药物安全性监测及评价PPT课件.ppt

药物安全性监测及评价 有效安全经济 WHO合理用药 病人依照需要接受药物 其剂量与疗程应满足病人的需要 对社会和个人都应是最低的价格 用药过程 药物安全性监测 药品不良反应药物不良反应药物不良反应 事件药物不良反应 药品质量 用药差错 了解药性 辨别真伪 工作尽职 十分常见 1 10常见 1 100 1 10偶见 1 1000 1 100罕见 1 10000 1 1000十分罕见 1 10000 药品不良反应发生率 药物不良事件 ADE 药物治疗过程中出现的不良临床事件 它不一定与该药有因果关系 不良事件 AE 是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件 药品不良反应与药源性疾病药品不良反应药源性疾病反应程度轻重重持续时间短长长发生条件正常用法用量正常超量误服错服药品质量问题 氨基比林导致白细胞减少症 致癌 三苯乙醇导致白内障 氯碘羟喹亚急性脊髓视神经 心得宁导致眼 耳 皮肤 粘膜综合症 己烯雌酚孕期用药致女儿青少年期患阴道癌 药品不良反应的危害性回顾 反应停 1956年上市 治疗妊娠呕吐 不久即发现缺少臂和腿的畸形儿 伴眼 耳 心脏 消化道和泌尿道畸型 5年间在欧州各国 澳 加 日 拉美及非洲17个国家引起海豹肢畸形儿12000多人 死亡6000人 禁用36周后不再出现新的病例 药物性耳聋90年代统计 我国聋 哑儿童达180余万人 其中药物致耳聋者占60 约100万人 并每年以2 4万递增 原因主要是抗生素致聋 氨基糖甙类 包括庆大霉素 卡那霉素等 占80 例如 千手观音 21位演员中18人因药致聋 WHO专家组调查结论 96年 第三世界 住院病人中5 是由于药品不良反应 AdverseDrugreection ADR 而入院 住院病人的10 15 会发生ADR根据WHO评估 中国每年大约有5023万人住院 其中至少有250万人是因ADR而住院 50万人是严重的ADR 每年约死亡19万人 增加医药费40亿 FDA人员损失 1 3患者死于用药不当 1 7病死者 不合理用药 经济损失 600床医院 用于ADR年医疗费540万 全美ADR年消耗经费为766亿美元 致死性ADR 1976 1995年因药物ADR致死共447例 44 追究医师责任 其中57 的病例需赔偿 支付3 5万 900万美元 平均每例106 13万美元 03年ADR信息通报鱼腥草注射液引起的严重ADR 致06年5月收到鱼腥草相关7个注射品种ADR报告5000余例 过敏性休克 全身过敏反应 胸闷 心急 呼吸困难 药疹 死亡等 SFDA从06年6月1日起暂停其使用和审批 并启动安全性鉴定和再评价工作 根据对相关品种的基础研究 生产及ADR发生情况等进行的调查和分析 按照区别风险 分步骤分阶段有条件的恢复使用的原则 作出了关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定 2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的 亮菌甲素注射液 出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件 最终导致13人死亡 引起了政府和大众的高度关注 厂家在生产过程中 以 二甘醇 代替了 丙二醇 SFDA吊销其 药品生产许可证 收回GMP证书 病人及家属索赔总金额2600余万元 2006年6 7月 青海 广西 浙江 黑龙江 山东等部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷 心悸 心慌 寒战 肾区疼痛 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 过敏性休克 肝肾功能损害等临床症状 安徽华源严重违反GMP要求 擅自改变生产工艺 消毒 质检不规范 SFDA停止该厂生产 责任厂长自杀 安徽华源药厂陷入灭顶之灾 2007年初 佰易静丙致丙肝病毒抗体阳性后 查出40吨血浆为非法采集 2007年7 9月 上海华联甲氨喋呤 阿糖胞苷致残130多人2008年初 FDA提出肝素钠混有多硫酸软骨素致81例死亡2008年5月底 博雅静丙南昌某医院6人死亡20070514批号紧急召回 流通环节 2008年01月17日南方周末报上海华联抗癌药 甲氨喋呤 阿糖胞苷 致残130多人 其中因厂方瞒报药品被污染事实 导致真相延迟揭示 药害例数增加数十人 症状为下肢疼痛乏力 进而行走困难瘫痪等 调查原因 存在严重的质量管理混乱 导致在5方面违规生产行为 部分批次产品中混入了微量硫酸长春新碱 另一种不能用于鞘内注射的抗肿瘤药物 生产尾料未交三废处理人员 而由灌装工收集存放于储藏室 继续用于生产 违规生产批次的两种药物已大部分召回 华联违法收入8万多元被没收 并高额罚单116万多元 汽车司机双腿瘫痪变形 再也无法驾驶汽车 酮康唑康泰克西沙比利拜斯亭关木通万络加替沙星泽马可培高列特 梅花K鱼腥草注射液亮菌甲素欣弗静丙 佰易 甲氨喋呤阿糖胞苷肝素钠静丙 博雅 WHO的ADR定义 为了预防 诊断或治疗人的疾病 改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应 SFDA的ADR定义 合格的药品用于预防 诊断或治疗人的疾病 改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应 ADR的有关概念与知识 药品不良反应表现 过度作用 副作用 毒性反应 首剂效应 继发反应 撤药反应 药物依赖性身体依赖性精神依赖性 三致作用致癌 致畸 致突变 遗传药理学ADR 药物变态反应 过敏反应 药品不良反应分类 AB分类法 77年 简便易记 广泛采用 型 剂量相关性 是药物常规药理作用延伸和发展 可预测 发生率高 死亡率低 其发生与药物体内浓度高低与药量大小有密切关系 有毒性反应 副作用 首剂效应 继发反应 撤药反应等 型 质变型异常反应 是药物对个体的异常作用或机体对药物的异常反应 与剂量和药理作用无关系 难预测 发生率低 死亡率高 包括遗传药理学不良反应 药物变态反应等 ABC分类法 AB分类标准局限性 某些难以准确归类的不良反应列入B型 使B型不良反应成为几乎无共性的高度混杂的类型 ABC分类除与之相同的A B型外 将一些难以确定属于那种类型的ADR 致畸ADR等列为C型不良反应 Rawlins Thompson新分类法 共分为九类 保留原分类方法中A型的内容 对B型及其它无法分类的ADR 依据发生机制重新进行定义 内容更丰富 定义更细 方便人们找到共同的预防和治疗措施 A类扩大化的B类因促进某些微生物生长引起C类化学刺激D类因特定给药方式而引起E类撤药反应F类家族性反应G类基因毒性反应H类过敏反应U类未分类反应 AronsonDoTS三维系统 强调ADR与剂量 Do 时间 T 及患者易感性 S 三者关系 可对ADR进行更全面的分析 剂量 超治疗量致ADR为毒性反应 推荐量为并行反应 亚治疗量为高敏反应 时间 分为时间依赖性和非时间依赖性 前者又分为快速反应 首剂反应 早期 中期 晚期 延迟反应等六种 易感性 包括年龄 性别 生理 遗传以及相互作用 药品不良反应的发生机理与影响因素A型不良反应 剂量相关型不良反应 是药物或其代谢物固有作用的增加和持续发展的结果 是药物已知药理作用的表现 其发生机理与药物在体内的药动学 药效学特性 药物对体内电解质平衡的影响 以及机体靶器官的敏感性强弱等病人个体情况有关 B型不良反应 非剂量相关型不良反应 发生机制难以用药物的已知药理作用解释 是与药物固有作用无关的异常反应 主要与人体特异体质及药物制剂的质量等有关 药动学方面药物吸收药物分布药物代谢药物排泄 药效学方面药物受体靶器官敏感生理调节系统个体间敏感性差异 1 药物方面影响因素 1 药物本身的作用 2 制剂相关的因素 3 药物相互作用 4 药物作用于机体 2 病人方面影响因素 1 性别因素 2 年龄因素 3 疾病或病理状态 4 遗传因素 5 饮食 3 医师方面影响因素 医师对药物特性了解 4 环境方面影响因素 激素类 抗感染等食物链 5 社会影响因素 促销 以药养医机制 传媒导向 伦理教育等 药品不良反应与用药不当的区别1 药品是否经过有关部门的正式批准 有无批准文号2 药品质量检验是否合格3 药品的用法是否正确4 药品的用量是否在正常范围5 药品的使用时间是否合理注 主观过失情况 不合理用药 药品不良反应的预防1合理选药用药 有明确的指征 充分权衡利弊 正确的用法与用量 做到个体化给药 2对药品不良反应高发人群重点防护 了解患者的过敏史 老年人 儿童 新生儿 用药期间应加强观察 3对特殊时期的人群重点防护 孕妇 哺乳妇女 肝病和肾病患者 4用药品种应合理 避免不必要的联合用药 注意了解患者自用药品的情况 以免发生药物不良相互作用 5选用新药时必须慎重 并严密观察 6应用对器官功能有损害药物 须按规定检查器官功能 药品不良反应的预防7进行用药风险评估 及时采取相应措施 发现药物不良反应 及早评估并采取相应措施 以防发展致药源性疾病 8注意药物的迟发反应 用药数月 年后的致癌 致畸作用 9重视宣传 加强药物安全信息的收集和交流 促进临床安全 合理用药 预防药品不良反应的发生 造福于民 10医师 药师携手 对病人更好地监测 如TDM 医嘱回顾性评述 病人危险因素评估 以及对患者的教育等 重视药品说明书 指导 保障安全用药 药品不良反应的治疗 1及时停药或减量 去除病因 2加强排泄 延缓吸收 3应用拮抗剂 4药物变态反应的治疗切忌延误时机5其他器官损害 消化道反应 药物热 皮肤损害等 可对症用药 缓解症状 1 履行国家法律规定的义务 药品管理法中将药品不良反应监测工作列为各药品生产经营企业和医疗单位的法定任务 欲发现ADR需观察病例数 95 2 弥补新药上市前研究的不足 临床试验 临床应用 包含的病例数太少 观察时间相对太短 目的太单纯 受试者年龄太集中于中年 使用面太窄 开展ADR监测工作的意义 上市前发现的问题只是 冰山一角 ADRM 上市后安全性评价的重要手段 开展ADR监测工作的意义3 及时发现重大药害事件 防止药害事件的蔓延和扩大 保障公众健康和社会稳定促进临床合理用药减少卫生资源浪费为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 为药品上市后风险管理提供技术支持促进新药的研制开发 ADR监测工作发展概况 WHOADR监测起源与发展1968年国际WHO监测试验计划 10国 1970年设立药品不良反应监测中心1978年WHO国际药物监测合作中心目前WHOADR监测中心正式成员国80多个累计收集报表350万份 我国ADR监测工作情况 1985年ADR监测工作列入正式法规 药品法1989年国家ADR监测中心正式成立 随后陆续建立各级监测组织 机构1994年重点监测医院达85家1997年正式申请为WHOADR监测中心成员国 次年批准1999年发布2001年新版药品法 强制报告制度2002年药品法实施条例 药品不良反应信息通报2004年发布2007年药品不良反应 事件应急预案 近年来 国家从法规制定 组织机构和网络信息平台建设等方面加大了ADR监测工作力度 建立了三级ADR监测网 医疗卫生机构为最重要的基本报告单元 目前已成立31个省级与解放军ADR监测中心 机构建设 人员力量及工作覆盖面都有了长足进步 为形成快速反应的监测报告体系打下基础 我国药品不良反应监测现状 截止到目前病例报告累计数量已逾120万份 ADR报告质量逐渐规范 2007年新 严重ADR病例报告63086份11 32 全国每百万人ADR病例报告400份 WHO推荐理想监测系统的报告率 应该是每百万人口年均ADR病例报告为200 400份 且严重ADR报告占30 以上 2006来自医疗机构341528份92 5 企业24890份6 7 个人2974份0 8 因此用药风险问题依然严峻 ADR漏报 跟风报告普遍存在 药品安全重大事件接连发生 凸现ADRM作用 重大药品安全事件及其所致的严重药源性伤害 使得药品安全愈加成为全社会关注的焦点 ADR报告和监测工作也得到政府和广大医药工作者前所未有的重视 这些严格意义上不属于ADR定义范畴的ADE 却得以借助ADRM系统及时发现并得到遏止 充分发挥了ADR监测工作作为有效预警渠道的作用 也是近年来药物安全性监测工作体系不断完善 发展的具体体现 但ADR ADE漏报 低水平重复报告情况普遍存在 努力方向 及时发现ADR ADE并处置 重要性 紧迫性 ADR监测工作相关知识 我国药品不良反应监测流程图 药品不良反应监测管理办法要求药品生产经营企业与医疗预防保健机构必须建立相应机构并配备人员 负责本单位ADRM工作 发现可疑ADR ADE后 记录并填写 ADR报告表 向地区 军队 ADRM中心报告 再由地区 军队 ADRM中心向国家中心报告 对严重 罕见 或新的ADR病例 应在15个工作日内以有效方式快速上报 纸报 网报 在逐级上报过程中 有关ADR报告资料的收集 整理 分析 评价等工作 由国家 地区 军队 两级中心承担 强制性定期逐级报告制度 有助于全面 及时了解药品的不良反应发生情况 使国家政府部门迅速获得药害情报 及时出台相应的管理措施 保障人民用药安全 药品不良反应 事件监测的原则 11条 各个药品生产 经营 使用单位均有责任28条 正常用法用量时出现的药品不良反应4 24 29条 国家鼓励并保护相关单位与人 保密制度 不作医疗纠纷 医疗诉讼依据15条 逐级 定期 越级 速报 多种报告途径14条 采用国家ADR监测中心的ADR E报告表 普通 群体 汇总 可疑即报 不必完全确定因果关系 在实际工作中 药品不良反应监测工作的范围远远大于药品不良反应本身 目的为控制药品安全性问题提供预警 药品不良反应监测的范围 老药 严重ADR 重要器官损害 三致 致死性ADR等 新ADR 说明书中未列出 罕见的ADR 新药 重点药 各种可疑的ADR 特别关注 抗菌药物中药注射剂重点监测品种 药品不良反应信息通报 的品种 ADR监测常用方法 自愿报告系统 黄卡制度 重点药物监测方法 绿卡制度 重点医院监测方法 医院集中监测系统 速报制度 病人ADR自我监测 药物流行病学研究 利用计算机帮助收集ADR病例 药品不良反应监测过程中 必不可少的是收集可疑的ADR病例 并对其进行因果关系判断 实际工作中可根据具体情况采用不同的监测方法 自愿报告系统 黄卡制度 是指医务人员在医疗实践中 对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道 或直接呈报给药政机构 制药厂商等 其监测范围广 参与人员多 不受时间 空间的限制 费用低廉 是药物上市后ADR监测最简单 最常用方式 也是发现罕见ADR的唯一可行的方式 漏报现象普遍 缺乏用药人群的详细资料 不能计算ADR的发生率 需要提高对此项工作的充分认识和责任感 重点药物监测方法 PEM 称为 处方事件监测 是黄卡系统的补充 有计划的对一部分新药进行上市后监测 以及时发现未知的不良反应 并对这些药品早期预警 使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短 从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少 是对新药最行之有效的监测方法之一 对数据资料的计算机化管理水平有较高要求 重点医院监测方法 医院集中监测系统 在一定的时间 一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用详细记录 以探讨ADR的发生规律 及可能的危险因素 资料详尽 数据准确可靠 但是得出的数据代表性较差 缺乏连续性 且费用较高 病人ADR自我监测方法 根据研究药物可能的ADR症状 设计问卷表格 病人服药后根据实际情况打电话或填写问卷回答可能的ADR 研究人员根据反馈结果分析评判 最终确定是否为ADR 速报制度 我国颁布的 药品不良反应监测管理办法 中规定对于药品引起的严重 罕见或说明书中没有的不良反应 应在15个工作日内用有效方式快速报告 美国FDA要求制药企业在收到或获悉药品不良反应报告后15天内将收集到的病例上报 FDA根据报告做进一步的调查研究 日本也有类似要求 利用计算机标准化程序筛选ADR病 确定ADR解救药追踪清单 包括阿托品 肾上腺素 苯海拉明 维生素K 丙烯羟吗啡 苯妥英等 由计算机程序自动筛选追踪应用情况 对实验室血药浓度和微生物检验结果按规则筛选 但可能存在假阳性 需要专业人员甄别 药物流行病学研究 是一种因果关系确证的手段 需要在利用其它监测方法使ADR信号积累并加强到一定程度后使用 描述性研究通过调查获得事件发生的总频率和在各种因素影响下的事件发生率 前瞻性或回顾性 对ADR信号及假说的确证及特定目的研究 药物安全性再评价 新药上市前临床试验 病例数相对较少 疗程较短 病情及用药情况均较单一 且缺乏对特殊人群的研究信息 在此条件下形成的临床评价结论 存在着固有局限性 必须通过药物警戒平台完成上市后监测 以保证新药评价结论的正确性 并尽早发现上市新药可能存在的安全隐患 药物上市并不代表药品评价的结束 而是实施上市后药物评价的开始 在不同时间使用反应停对胎儿的损害 FDA由于ADR撤出市场的药品及制剂 处方药OTC药总计批准新药1993年25593348701994年304102406621995年19160251821996年226532821211998年17788265901999年35272424832000年316156472982001年2487232056 杜绝 减少ADR减少发生 减轻损害 不同药物 不同ADR 评估后出台不同的措施 区别对待 直接撤市 警告 药品改类 减适应症 否定 逐渐升级 反复起落 近年来FDA从市场撤出的药品 名称类别上市时间撤出时间市场时间 月 替马沙星抗菌药199219924芬氟拉明减肥药19731997290右芬氟拉明减肥药1996199716特非拉定抗阻胺药19851998152阿斯咪唑抗阻胺药19881999118司帕沙星抗菌药1997199921曲格列酮胰岛素增敏1998200014西沙必利胃动力药1993200084苯丙醇胺 激动剂19632000432西立伐他汀调血脂药1999200119罗非昔布COX 2I1999200455 泽马克肠易激综合证20032007 国家ADR中心药品不良反应信息通报 截至目前为止 国家ADR监测中心不定期发布药品不良反应信息通报 已经发布了13次通报 其中从2003年的第四期通报起向全社会公开 对发生严重ADR药品进行上市后跟踪监测 为相关部门依法及时采取行政措施提供科学评估依据 是我国药品监管工作的重要进步 关于中药注射剂 葛根素 参麦 清开灵 双黄连 莲必治 穿琥宁2003年1月 通报葛素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题 此后 2003年1月1日 2005年6月30日 在国家ADR中心病例报告数据库中有关葛根素注射剂的新发病例1006例 中严重不良反应报告30例 其中11例死亡 严重不良反应报告以急性血管内溶血为主 共18例 其中8例死亡 占死亡病例的73 2004年11月 SFDA发布了 关于修订葛根素注射剂说明书的通知 2005年1月1日 6月30日243例 2006年2月的通报 10 回顾了自2003年1月通报 3 了葛根素注射剂致急性血管内溶血等相关安全性问题以来的相关情况 发布专题文章并重申通报 3 中的有关内容 中草药肾病2000年比利时门诊病人用含马兜铃酸广防减肥 1年后导致肾乳头癌及严重肾衰竭 00 6 20FDA撤市含马兜铃酸的13种中药或中成药 均含有关木通 全球多国将含此成份的中药撤出市场 马兜铃酸可使肾小管上皮细胞肿胀 脱落 肾间质炎细胞浸润 肾小血管壁缺血 最终导致肾小管萎缩及间质纤维化 关木通 广防已 青木香 马兜铃 天仙藤 寻骨风 朱砂莲等 关 川 白木通 毒性大到小 历代本草用木通科的白木通清热利湿 毒性很小 关木通属马兜铃科 二者根本不能互替 后人误混误用几十年导致中成药 龙胆泻肝丸 致肾损害 2001下半年 同仁堂申请换方中关木通 2002年8月获国家药典委员会正式批准 停产含关木通龙胆泻肝丸 20人索赔5000万 2001年11月通报苯甲醇 注射溶媒 致儿童臀肌挛缩次年限制其使用范围 2005年 规定所有含苯甲醇注射液禁止用于儿童肌肉注射 并在说明书上注明 药品 ADR因果关系的判断 综合判断法 karch Lasanna 记分推算法 Naranjo 循序辨证法 推理分析法 Bayesina法 贝叶斯定理 70年代流行病学专家确定评估可疑ADR5因素 因果联系的紧密性 时间支持 生物学的合理性 文献支持 因果联系的特异性 因与果 因果联系的强度 再暴露 因果联系的相干性 因果联系的事件关系 我国 ADR监测管理办法 中 药品 不良反应因果关系分析时考虑的五项因素 用药对于不良反应的出现有无合理的时间关系 反应是否符合该药已知的不良反应类型 停药或减量后 反应是否消失或减轻 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应 反应是否可用并用药的作用 患者病情的进展 其它治疗的影响来解释 6级评价标准 肯定 否定 难以肯定或否定 不明 主要判断 1 肯定 用药以来的时间顺序是合理的 该反应与已知的药品不良反应相符 停药后反应停止 重新用药 同一反应重复出现 2 很可能 用药以来的时间顺序是合理的 该反应与已知的药品不良反应相符 停药后反应停止 该不良反应无法用病人所患疾病合理解释 3 可能 用药以来的时间顺序是合理的 该反应与已知的药品不良反应相符 该不良反应亦可由现患疾病和其它的治疗所致 4 条件 用药以来的时间顺序是合理的 该反应与已知的药品不良反应相符 该不良反应不能合理的以患者疾病解释 5 可疑 不符合上述各项标准 因果判断考虑出发点 一方面 关注重点集中在与可疑的临床事件有联系的的药物上 导致在评估其因果关系时 研究者往往只注意药物引起事件 从而在需要评估其它可能原因的资料收集上易于产生偏倚 把无关的药物塞进因果关系中 另一方面 一般的病例报告中有关病人的药物暴露的资料是不够完全的 与事件有关的资料及共存疾病和其它混淆情况的资料也很不完整 一些特殊的病例不能用常用的资料项目和标准进行评估 为避免因果关系判断中产生偏倚 要根据联系的强度进行考虑 并围绕判断准则做出全面的综合判断 开始用药时间和不良反应出现时间有无合理的先后关系 有因才有果 原因必须是在结果之前 而且两者间的间隔时间应当符合其自身特性 当我们从药动学方面进行思考时更为严谨 即应考虑用药与不良反应首次出现的时间间隔是否符合该药物的药动学参数 但是过敏反应不完全符合药动学 几乎可以在用药后立即出现 滞后时间 以往有无类似的文献报道 新的ADR是否符合该药的已知ADR类型主要是根据已经知道的文献资料中其它类型信息的观点来分析因果关系的合理性 其它信息类型可以是其他人体研究的数据 其它相关问题研究的数据 动物实验的数据 及科学的