血液及造血药医学PPT.ppt

作用于血液及造血系统的药物 一 影响凝血过程的药物 抗凝血药1 抗凝血过程药 肝素 香豆素类2 纤维蛋白溶解药 链激酶 尿激酶等3 抗血小板药 阿司匹林等 促凝血药 维生素K等二 抗贫血药三 血容量扩充剂 分类 抗凝血药是一类干扰凝血因子 阻止血液凝固的药物 主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗 抗凝血药 anticoagulants 血液凝固过程血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应 最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定 难溶的纤维蛋白 网罗血细胞而成血凝块 参与的凝血因子包括 以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶 Pre K 激肽释放酶 Ka 高分子激肽原 HMWK 血小板磷脂 PL或PF3 等 BloodVesselInjury IX IXa XI XIa X Xa XII XIIa TissueInjury TissueFactor TPL VIIa VII a Fibrinogen Fribrinmonomer Fibrinpolymer XIII 内源性凝血系统 外源性凝血系统 FactorsaffectedByHeparin Vit KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants 第一步 凝血酶原激活物的形成 第二步 凝血酶的形成 第三步 纤维蛋白原转化为纤维蛋白 抗凝血过程药分类 一 凝血酶抑制药1 主要依赖AT 的凝血酶抑制药 肝素2 主要依赖肝素辅因子 HC 的凝血酶抑制药 硫酸皮肤素二 维生素K拮抗药 香豆素类 华法林三 体外抗凝血药 枸橼酸钠 D 葡糖醛酸和N 乙酰D葡糖胺残基交替排列直链粘多糖分子量为5 30kDa 平均12kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取 肝素 heparin 化学结构与来源 抗凝血药 基本结构 抗凝血药 肝素 特点 1 体内 体外均有强大抗凝作用 2 口服生物利用度极低 故不做口服用药 常静脉给药 药理作用 抗凝血药 肝素 1 抗凝血作用 AT 是凝血酶及因子 等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂 与凝血酶通过精氨酸 丝氨酸肽键相结合 形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活 肝素的抗凝作用主要依赖抗凝血酶III 抗凝机制 与AT 结合 增强AT 与凝血酶的亲和力 抗凝血药 肝素 示意图 2 其他 抗动脉粥样硬化作用抗炎作用抗血管内膜增生抑制血小板聚集 1 血栓栓塞性疾病主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展 如 肺栓塞 静脉栓塞 动脉栓塞 脑栓塞 急性心肌梗塞等 2 弥漫性血管内凝血 DIC DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭 作为急救措施 抗凝血药 肝素 肝素的临床应用 3 防治心肌梗死 脑梗死 心血管手术及外周静脉术后血栓形成4 体外抗凝心导管检查 体外循环 血液透析等抗凝 输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝 抗凝血药 肝素 1 用药过量可发生自发性出血用药过程中应定时测凝血时间 部分凝血活酶间 调整剂量和给药间隔时间 一旦发生出血 并注射鱼精蛋白 2 血小板减少症肝素引起一过性的血小板聚集所致3 其它 长期使用可发生暂时性秃发 孕妇发生早产 死胎 长期应用引发骨质疏松和自发性骨折 也可引起过敏反应 抗凝血药 肝素 肝素的不良反应 立即停药 从雄性鱼类的生殖细胞内提出的 呈强碱性 在体内能与带强酸性的肝素结合 使其失去抗凝能力 1mg鱼精蛋白可中和100u肝素 一般用其1 溶液 每次剂量不超过50mg 缓慢静滴 抗凝血药 鱼精蛋白 protamin 抗凝特点 1 选择性抗Xa作用强 LMWH分子链较短 不能与AT 和凝血酶同时结合形成复合物 2 在体内不易清除 抗Xa活性的作用时间长 生物利用度高 半衰期长 3 对血小板功能影响小 不易引起血小板减少 抗凝血药 低分子量肝素 lowmolacularweightheparin LMWH 与肝素的比较 在临床应用中的特点 1 抗凝剂量易掌握 个体差异小 2 一般不需实验室检测抗凝活性 3 毒性小 安全 4 作用时间长 皮下注射只需每日一次 5 可用于门诊患者 低分子量肝素 第一个上市的LMWH 抗凝血因子Xa活性 抗凝血活性比值为4 具有强大而持久的抗血栓形成作用 故较少发生出血 主要用于深部静脉血栓 外科手术和整形外科后静脉血栓的防治 依诺肝素 enoxaparin 低分子量肝素 是一类口服抗凝药 主要有双香豆素 dicoumarol 华法林 warfarin 醋硝香豆素 acenocoumarol 新抗凝 抗凝血药 香豆素类 Coumarin 化学结构 香豆素类 和维生素K竞争性结合与肝脏有关的酶蛋白 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化 影响含有谷氨酸残基的凝血因子 的羧化 使它们无活性 从而影响凝血 药理作用 特点 1 体内抗凝 体外无效 2 起效缓慢 持久 静注给药也不能加速其作用 机制 香豆素类 对已形成的上述因子无抑制作用 作用机制 凝血因子前体 凝血因子 氢醌型VitaminK 环氧化型VitaminK NADH NAD 香豆素类 香豆素类 防治血栓栓塞性疾病 心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞 也用于风湿性心脏病 髋关节固定术 人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生 香豆素类 临床应用 防治血栓栓塞性疾病 优点 口服有效 价格低廉 作用时间较长 缺点 奏效慢 难应急需 作用时间过于持久 不易控制 故在治疗开始1 2日内常与肝素合并应用 不良反应 用大剂量维生素K对抗 必要时输新鲜血浆或全血以迅速控制出血情况 用药期间应将凝血酶原时间 PT 维持在18 24秒 香豆素类 出血 其他 胃肠反应 过敏 皮肤坏死 肝毒性 畸胎等 立即停药 药物相互作用 香豆素类 肝素和香豆素类药物比较 相同 临床应用 不良反应不同 作用机制作用部位起效快慢给药方式维持时间解救方式 香豆素类 肝素和香豆素类药物比较的不同点 一 纤维蛋白溶解药使纤溶酶原从Arg560 Val561之间断裂成纤溶酶而促进纤溶 溶解血栓 也称溶栓药 thrombo1yticdrugs 用于治疗急性血栓栓塞性疾病 第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 纤溶酶原 纤溶酶 t PA 纤维蛋白 纤维蛋白溶解药作用机制 纤维蛋白溶解药 由 溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质 不能直接激活纤溶酶原 渗透到血栓内部与谷 纤溶酶原以1 1结合 形成SK 纤溶酶原复合物 促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶 溶解纤维蛋白 第一代溶栓药 纤维蛋白溶解药 链激酶 streptokinase SK 1 主要用于治疗血栓栓塞性疾病 深静脉血栓 肺栓塞 眼底血管栓塞均有疗效2 急性心肌梗塞 静脉或冠脉内注射可使面积缩小 梗塞血管重建血流 链激酶 临床应用 须早期用药 血栓形成不超过6小时疗效最佳 不良反应 1 出血 用抗纤溶药对抗 必要时输全血或纤维蛋白原 2 过敏反应 少数人用药后发热 寒战 头痛 Bp突然下降 链激酶 尿激酶 urokinase UK 作用 直接激活纤溶酶原 使纤溶酶原变成纤溶酶 发挥溶栓作用 应用 同SK 用于脑栓塞疗效明显 不良反应及禁忌症 同SK出血 治疗同SK无抗原性 不引起过敏反应 纤维蛋白溶解药 对纤维蛋白无特异性 在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解 而导致严重出血 纤维蛋白溶解药 第一代溶栓药缺点 第二代溶栓药 对纤维蛋白有一定程度的特异性 较少引起出血 但仍应谨慎 常用的有 阿尼普酶 茴香酰化纤溶酶原 链激酶激活复活物APSAC 组织纤溶酶原激活因子 t PA 重组葡激酶 阿替普酶 西替普酶 那替普酶等 临床主要用于急性心肌梗死 脑血栓等血栓性疾病 纤维蛋白溶解药 组织纤溶酶原激活因子 tissue typeplasminogenactivator t PA 药理作用与临床应用 直接激活纤溶酶原 使纤溶酶原变成纤溶酶 t PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱 对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍 所以对血栓部位有一定选择性 急性心肌梗塞 肺栓塞 纤维蛋白溶解药 单链尿激酶型纤溶酶原激活物 scu PA 溶栓效果好 半衰期长 不良反应少 纤维蛋白溶解药 第三代溶栓药 纤溶系统 纤溶酶原 纤溶酶原激活物 纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物 FDP 氨甲苯酸 para aminomethylbenzoicacid PAMB 氨甲环酸 tranxamicacid AMCHA 二 纤维蛋白溶解抑制药 竞争性地阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合 并抑制其转变为纤溶酶 保护纤维蛋白不被降解 产生止血作用 结合的关键部位是 纤维蛋白的赖氨酸残基 此类药物的化学结构与赖氨酸相似 故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合 使之不能转变为纤溶酶 氨甲苯酸 氨甲环酸 药理作用 纤溶亢进所致出血 如肺 肝 脾 前列腺 甲状腺 肾上腺等手术时的异常出血 氨甲苯酸 氨甲环酸 临床应用 第三节抗血小板药 antiplateletdrugs 血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一 在动脉血栓的形成过程中 血小板聚集是起始或触发步骤 这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程 进而纤维蛋白形成稳固的血栓 抗血小板药 抗血小板药分类 一 抑制血小板代谢的药物 二 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 三 凝血酶抑制药 1 环氧化酶抑制药 阿司匹林2 TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷3 磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫 抗血小板药 噻氯匹定 阿昔单抗 四 血小板GP b a受体阻断药 阿加曲斑 水蛭素 AA PGG2 PGH2 血小板 TXA2 PGI2 血管内皮 血小板聚集 阿司匹林 阿司匹林 Aspirin 抗血小板药 常用小剂量 40 80mg 的阿司匹林防治心肌梗死 脑梗死 深静脉血栓形成 肺梗死等 阿司匹林的临床应用 抗血小板药 溶栓疗法的辅助用药 促凝血因子活性的凝血药 维生素K凝血因子制剂 凝血酶原复合物 分类 第四节促凝血药 coagulants 维生素K vitaminK K1 存在于植物中 苜蓿 K2 由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3 人工合成 亚硫酸氢钠甲萘醌K4 人工合成 乙酰甲萘醌 脂溶性 水溶性 促凝血药 VitK在自然界中广泛存在 基本结构为甲萘醌 维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子 的合成 若维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻 则因子 只停留于无活性状态 使凝血酶原时间延长 引起出血 药理作用 维生素K 维生素K 用于维生素K缺乏所致的出血 如 梗阻性黄疸 胆瘘 新生儿出血及香豆素类 水杨酸钠所致的出血 对肝脏疾病应用维生素K可预防出血 长期应用广谱抗生素应作适当补充 以免维生素K缺乏 维生素K 临床应用 不良反应 维生素K1迅速静注可产生潮红 呼吸困难 胸痛 虚脱等症 一般以肌注为宜 如须静注给药则缓慢注入 维生素K3 K4口服引起恶心 呕吐 对新生儿可诱发高胆红素血症 黄疸和溶血性贫血 G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血 维生素K 贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度 红细胞计数和 或 红细胞压积低于正常最低值 血红蛋白测定值 成年男性低于120g l 成年女性低于110g l 妊娠妇女低于100g l 红细胞比积最低值分别为40 0 35 0 30 0 容积 均可诊断为贫血 第五节抗贫血药 缺铁性贫血补充铁剂治疗巨幼红细胞性贫血叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血同化激素和中西医结合疗法 贫血是一个症状 临床常见的有 抗贫血药 巨幼红细胞性贫血 缺铁性贫血 再生障碍性贫血 正常 铁为机体不可缺少的部分 是构成血红蛋白 肌红蛋白 细胞染色质及组织酶的组成部分 正常情况下机体不易缺铁 但长期病理性失血 吸收不良 机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血 应补充铁剂 常用的铁剂有硫酸亚铁 ferroussulfate 枸橼酸铁铵 ferricammoniumcitrate 和右旋糖酐铁 irondextran 等 抗贫血药 铁剂 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收 受多种因素的影响 胃酸 维生素C及食物中的还原物质 果糖 半胱氨酸等 促进铁的吸收 胃酸缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收 成人每天需补铁量为1mg 一般食物中铁的吸收率为10 故食物含铁10 15mg即可 抗贫血药 铁剂 体内过程 吸收 亚铁吸收入血后 氧化为高铁 并与血浆中转铁蛋白结合成铁蛋白 输送到各储铁组织 在骨髓 铁进入幼红细胞内 形成血红蛋白 抗贫血药 铁剂 转运 肝 脾 骨髓为机体的贮铁组织 铁以两种形式存在于体内 一是存在于卟啉环中 如血红蛋白 肌红蛋白和细胞色素中的铁 另一是与蛋白结合成复合物 如铁蛋白和转铁蛋白中的铁 其中 血红蛋白中的铁占总铁的60 70 分布与贮存 红细胞破坏后 血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用 正常人铁的排泄较少 肠道 皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径 少量也可由胆汁 尿 汗中排出 抗贫血药 铁剂 排泄 口服铁剂后5 10天网织红细胞开始上升 10 14天达高峰 其后开始下降 2周后Hb开始上升 平均2个月恢复 为预防复发 须补足贮存铁 即Hb正常后减半继续服药2 3月 6个月时可复治3 4周 口服铁剂中 硫酸亚铁吸收最好 不良反应少 价格便宜 枸橼酸铁铵为三价铁剂 吸收慢 但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用 抗贫血药 铁剂 临床应用 是首选铁剂 缺铁性贫血 1 口服铁剂对胃肠有刺激性 2 便秘 粪便呈褐黑色 3 长期服用铁剂引起慢性中毒 4 注射铁剂可引起局部疼痛 静注可致静脉炎 静脉痉挛等症状 5 小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒 表现为坏死性胃肠炎 恶心 呕吐 腹痛 血性腹泻 昏迷 休克 惊厥 死亡等 抗贫血药 铁剂 不良反应 早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃 并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁 急救措施 叶酸广泛存在于动植物食品中 维生素B12广泛存在于动物内脏 牛奶 蛋黄中 其作用都是参与核酸合成 相辅相成 抗贫血药 叶酸 folicacid 和维生素B12 vitaminB12 药理作用 叶酸和维生素B12 都可用于巨幼红细胞性贫血的治疗 二者在应用上可以互相辅助 叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血 妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血 用叶酸治疗有效 维生素B12疗效不佳 对维生素B12缺乏所致的恶性贫血 叶酸只能使血象好转 不能改善神经症状 而维生素B12治疗较好 某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶 如 甲