替加环素的药学特点ppt课件.pptx

替加环素的药学特点 1 1928年弗莱明发明青霉素 1935年钱恩和弗罗里对之进行分离 提纯和强化 1941年青霉素药物上市 标志着人类进入抗生素时代 2 抗生素上市以来的耐药 1920 60 G 葡萄球菌耐药 1960 70 G 铜绿假单胞菌耐药 1970 末 今天G G MRSA E 耐甲氧西林葡萄球菌VRE SA 耐万古霉素肠球菌 金葡菌 PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属酶耐碳青酶烯类部分G 杆菌其他MDR TB 多重耐药G 杆菌 在全球范围内 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因 3 信号和警示多重耐药预示我们进入了 后抗生素时代 2011年WHO世界卫生日主题 抗菌素耐药性 今天不采取行动 明天就无药可用我们将经历一段 脆弱期 面临着开创征服细菌感染的 第二个新时代 4 替加环素如何帮助应对当前耐药挑战 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择 5 泰阁的化学结构 PankeyGA JAntimicrobChemother 2005 56 470 480 米诺环素的派生物 甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素 minocycline 分子式 C29H39N5O8 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 避免了四环素类的耐药机制 6 1 产品说明书 泰阁 替加环素 抗菌作用 替加环素通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 7 突破性的抗菌作用机制 有效对抗耐药 1 产品说明书 2 ChopraIetal MicrobiolMolBiolRev 2001 65 232 260 核糖体保护机制 外排泵机制 替加环素有效对抗两大耐药机制 核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素 不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特具有很高的结合力 可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍 外排泵 01 8 OvercomingMechanismsofResistance 核糖体蛋白 Thehighaffinityoftigecycline fortheribosome anditsuniqueorientationwhenbound mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins thatarecapableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin GreerND Proc BaylUnivMedCent 2006 19 155 161 9 抵御耐药机制 外排泵 替加环素 的长链可能帮助阻止其与外排蛋白 相结合 这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素 GreerND Proc BaylUnivMedCent 2006 19 155 161 10 泰阁 替加环素 药代动力学特性 11 Cmax随剂量呈线性增加 AdaptedfromMuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 220 229 12 AUC随剂量呈线性增加 AdaptedfromMuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 220 229 13 泰阁 替加环素 药代动力学特性 分布 替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500 700升 7至9L kg 其分布超过血浆容积根据临床研究观察 0 1至1 0 g mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 1 产品说明书 5 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 手术患者接受单剂100mg静脉滴注 多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注 随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 14 替加环素肝肾双通道 临床使用安全方便 代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢 只有微量的药物形成代谢物替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性排泄双通道排泄途径 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌 肾脏排泄为其次要途径 1 产品说明书 胆汁 粪便 尿 其他 15 替加环素不与细胞色素P450相互作用 药物间相互作用很少 1 产品说明书 16 特殊人群代谢 肝功能障碍 ChildPughA患者代谢无变化无需调整给药剂量ChildPughB患者 系统清除率减少25 半衰期延长23 平均AUC增加50 无需调整给药剂量ChildPughC患者 系统清除率减少55 半衰期延长43 平均的AUC增加105 负荷剂量不变 维持剂量减半至25mg TigecyclinePrescribingInformation January2011 17 特殊人群代谢 肾功能障碍 药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量1 TigecyclinePrescribingInformation January2011 18 替加环素有中至长时间抗生素后效应 PAE 可延长给药间隔 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的PAE 因此 其PK PD的评价参数为AUC MIC T MIC药物T MIC大于给药间隔时间的50 临床疗效较好 对大肠埃希菌的PAE可持续4 9h 1 NathwaniD IntJAntimicrobAgents 2005 25 185 192 对肺炎链球菌PAE为8 9h 19 替加环素每日给药两次 使用方便 1 产品说明书 2 MeagherAKetal DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 3 165 171 02 NA未知 替加环素具有较长的半衰期 每日给药两次 使用方便 20 替加环素具有超广的抗菌谱 G 菌 厌氧菌 非典型菌 广谱覆盖 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 除三代头孢菌素 碳青霉烯类 三代头孢菌素 替加环素 糖肽类 碳青霉烯类 喹诺酮类 G 菌 耐药G 菌 耐药G 菌 铜绿 空白代表无体外抗菌活性 黄色 橙色代表具有体外抗菌活性 棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1 产品说明书 2 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版 01 21 替加环素批准的适应症 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 cSSSI 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染 cIAI 社区获得性细菌性肺炎 已获FDA批准适应症 1 产品说明书 简介 泰阁 替加环素 国内所申请的适应症为成人复杂性腹腔内感染 本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 粪肠球菌 仅限于万古霉素敏感菌株 金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者 仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染 一旦获知培养及药敏结果 应该具之调整抗菌药物治疗 22 用法用量 替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5 14天 1 产品说明书 本品在18岁以上患者中无需根据年龄 性别或种族调整剂量 简介 23 体外数据 24 CARES研究结果显示 泰阁 替加环素 对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性 泰阁 替加环素 对于IAI常见致病菌总体敏感率较高 高达86 6 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 替加环素 亚胺培南 总体敏感率 左氧氟沙星 N 665 CARES 25 CARES研究结果显示 泰阁 替加环素 对IAI常见致病菌抗菌活性高 肠杆菌科 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 肠杆菌科细菌对泰阁 替加环素 敏感性高达97 8 N 316 CARES 26 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 CARES研究结果显示 泰阁 替加环素 对IAI常见致病菌抗菌活性高 鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌对泰阁 替加环素 敏感性高达82 6 N 46 CARES 27 CARES研究结果显示 泰阁 替加环素 对IAI常见致病菌抗菌活性高 葡萄球菌属 葡萄球菌属对泰阁 替加环素 敏感性高达100 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 N 66 CARES 28 CARES研究结果显示 泰阁 替加环素 对IAI常见致病菌抗菌活性高 肠球菌属 肠球菌属对泰阁 替加环素 敏感性高达100 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 N 121 CARES 29 泰阁 替加环素 对革兰阴性菌的体外抗菌活性 SENTRY研究显示 泰阁 对G 菌的敏感率高 均达96 以上 2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株 使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度 MIC 替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定 ESBL 超广谱 内酰胺酶 空白 文中无数据 1 DavidJ Farrelletal JournalofInfection 2010 60 440 451 SENTRY 30 泰阁 替加环素 对革兰阳性菌的体外抗菌活性 SENTRY研究显示 泰阁 对G 菌的敏感率高 均达98 以上 2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株 使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度 MIC 替加环素敏感性利用美国FDA批准的折点测定 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 空白 文中