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血管炎 Vasculitis 1 概念 血管炎 Vasculitis 是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病 临床表现因受累血管的类型 大小 部位及病理特点不同而表现各异 其常累及全身多个系统 引起多系统多脏器功能障碍 但也可局限于某一脏器 常累及的部位为皮肤 肾脏 肺 神经系统等 多数血管炎是原发的 常称之为系统性血管炎 还有一些与结缔组织病 感染 药物反应和肿瘤等相关 称为继发性血管炎 2 历史 1866年临床医师K ssmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热 厌食 感觉异常 肌无力 肌痛 腹痛以及少尿的患者 血管病理显示为全身中小动脉小动脉结节性炎性损害 称之为结节性动脉周围炎 periarteritisnodosa 1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 polyarteritisnodosa 后来被称为 经典的结节性多动脉炎 1866年临床医师K ssmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热 厌食 感觉异常 肌无力 肌痛 腹痛以及少尿的患者 血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害 称之为结节性动脉周围炎 periarteritisnodosa 1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 polyarteritisnodosa 后来被称为 经典的结节性多动脉炎 3 历史 1952年Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类 并首次提出了坏死性血管炎 necrotizingangiitis 用以区分5类系统性血管炎 即超敏性血管炎 变应性肉芽肿性血管炎 风湿性动脉炎 结节性动脉周围炎和颞动脉炎 此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 Takayasuarteritis 1964年Alarc n Segovia分类标准1975年deshazo分类标准1978年Fauci分类1984年lanham分类标准 4 历史 1990年美国风湿病学会 ACR 发表的血管炎的分类标准 主要就结节性多动脉炎 Churg Strauss综合征 韦格纳肉芽肿 超敏性血管炎 过敏性紫癜 Henoch Sch nleinpurpura 颞动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义 1948年就被提及的 显微镜下的动脉周围炎 microscopicformofpolyarteritisnodosa 即显微镜下多血管炎 microscopicpolyangiitis 并未包括在ACR的分类中 5 历史 1994年ChapelHill会议 ChapelHillConsensusConference CHCC 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义 此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名 而非显微镜下多动脉炎 microscopicpolyarteritis 因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉 静脉和毛细血管 可无动脉受累 根据ChapelHill会议的定义 显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病 确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准 6 1994年ChapelHill分类诊断标准 一 大血管炎巨细胞 颞 动脉炎 Giantcellarteritis 累及主动脉及其主要分支的肉芽肿性动脉炎 经常累及颈动脉的颅外分支 通常为颞动脉 经常发生于大于50岁的患者而且与风湿性多肌痛相关 大动脉炎 Takayasu sarteritis 累及主动脉及其主要分支的肉芽肿性炎症 通常发生在小于50岁的患者 7 1994年ChapelHill分类诊断标准 二 中血管炎结节性多动脉炎 Polyarteritisnodosa 累及中小动脉的坏死性炎症 无肾小球肾炎或发生于小动脉 毛细血管或者小静脉的炎症 川畸病 Kawasakidisease 累及大中小动脉的动脉炎 与皮肤粘膜淋巴结综合征相关 冠状动脉经常受累 主动脉或者静脉可能受累 通常发生于儿童 8 1994年ChapelHill分类诊断标准 三 小血管炎 ANCA相关性血管炎韦格纳肉芽肿病 Wegener sGranulomatosis 累及呼吸道的肉芽肿性炎症 累及中小血管的坏死性血管炎 毛细血管 小静脉 小动脉和动脉 坏死性肾小球肾炎常见 变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strauss综合征 累及呼吸道的富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性病变 并且存在累及中小血管的坏死性炎症 与哮喘和血嗜酸粒细胞增多症相关 显微镜下型多血管炎 MicroscopicPolyangiitis 坏死性血管炎 少或无免疫沉积 累及小血管 毛细血管 小动脉 小静脉 可见累及中小动脉的坏死性动脉炎 坏死性肾小球肾炎非常常见 经常发生肺毛细血管炎 9 1994年ChapelHill分类诊断标准 三 小血管炎 非ANCA相关性血管炎过敏性紫癜 Henoch Sch nleinpurpura 伴有以IgA为主的免疫复合物沉积的血管炎 通常累及小血管 毛细血管 小动脉 小静脉 典型者可累及皮肤 胃肠道和肾小球 与关节疼痛或者关节炎相关 冷球蛋白血症 CryoglobulinemicVasculitis 伴有以冷球蛋白免疫沉积的血管炎 通常累及小血管 毛细血管 小动脉 小静脉 血中可发现冷球蛋白 皮肤或者肾小球经常受累 皮肤白细胞破碎性血管炎 CutaneousLeukocytoclasticVasculitis 单独发生的皮肤白细胞破碎性血管炎 无系统性血管炎或肾小球肾炎表现 10 11 ANCA相关性血管炎 12 什么是ANCA 13 抗中性粒细胞细胞浆抗体 AntineutrophilCytoplasmicAntibody ANCA 一种以接免疫荧光法 IIF 可观察到两种荧光类型 在胞浆内呈粗大颗粒状 不均匀分布者称为胞浆型 c ANCA 荧光沿细胞核周围呈线条状分布者称为核周型 p ANCA 髓过氧化物酶 MPO 和蛋白酶3 PR3 是ANCA相关小血管炎血清中ANCA的两个主要靶抗原 c ANCA的特异性靶抗原为PR3 与WG密切相关 p ANCA的主要靶抗原为MPO 与CSS及MPA密切相关 14 ANCA IIF联合ELISA检测 若cANCA合并抗PR3抗体阳性 pANCA合并抗MPO抗体阳性 则二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达99 ANCA可以作为诊断 指导治疗和监测病情活动 复发的诊断血清学指标 HagenEC DahaM HermansJ etal KidneyInt 1998 53 743 53 15 ANCA 结缔组织病的病人如RA SLE和肌炎 偶可表现出ANCA阳性 但大多是非MPO ANCA 和非PR3 ANCA 胆囊纤维化 心内膜炎感染 HIV感染 溃疡性结肠炎 肝硬化 偶尔会出现ANCA阳性 这有特殊的临床意义 因为感染可以出现酷似血管炎的症状 一项大型多中心合作的欧洲实验总结 其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性 因此阴性结果无法排除高度可疑血管炎的病人 ANCA只有在临床综合分析下才有效 16 病因及发病机制 到目前为止 关于ANCA相关小血管炎的发病机制还不清楚 可能涉及以下因素 1 遗传易感性Fc RIIa基因H H131和V V158纯合子2 环境暴露不同的地域硅暴露3 感染因素金黄色葡萄球菌细小病毒B194 药物因素丙基硫氧嘧啶 PTU 总的来说 血管炎主要由外来或自身抗原诱发的免疫复合物沉积与补体激活 T细胞介导的细胞免疫 自身抗体及细胞因子的活化等异常免疫反应所致 17 临床表现 中老年为主非特异性表现发烧 乏力 体重下降多脏器受累实验室检查 18 肺受累的表现 肺受累50 肺出血咳嗽 咯血 呼吸困难胸片阴影 结节和空洞易误诊为感染 肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染 肺水肿 19 20 肾脏受累表现 血尿 蛋白尿 细胞管型可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜寡免疫性 Pauci immune 肾小球肾炎局灶阶段性肾小球肾炎 21 头颈部受累的表现 眼 结膜炎 角膜溃疡 巩膜 畏光流泪 视力下降耳 中耳炎 耳鸣 听力下降鼻 鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大 鼻鞍部变形咽喉 咽炎 咽鼓管炎 声门下狭窄 22 其他器官受累表现 外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 23 实验室检查 一般指标白细胞增多 血小板增高及与出血不相称的贫血血沉 ESR 升高 C反应蛋 CRP 增高蛋白尿 血尿 血尿素氮升高 肌酐升高特异性指标 ANCA 24 血管炎的诊断 关于系统性血管炎的分类及诊断问题一直存在争论 目前有两种主要的分类方法 1990年美国风湿病协会 ACR 诊断标准1994年ChapelHill会议 CHCC 分类诊断标准FriesJF HunderGG etal Rheum1990 33 1135 1136 JennetteJC etal ArthritisRheum1994 37 187 192 25 美国1990年WG诊断标准 鼻或口腔炎 口腔溃疡 脓性或血性鼻分泌物胸片示结节 固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿 5RBC HP 或RBC管型活检见动脉壁 动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性 即可诊断为WG 26 1990年美国PAN诊断标准 体重下降 4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛 无力 腿肌压痛单或多神经病变舒张压 90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中 小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN 27 1990年美国CSS的诊断 1哮喘史2血嗜酸性粒细胞增高 10 3单神经炎 多发性单神经炎4游走性或一过性肺浸润5副鼻窦炎6病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润 甚至肉芽肿形成4 6阳性可诊断 28 29 CHCC对AAV的分类诊断 小血管炎 ANCA相关性血管炎韦格纳肉芽肿病累及呼吸道的肉芽肿性炎症 累及中小血管的坏死性血管炎 毛细血管 小静脉 小动脉和动脉 坏死性肾小球肾炎常见 变应性肉芽肿性血管炎累及呼吸道的富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性病变 并且存在累及中小血管的坏死性炎症 与哮喘和血嗜酸粒细胞增多症相关 显微镜下型多血管炎坏死性血管炎 少或无免疫沉积 累及小血管 毛细血管 小动脉 小静脉 可见累及中小动脉的坏死性动脉炎 坏死性肾小球肾炎非常常见 经常发生肺毛细血管炎 30 血管炎的诊断 上述分类存在许多缺陷 ACR诊断标准是通过对大宗系统性血管炎分析得出的标准 该标准为研究血管炎病人提出了标准的方法 并且能够尽量做到区别不同的血管炎综合征 但是不能准确区分血管炎与其他疾病 而且该标准没有MPA作为一类独立的疾病 也没有ANCA作为潜在的分类标准 CHCC分类诊断标准的目的是为每一类疾病提出一个绝对的病理上的定义 因此并不宜用作分类或者诊断标准 31 血管炎的诊断 替代标志 surrogatemarker Sorensen等人为了CHCC分类诊断标准能够方便的应用于临床 对于肾小球肾炎和肉芽肿性病变提出了简明的临床的替代标志 即如果临床出现该类症状或表现时 那么则高度提示相应器官存在病变累及 32 替代标志 surrogatemarker 受累器官肾小球肾炎动脉炎下呼吸道的肉芽肿性病变上呼吸道的肉芽肿性病变 替代标志蛋白尿以及伴红细胞管型血尿血管造影或超声提示动脉狭窄或者动脉瘤在除外其他病因的情况下 如感染和恶性肿瘤 影像学提示肺部浸润 空洞超过一个月血性鼻腔分泌物和 或硬痂大于一个月 慢性鼻窦炎 中耳炎或者乳突炎 影像学证实 CT或者MRI 颅骨或者软骨毁损 没有外伤的情况下急性听力丧失 SorensenSF SlotO TvedeN PetersenJ AnnRheum2000 59 478 482 33 新分类方法 不同的医院或研究中心在血管炎的分类中使用的分类方法通常并不一致 往往造成诊断的不一致 因此也造成在流行病学研究和其他临床研究中其研究结果没有可比性 为解决这一问题 英国风湿病领域的流行病学家Watts等人最近对于系统性血管炎包括ANCA相关小血管炎和结节性多动脉炎提出了新的分类法则 WattsR LaneS HanslikT HauserT HellmichB KoldingsnesW MahrA SegelmarkM Cohen TervaertJW ScottD AnnRheumDis2007 66 222 227 34 35 36 新分类方法 我们意识到新的分类法则尽可能减少重叠诊断和不能分类诊断的数量 但是忽略了部分病理 病因以及预后因素 因此不能反映潜在的病理表现或者不同的病因 这些缺点限制了该法则在某些临床研究中的应用 但是为临床流行病学的研究提供了一个较好的方法 能够使不同的研究中心对于诊断具有一致性和可比性 37 如何诊断ANCA相关小血管炎 临床表现非特异性症状多脏器受累符合诊断标准病理学证据 金标准ANCA 综合分析 38 鉴别诊断 39 伯明翰系统性血管炎活动评分 Birminghamvasculitisactivityscore BVAS 40 以下各项为前4周内 由血管炎所致的新近表现或病情加重系统性表现3 最高总分 皮肤表现6 最高总分 粘膜 眼6 最高总分 耳鼻喉6 最高总分 胸部6 最高总分 心血管6 最高总分 腹部9 最高总分 肾脏12 最高总分 神经系统9 最高总分 说明 1 各系统评分皆有最高限 评分总分最高63分2 15分以上为活动3 LoqmaniRA BaconPA mootsRJ etal Birminghamvasculitisactivityscore BVAS insystemicnecrotizingvasculitis QJMed 1994 87 671 8 41 血管炎的治疗 治疗原则早期诊断早期治疗足够疗程治疗阶段诱导缓解维持缓解治疗 42 诱导治疗 糖皮质激素和CTX 一线 强的松剂量 1mg kg d 4 6周5 10mg d维持 即作为细胞毒药物的伴随药物或基础药物 累计激素治疗的时间为1 2年甲泼尼龙冲击疗法主要用于重症患者如急进性肾小球肾炎和肺大出血 一般静脉点滴每次0 5 1g 每日或隔日1次 连续3次为1个疗程 个别重症患者需要2 3个疗程环磷酰胺 CTX 口服 2mg kg d静点 0 5 1 0g m2 每月1次 连续3 6个月 两种给药途径疗效相当 但口服给药途径副作用更大 43 诱导期治疗注意事项 感染 可有机会性感染 类似免疫缺陷真菌卡氏肺孢子菌混合感染环磷酰胺副作用出血性膀胱炎 膀胱癌骨髓抑制 对不耐受者可用甲氨蝶呤及硫唑嘌呤替代 44 维持缓解治疗总结 本病容易复发 不宜过早停药激素 小剂量或停用环磷酰胺副作用大 一般用其他免疫抑制剂代替 除CTX外 证据最为充分的是硫唑嘌呤 AZA 可用AZA长期维持1 2年或小剂量强的松联合AZA 45 其他治疗方法 血浆置换用于MP CTX治疗欠佳的病例特异性单克隆抗体静注大剂量免疫球蛋白 0 4g kg d 终末期肾衰竭者可透析或肾移植 46 血浆置换与激素冲击比较 MEPEX研究 血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在MEPEX研究中确定 这项研究对象是151名患有肾脏血管炎 大部分是MPA 而且血清肌酐大于500 mol L的患者 除常规口服