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生殖内分泌 1 内分泌系统 神经 内分泌 免疫网络 调控生物整体功能内分泌疾病 组成内分泌系统中的各个腺体或组织发生异常 功能紊乱内分泌疾病的特点 症状变化多端 累及全身各个系统 患者就诊许多临床科室经典的内分泌系统指垂体 甲状腺 甲旁腺 肾上腺 性腺 胰岛目前的内分泌系统指上述腺体以及分布全身内分泌细胞和组织 生殖内分泌主要涉及性腺功能及调节 2 一 神经与内分泌系统的调节 内分泌系统直接由下丘脑所调节下丘脑含有重要的神经核 可以合成释放激素和抑制激素 通过垂体门静脉 到达腺垂体 分泌激素到达靶腺或组织垂体分为腺垂体和神经垂体 腺垂体分泌的FSH LH PRL和生殖内分泌密切相关 3 男性生殖内分泌 FSH LH PRL属肽类激素 受体部位是膜受体 半衰期 LH 20 30分钟 FSH 2 3小时 FSH作用部位 刺激生精小管支持细胞合成雄激素结合蛋白促进精子发生 抑制素LH作用部位 睾丸间质细胞合成雄激素 4 男性生殖内分泌 生理剂量的PRL作用 1 促进前列腺和精囊的生长2 增强LH对间质细胞的作用 可刺激LH受体生成 使雄激素合成增加 3 促进乳腺发育过高剂量的PRL对性腺功能有抑制作用 但对乳腺则有刺激生长作用 甚至可致泌乳 TRH对PRL分泌有促进作用 5 男性生殖内分泌 雄激素的生理作用1 维持生精作用2 刺激生殖器官发育3 维持男性副性征4 维持性欲5 促进蛋白质合成 6 男性生殖内分泌 雄激素是类固醇激素 分为 睾酮 T 双氢睾酮 DHT 脱氢异雄酮 DHIA 雄烯二酮 androstenedione 雄激素的活性强度 DHT T 其他雄激素的合成和代谢 胆固醇孕烯醇酮DHIATDHT98 的睾酮与血浆蛋白结合 2 游离 30 与SBP结合 68 与白蛋白结合睾酮主要在肝脏灭活 7 男性生殖内分泌 抑制素睾丸支持细胞分泌的糖蛋白激素 抑制FSH分泌 生理剂量的抑制素对LH的分泌无影响 血清抑制素水平可反映睾丸生精功能激活素激活素是由抑制素的两个 亚单位组成的二聚体 促进FSH的分泌 8 男性生殖内分泌 性激素的体内调节系统是下丘脑 垂体 性腺轴的多级反馈调节 9 男性生殖内分泌 中枢神经 大脑皮层 神经介质 下丘脑 促性腺激素释放激素GRH 垂体 促卵泡激素FSH黄体生成素LH 睾丸支持细胞间质细胞 抑制素ABP 睾酮激活素 进入管内 精子发生和精子形成入血生殖器及附属腺体 第二性征 性欲 10 女性生殖内分泌学 GynecologicReproductiveEndocrinology 妇女一生各期生殖内分泌功能特点 11 儿童期内生殖分泌功能及特点 GnRH和GnH下丘脑对卵巢激素负反馈作用高度敏感 2 4岁时最强 少量的卵巢激素即可抑制GnRH的分泌 大约9岁左右 下丘脑对卵巢激素的敏感性开始下降 GnRH的分泌才有所增加 但未出现GnRH的脉冲式释放波 GnH在整个儿童期随年龄的增长仅有少量增加 女孩FSH的水平较男孩高 LH水平则相同 故FSH LH比值 1 无昼夜分泌变化 PRL整个儿童期PRL均维持持续低水平状态 自儿童期晚期卵巢开始发育 E水平略有增加时 血中PRL水平方上升 它是促使乳房初长的因素之一 PRL与GH可能属同源基因 故有类GH的作用 12 儿童期内生殖分泌功能及特点 生长激素GH由垂体前叶分泌 为调节体内物质代谢的重要激素 能促进骨骼增长 全身各组织细胞增生肥大 并促进蛋白合成和储存脂肪的利用 在整个儿童期GH的分泌特点为只在睡眠时分泌 分泌量为90 g L 随年龄的增长而达分泌高峰 至儿童期晚期进入昼夜分泌状态 但仍以夜间分泌为主 故充足的夜间睡眠对儿童身高增长发育有重要意义 13 儿童期内生殖分泌功能及特点 褪黑素 melatoninMEL 松果体分泌的激素之一 婴幼儿期褪黑素的分泌量最高 随儿童期年龄的增长 出现明显的昼夜分泌变化 分泌量并不随年龄而改变 研究发现褪黑素对哺乳动物有抑制性腺发育的作用 可能通过对下丘脑GnRH释放的抑制 并对抗GnH而认为降黑素有阻止性早熟的作用 14 儿童期内生殖分泌功能及特点 卵巢激素由于卵巢处于未被唤醒的低能状态 儿童期E P均呈持续低水平 10 12岁明显升高 卵巢分泌的 很少 而肾上腺分泌的 至儿童期特别是晚期分泌增加 成为生长突增的重要因素 双氢睾酮极低水平 15 儿童期内生殖分泌功能及特点 肾上腺源雄激素DHEA和DHEA S一直维持低水平 至6 8岁时 肾上腺分泌的T开始增加 至儿童期晚期雄烯二酮 A2 水平明显上升 临床表现为腋毛和阴毛的生长 称为肾上腺功能初现 adrenarche 常早于月经初潮2年左右 其调节机制不清 目前的研究认为它的发生不依赖于GnRH GnH和卵巢功能而先于青春发动 16 青春期生殖内分泌变化 概述 青春期为自儿童期向性成熟期发展的过渡期 分为3个阶段 第二性征初现至月经初潮 9 12岁 此阶段生长突增最明显 月经来潮 并以第二性征和性器官发育为主 12 13岁 出现周期性排卵月经至生殖功能成熟 此期末身高增长已趋停止 14 20岁 以上变化过程无一不与该期内分泌功能及特点有关 17 青春期生殖内分泌变化 GnRH青春早期开始出现GnRH脉冲释放 但仅在夜间睡眠时出现 并引发FSH和LH的睡眠期脉冲分泌 为青春发育的启动关键 随青春发育的进展 昼夜分泌变化消失 呈现24小时的脉冲释放 此时 GnRH脉冲的振幅增加 并调节GnH的分泌 使H P O轴逐渐完善其功能 18 青春期生殖内分泌变化 GnHGnRH的脉冲刺激使青春前期低水平的FSH和LH开始进行性上升 并以FSH的上升为先导 LH上升较晚 青春早期LH FSH脉冲在夜间睡眠时分泌增多 鉴于这种特征性的LH和FSH睡眠时的脉冲释放 可作为预示青春期来临的指标 至青春中期 FSH LH脉冲频率和幅度均增高 昼夜变化消失 青春前期FSH对GnRH的反应强于LH 而进入青春期后LH的反应逐渐增强 FSH的反应减弱 故根据二者对GnRH兴奋试验的反应可评估H P的成熟度 19 青春期生殖内分泌变化 PRL青春期后 血中PRL水平随E水平的上升而增高 青春晚期当完整的月经周期建立后 PRL呈现规律性的周期变化和脉冲式释放 早 中 晚 其分泌特点为有明显的昼夜变化 并可因情绪精神以及不同生理环境的影响而改变 故测定PRL应在上午9 10点情绪安定情况下采血 PRL为促青春期乳房发育的因素之一 主要作用 亦参于卵泡发育 排卵 黄体形成和退化的过程 PRL过高时影响GnRH分泌并抑制卵巢激素的产生 PRL反比P 20 青春期生殖内分泌变化 生长激素青春早期GH呈昼夜分泌 但仍以夜间分泌为主 青春中晚期GH分泌明显增加 较儿童期增高8倍 多项研究表明 青春发育是GH和性激素相互促进和协同作用的结果 而生长高峰2 3为性激素作用 1 3为GH作用 21 青春期生殖内分泌变化 雌激素青春早期乳房开始发育时 血中E明显增加 并进行性上升 当月经初潮时血中E2已达性成熟期水平 促使乳房和内外生殖器官发育 出现规律月经周期 并促进脂肪沉积和骨骺愈合 故初潮年龄早者 骨骺融合早 成年身材常较矮 22 青春期生殖内分泌变化 孕激素青春早期月经初潮时 尚未出现排卵 故P水平很低 初潮2 3年后 建立规律的排卵周期 P出现周期性升高 孕酮值 207nmol L时 提示有排卵及黄体形成 23 青春期生殖内分泌变化 雄烯二酮和睾酮进入青春期后 随着卵巢功能的建立 卵泡可产生一定量的A和T 整个青春期分泌 的浓度无明显变化 肾上腺分泌的 却明显增加 如分泌过多临床上可出现稀发排卵 无排卵 多毛或高胰岛素血症 胰岛素抵抗 24 青春期生殖内分泌变化 促甲状腺激素和甲状腺素青春发育前至青春期少女血中TSH和T3 T4水平有下降趋势 特别在青春发育早期乳房和阴毛发育阶段 说明甲状腺功能可能与青春期的启动有关 甲状腺素有促细胞代谢作用 并可能通过影响GH的合成和分泌 对青春期生长发育和正常生殖周期的维持起一定作用 25 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 性成熟期的内分泌特点是 已逐渐形成一个完善而协调的神经内分泌系统即H P O轴 每个环节均有其独特的内分泌功能 并相互调节 相互制约和相互影响 启动着女性内分泌和生殖周期 参与机体内外环境和物质代谢的调节 26 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 GnRH下丘脑弓状核以脉冲启动器的角色控制着GnRH每60 90分钟1次的释放频率 GnRH脉冲频率和振幅则决定GnH细胞中亚单位的合成 耦联 糖基化和GnRH R的浓度 黄体晚期GnRH的脉冲活性增加 而在卵泡期前脉冲频率最高 并由此触发LH和FSH的脉冲分泌频率和振幅 从而维持卵巢的分泌和生殖功能 27 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 GnRH的降调作用如GnRH含量 或GnRH的作用非间歇性释放 则GnRH R均被占而丧失继续接受GnRH的调节作用 结果促性腺激素细胞的分泌功能降低以至消失 血内激素含量随之变化 28 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 GnH性成熟期FSH和LH的脉冲释放是控制卵巢排卵周期的关键 而GnH的释放也在卵巢激素的反馈机制下完成对周期的调控 LH在周期中的分泌模式表现为卵泡期高频低幅 黄体期低频高幅 FSH水平在晚卵泡期有所下降 而在排卵前1 2天FSH LH均出现高峰 LH峰值高于FSH 均为卵泡发育成熟和排卵所必需 LH波峰持续48小时 在波峰启动后36小时发生排卵 此后二者均呈持续低水平 29 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 PRL同青春期晚期 有明显的昼夜变化和规律的周期变化 与雌激素呈正相关 而与孕激素呈负相关 PRL为应激激素 许多生理状态下如睡眠 哺乳 进食 性交以及精神抑郁紧张等血中PRL水平均上升 但很少超过30 g L 妊娠初3个月PRL即开始上升 足月妊娠时较非孕期增长10倍以上 可能与孕期的高雌激素内环境的刺激有关 分娩发动时PRL下降则可能与垂体后叶分泌的催产素有关 30 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 雌激素性成熟期是以卵巢周期性排卵和性甾体激素的周期性分泌为其特征 当卵泡生长达直经8 10mm时 E2水平开始逐渐上升 至晚期卵泡期E2分泌达峰值 排卵前一日可达543 2 1684 6pmol L 从而触发 峰值分泌 排卵后黄体形成则 出现第二个较第一峰低而钝的分泌峰 直至黄体萎缩 E P均下降 31 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 孕激素性成熟周期中 卵泡期P一般均在3 2nmol L以下 在排卵前成熟卵泡产生少量P 至卵泡晚期几乎与LH峰出现的同时P水平开始上升 故有将卵泡晚期血中P的上升做为预测排卵的指标之一 一般孕酮 9 6nmol L即可诊断排卵已发生 32 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 LH与FSH的脉冲式分泌是由GnRH的脉冲式所决定 LH与FSH分泌的频率与高度是由卵巢激素调控 并在整个月经周期中有变动 至今尚未证实有分离出的FSH释放激素 有迹象提示同一种细胞有时含有LH及FSH 故各种因子 如GnRH 雌二醇 抑制素 的相互作用 必定会造成LH与FSH有差别的释放 同时不同的LH 20 30分钟 与FSH 2 3小时 的半衰期也影响血液中的水平 33 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 在卵巢激素中 雌二醇 17 对下丘脑与垂体分泌促性腺激素是最强的抑制剂 抑制素 卵巢颗粒细胞产生的一种肽激素 专门抑制FSH的释放 卵巢的切除造成血液中LH与FSH水平的急剧增加 34 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 雌二醇对促性腺激素的分泌就必须发挥一个正反馈的作用 雌二醇的反馈作用看来是依赖于时间与剂量 在卵泡期初 垂体前叶中的促性腺激素有较少量的LH与FSH可供释放 雌二醇 由被选择的卵泡产生 水平的增高 刺激了LH与FSH的合成 但抑制它们的分泌 在月经中期 高雌二醇水平发挥了正反馈作用 它们与GnRH及血液内低水平的 但量却是逐渐增加的孕酮 共同诱发LH高峰 月经中期GnRH的脉冲式释放量是否增加则不知 月经中期的LH高峰可能因垂体促性腺细胞中GnRH受体 由雌激素刺激 的数目快速增加而造成 35 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 卵泡 排卵前 期是从月经的第一天延伸至排卵前LH高峰前一天 其长度是各期中变化最多的 在此期的前半期间 FSH的分泌稍微增多 它刺激一组3 30个卵泡的生长 这些卵泡是在前一周期最后几天为了加速生长而补充的 当FSH水平降低时 补充卵泡中的一个被选作排卵 它成熟 而其余的进入衰萎 血液中的LH水平慢慢上升 始于FSH增加后的1 2天 在此期的早期 卵巢分泌的雌激素与孕激素是较为恒定的 并维持于低水平 36 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 约在LH高峰前的7 8天 卵巢上所被选择的卵泡分泌雌激素 尤其是雌二醇 起初是慢慢地增加 然后加速 并一般在LH高峰前1天达到顶峰 雌激素的增加则伴以LH缓慢而稳定的增加及FSH水平的下降 LH与FSH水平可背驰 因为FSH的分泌受到雌激素优先的抑制 与LH分泌比较 并特别的被抑制素所抑制 正好在LH高峰前 孕酮水平也开始明显地增加 37 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 在排卵期间 LH高峰使一系列复杂的内分泌变化达到高峰 垂体在排卵期前释放大量LH LH高峰的形成部分是由于雌激素的正反馈 同时FSH的分泌也有少量增加 但其意义则不明了 当LH水平升高时 雌二醇水平下降 但孕酮水平却继续上升 LH高峰 典型地持续26 48小时 包含多次以脉冲式大量暴发性的释放LH LH高峰造成的卵泡完全成熟对排卵 从成熟的囊状卵泡释放卵子 是必要的 它往往发生于高峰开始后的16 32小时 排卵的机制尚不清 38 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 在LH高峰期间 卵泡膨大并从卵巢上皮表面鼓出 一个小斑或无血管点在卵泡表面出现 在此斑上有一小泡形成 然后破裂并有一团物质 卵子与一些周围的颗粒细胞 排出 卵泡产生的前列腺素 可能是由于LH及 或FSH的调控 看来对排卵是重要的 囊状卵泡与排卵前卵泡上面的上皮细胞内的溶蛋白酶 局部生长因子及细胞激动素可能重要 卵子保持抑制状态于分裂初期 直到LH高峰后 LH高峰后的36小时内 此卵子完成了第一次减数分裂 即每个细胞接受了原来46个染色体中的23个及排出第一极体 除非此卵被一个精子穿入 第二次减数分裂 即每个染色体纵形分裂成相等的一对 不会完成 及第二极体不会排出 39 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 在黄体 排卵后 期 形成卵泡的颗粒细胞与鞘膜细胞重组而形成黄体 黄体期即以此为名 此期之长短最恒定 在非孕妇女中平均为14天 并在月经的第1天而结束 除非接着发生妊娠 这长短相当于黄体功能生命的跨度 即分泌孕酮与雌激素约14天 然后退化 黄体逐渐增加分泌孕酮量以支持受孕卵的种植 孕酮于LH高峰后6 8天达到其高峰 约为25mg d 由于孕酮是致热性的 故在黄体期间基础体温增加0 5 并维持此高度直到下次月经来潮 黄体生命跨度的调节知道得很少 但前列腺素与胰岛素样生长因子 可能卷入 40 性成熟期的生殖内分泌功能与特点 月经周期的神经内分泌调控 在大多数的黄体期间 血中LH与FSH水平减少并低下 但是月经 下个周期 来潮时 它们又开始增加 41 42 43 妊娠时激素变化 LH PRL升高 FSH下降E2 P升高 Inhibin升高 44 围绝经期的生殖内分泌功能与特点 亦称绝经过渡期卵巢功能开始衰退 H P单元活性增强 相对高水平的FSH刺激卵巢中残存卵泡的发育 排卵和分泌卵巢激素 此期的特点为波动中上升的FSH和波动中下降的雌激素在平衡 失调和再平衡 再失调的过程中 出现多型性的内分泌改变 45 围绝经期的生殖内分泌功能与特点 孕激素不足阶段卵巢中卵泡数减少 卵泡分泌E P 抑制素下降 FSH轻度上升 LH正常 孕激素不足 排卵功能异常 黄体不健 早衰或萎缩不全 雌激素相对升高阶段FSH波动性上升 E2相对性上升 卵泡成熟过程加速 卵泡期缩短 月经周期缩短 雌激素低下阶段卵巢中卵泡数继续减少 卵巢激素分泌进一步下降 抑制素下降 反馈抑制进一步减退 FSH LH 46 围绝经期的生殖内分泌功能与特点 绝经过渡期结束阶段卵巢内卵泡