细胞凋亡PPT课件.ppt

细胞凋亡 第一节凋亡的概念 细胞死亡的方式 细胞坏死细胞凋亡细胞程序性死亡 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应早期表现为细胞膜破坏 线粒体肿胀溶酶体破裂 细胞内容物流出 引起炎症 一 细胞坏死 necrosis 由Kerr 1972年 最先提出细胞凋亡的概念 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程细胞凋亡的特点 细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体 凋亡小体内有结构完整的细胞器 溶酶体活性不增加 内切酶活化 DNA片断化 凝胶电泳图谱呈梯状 二 细胞凋亡 apoptosis 细胞程序性死亡 programmedcelldeath PCD 是一种基因指导的细胞自我消亡方式 PCD和细胞凋亡的区别在以下方面 PCD是功能性概念 凋亡是形态学概念 PCD的最终结果是细胞凋亡 但细胞凋亡并非都是程序化的 PCD存在于胚胎发育过程中 三 细胞程序性死亡 细胞凋亡与细胞坏死的比较 一 细胞凋亡与细胞坏死的比较 二 第二节细胞凋亡的过程与调控 一 细胞凋亡的过程 cAMPCa2 神经酰胺 凋亡诱因 凋亡信号转导 凋亡基因激活 细胞凋亡 凋亡细胞清除 受体 死亡信号 DNase活化Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成 巨噬细胞吞噬 分解 二 凋亡时细胞的主要变化 细胞凋亡的形态学改变微绒毛消失脱水空泡化 blebbing 固缩 condensation 出芽 budding 染色质边集 margination 凋亡小体 apoptosisbody 凋亡细胞形态学改变 细胞凋亡的生化改变 DNA片断化 caspase激活 灭活凋亡抑制物 水解活性蛋白 水解结构蛋白 三 细胞凋亡的调控 细胞凋亡相关因素 诱导性因素 大量糖皮质激素 淋巴细胞凋亡射线 高温 强酸 强碱 乙醇 抗癌药物CTL分泌粒酶HIV CD4 细胞凋亡 抑制性因素 细胞因子 IL 2 NGF 激素 ACTH 睾丸酮 雌激素 金属阳离子 Zn2 药物 苯巴比妥 半胱氨酸酶抑制剂 病毒EB病毒 牛痘病毒 细胞凋亡相关因素 细胞凋亡信号的转导信号转导特点 多样性耦联性同一性多途性 胞内Ca2 信号系统cAMP PKA信号系统Fas蛋白 Fas配体信号系统神经酰胺信号系统二酰甘油 PKC信号系统酪氨酸蛋白激酶 PTK 信号系统 凋亡信号转导系统 腺苷酸环化酶 钙调素 Ca2 cAMP 谷氨酰胺转移酶 PKA 转录因子 神经酰胺 SPP AP 1 S期 抗凋 caspase H1组蛋白 MAPK MAPKK Raf 1 Ras PTK 分化 PKC 二酰甘油 Tc R 糖皮质激素 凋亡相关基因 Bcl 2 Bcelllymphoma leukemia 2 主要分布于线粒体内膜 细胞膜内表面 核膜及部分内质网中 广泛存在于造血细胞 上皮细胞 淋巴细胞 神经细胞及多种瘤细胞 Bcl 2抑制细胞凋亡 抗氧化 促凋亡蛋白释放 细胞色素C AIF 促凋亡蛋白Bax Bak的细胞毒作用 凋亡蛋白酶 caspases 激活维持细胞钙稳态 凋亡相关基因 P53 野生型P53 wtP53 诱导凋亡 突变后抑制凋亡wtP53在G1期发挥卡点功能 有缺陷DNA CIP表达 启动修复 失败 启动凋亡CIP cyclindependentkinase interactingprotein 1P53 molecularpoliceman 凋亡相关基因 c myc bcl x 促进增殖c myc 转录调节因子 诱导凋亡Bcl XL 抑制凋亡Bcl xBcl Xs 促进凋亡 凋亡相关基因 GF 第三节细胞凋亡的发生机制 一 氧化损伤 氧自由基 DNA损伤 P53基因 DNA损伤 活化聚ADP核糖转移酶 引起NAD耗竭 ATP 膜损伤 过氧羟基24碳四烯酸诱导 氧化应激 激活Ca2 Mg2 依赖的核酸内切酶 膜发泡 膜透性 Ca2 内流 活化NF B和AP 1 加速凋亡相关基因表达 二 钙稳态失衡 TNF 抗CD3抗体 钙依赖性 细胞凋亡 激活Ca2 Mg2 依赖的核酸内切酶 降解DNA链 激活谷氨酰胺转移酶 酰基转移 共价键 骨架蛋白分子间交联 凋亡小体形成 激活与凋亡有关的核转录因子 促使核小体间酶切位点暴露 三 线粒体损伤 超微结构基本正常 功能明显 线粒体内膜通透性 跨膜电位 m 能量合成明显 线粒体 m PTP开放Apaf Cyt C AIF Caspase抑制剂 Caspase9活化 Caspase 3活化 蛋白质水解 核酸内切酶激活 DNA断裂 Bcl 2 Ca2 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 恶性网络假说 deleteriousnetworkhypothesis 细胞凋亡 第四节细胞凋亡与疾病 一 细胞凋亡不足 肿瘤 抑制凋亡基因过度表达Bcl 2基因表达 前列腺癌 结肠癌 促凋亡基因突变或缺失wtP53基因突变 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 自身免疫病 胸腺负选择机制失调 T细胞在胸腺发育过程中的正负选择正选择 与非已抗原 MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活 进入外周T细胞库负选择 与自身抗原 MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除负选择失调 多发性硬化症 胰岛素依赖性糖尿病 慢性甲状腺炎 二 细胞凋亡过度 一 心血管疾病心肌缺血 再灌注损伤 缺血早期 凋亡为主 梗死灶周边 凋亡为主 轻度缺血 凋亡为主 发生缺血 再灌注损伤较单纯缺血凋亡严重心力衰竭氧化应激 压力 容量负荷 神经 内分泌失调 TNF 缺血 缺氧 心肌细胞凋亡 机制 氧化应激 SOD可减轻 受体Fas上调 FasL反应 P53激活 卡点作用 二 神经元退行性疾病 阿尔茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 淀粉样蛋白 钙超载 氧化应激 NGF 神经元凋亡帕金森氏症 Parkinson sdisease 多发性硬化症 细胞凋亡过度 三 病毒感染 AIDS 细胞凋亡过度 三 细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化 第五节细胞凋亡与疾病防治 一 合理利用凋亡因素 低剂量照射 急性T细胞性白血病TNF 白血病细胞株U937高温 43 肿瘤NGF 老年性痴呆撤除雄激素 前列腺癌 二 干预凋亡信号转导 阿霉素 Fas FasL表达 肿瘤细胞凋亡SPP用于凋亡过度疾病 AIDS 老年性痴呆 三 调节凋亡相关基因 基因转移wtP