能具有相同 的调节基因7 ,4 1 。基因表达的改变，包括表达水平 及时空模式的变化可能在人类进化中对于人类许多 特征的形成起重要作用5 。enard 等27 及 king 等4 2 也认识到人与猩猩之间的有些差别是由于基因表达 差异而造成的，而非基因组序列本身的差异，比如 人与猩猩在对艾滋病和阿尔茨默氏病的遗传易感性 上的差异。在果蝇当中，研究也证实一些在脑中表达的基 因(tr a 2、ts x 1、s xe 1、yp1 和 s xe 2 或 fi t)，也在非 神经组织的其他组织中呈现出性别特异方式的表 达。如果这些基因出现问题，则将影响果蝇的交配 行为 4 3 。3小结与展望基因组结构的改变以及基因表达的改变对于进生命科学第 17 卷22 0对不同物种多种组织大规模基因表达谱分析乃至全基因组基因的表达谱分析都是值得做的。而且，基 因表达的改变似乎更具灵活性，可以对基因组蕴涵 的原始遗传信息加以调节而产生出性状特征上的巨 大差异，从细胞水平来说，比如人体有大约 200 种 体细胞，每种细胞形态和功能都有显著差异，然而 它们的基因组序列信息是相同的，所不同的是基因 的表达。即使是相同类型的细胞，由于时空差异， 基因表达也是不同的，比如人脑中不同区域相同类 型的神经元中许多基因表达都是不同的。再如，如 果启动果蝇腿部细胞 ey 基因的表达，则在果蝇的腿 部也会长出类似眼的结构44。因此，基于人与灵长 类动物之间基因组间的微小差异，与基因组结构的 进化相比，基因表达的改变可能对于人类的物种形 成和进化具有更大的作用。严复说，“争自存，遗宜种” 4 5 。既然大脑 在人类进化中主要起着前合子的作用，而睾丸起着 后合子或者前合子中最后一阶段受精隔离的作用， 那么或许可以假设脑在进化中积累的基因表达的变 化信息可以通过脑与睾丸间的某种未知联系传递给 睾丸，调节睾丸基因表达并使之表现出相似的基因 表达方式，从而使基因表达变化的优势得以向子代 流动呢？如果这一假设成立，那么下丘脑 - 垂体 - 性 腺轴在此过程中是否起作用呢？这些问题都有待于 今后的深入研究。可以预见，今后对于人类进化过程中表观基因 组学(epigenomics)因素的改变也将对于理解人的物种 形成过程中基因表达的变化机制大有裨益。表观基 因组学可以通过近来发展起来的大规模的分析技术 来研究4 6 ，比如基于芯片的 dn a 甲基化分析技术 (microarray-based dna methylation analysis)。enard 等47分析了人和黑猩猩脑、肝脏和外周血细胞等组 织中 36 个基因的甲基化，发现人脑中基因的甲基化 与黑猩猩相比最为显著，甲基化程度明显高于黑猩 猩。另外，小 rna 的作用机制已逐步被揭示清楚， smalheiser 等48推测rnai可能也与记忆形成和记忆 移植有关，如果实验研究能证实小rna 确实与记忆 的形成有关，那么小rna参与人类进化甚至其他物 种进化过程中脑的基因表达改变也是可能的。到目前为止，通过对人类及其他哺乳动物的各 组织大规模的基因表达研究来探讨进化问题还处于 起步阶段，积累的数据结果尚不够充分，许多问题 还有待进一步验证。更为重要的是，在揭示基因表达谱的相似性之后，如何阐释形成这种相似性的机制将是一个非常复杂而棘手的问题，因为将这种相 似性与进化相联系毕竟仍然只是一种假设，要弄清 其详细的机制可能仍要在今后做长期的努力。此 外，人脑与睾丸基因表达谱的相似性除了在进化上 具有重要的提示意义外，对于神经及生殖系统的发 育和病理研究是否具有潜在价值呢？这些问题都值 得进一步探讨。参考文献lander e s, linton l m, birren b, et al. initial sequencing and analysis of the human genome. nature, 2001, 409: 860921international human genome sequencing consortium. fin- ish ing the euch romatic sequence of th e hu man geno me. nature, 2004, 431(7011): 931945wong g k, passey d a, yu j. most of the human genome is transcribed. genome res, 2001, 11: 19751977fujiyama a, watanabe h, toyoda a, et al. construction and analysis of a human-chimpanzee co mparative clo ne map. science, 2002, 295: 131134nahon j l. birth of human-specific genes during primate evolution. 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