肿瘤化疗辅助药物的应用医学ppt.ppt

肿瘤化疗辅助药物的应用 随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用 人们对化疗不良反应的认识也更加深刻 近年来 化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献 一 肿瘤治疗的止吐药物 急性反应 化疗结束后24小时内发生的恶心呕吐 延迟性反应 化疗结束24小时后发生的恶心呕吐 预期性反应 既往接受化疗的患者受到视觉 嗅觉 味觉以及环境等多种与以往化疗相关刺激因素的影响而发生的恶心呕吐反应 肿瘤化疗所致的呕吐 其形成呕吐反射的神经递质主要为多巴胺 乙酰胆碱 组胺 5 羟色胺 5 HT 和神经激肽 NK 其针对性药物主要是早期的多巴胺受体拮抗剂 乙酰胆碱受体拮抗剂 皮质类激素类的地塞米松 吩噻嗪类 甲氧氯普胺和大麻素等 1 5 羟色胺3 5 HT3 受体拮抗剂 1 1作用机制化疗药物 肠粘膜嗜铬细胞 5 HT 传入迷走神经化学感受器 呕吐中枢 呕吐 人类的5 HT受体至少存在7种类型 其中5 HT3受体在中枢神经系统和周期组织起着重要作用 对焦虑 多种精神障碍及细胞毒药物引起的呕吐等有广泛的影响 5 HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5 HT与5 HT3受体结合 从而具有抗呕吐的作用 1 2种类恩丹司酮 Ondansetron 格拉司琼 Gramisetron 托烷司琼 Tropisetron 拉莫司琼 Ramosetron 阿扎司琼 Azasetron 多拉司琼 Dolasetrone 等 其差异性主要体现在与受体的作用方式 亲和力 量效曲线关系和药代动力学特征及药物代谢酶的差异 1 3不良反应5 HT3受体拮抗剂的耐受性良好 常见的不良反应为便秘 头痛 眩晕 腹泻及轻度的转氨酶升高等 过量可能出现幻视和血压升高 也有引起一过性心电图改变的报道 2 神经激肽1 NK 1 受体拮抗剂 2 1作用机制P物质是一种神经激肽 具有多种生物活性 它与3种G蛋白偶联的神经激肽受体结合 分别为神经激肽 1受体 NK 1R 神经激肽 2受体 NK 2R 和神经激肽 3受体 NK 3R P物质与NK 1R的亲和力最强 针对性的研究表明 NK 1受体参与了急性呕吐和延迟性呕吐 NK 1受体拮抗剂可特异性阻断这一过程 临床试验表明 它对化疗引起的急性呕吐作用与5 HT3受体拮抗剂相当 对延迟性呕吐则疗效更优 2 2药物及特点阿瑞吡坦为2003年被美国FDA批准上市的第一个NK 1受体拮抗剂 该药物为口服胶囊制剂 药代动力学显示 其口服后4小时达血药浓度峰值 平均绝对生物利用度为60 不受食物影响 其与5 HT3受体拮抗剂 地塞米松合并被列为高致吐化疗和延迟性呕吐的标准药物治疗方案 3 ASCO2006版肿瘤患者止吐药物应用指南 2006年ASCO修订委员会组织临床肿瘤学 肿瘤药物学 放射肿瘤学 肿瘤护理学 肿瘤护理学 统计学 药剂药理及政策法规方面的专家 全面回顾和分析了1998年 2002年2月发表的相关文献和数据 对1999年版的指南进行了修订 肿瘤化疗药物的致吐级别 高度致吐化疗药物 呕吐频次 90 如顺铂 氮芥 环磷酰胺等 中度致吐化疗药物 呕吐频次为30 90 如奥沙利铂 卡铂 阿糖胞苷 异环磷酰胺和蒽环类化疗药物等 低度致吐化疗药物 呕吐频次 30 如紫杉醇 长春新碱类及单克隆抗体类药物等 肿瘤化疗止吐药物定位为 较高治疗指数药物5 HT3受体拮抗剂 皮质激素类 地塞米松 和NK 1受体拮抗剂 阿瑞吡坦 上述3类药物均高效 在化疗的高度 中度致吐的止吐治疗中可联合应用 不良反应极少 使用安全 较低治疗指数药物甲氧氯普胺 丁酰苯类 吩噻嗪类和大麻酯类药物 这些药物适用于使用较高治疗指数药物不能耐受的患者 作为替代药物 辅助药物苯二氮卓类 氯羟安定 阿普唑仑 和抗组胺药物 苯海拉明 上述药物作为止吐治疗的辅助药物 但不单独用于止吐治疗 在肿瘤化疗中 多种因素可以影响止吐药物的疗效 如化疗药物致吐性的强弱 药物的剂量 用法 患者方面的因素包括既往是否接受过化疗 年龄 性别 酗酒史等 故在肿瘤化疗止吐药物应用中要充分了解各类药物的药理学 药代动力学 耐受性及疗效 合理使用止吐药 更好地实行个体化治疗 二 造血细胞集落刺激因子 CSFs 1 CSFs的生物学功能及药理作用CSFs是作用于造血细胞的糖蛋白 是造血系统中细胞成熟 分化的重要调控因子 它与特殊的细胞表面受体结合 刺激细胞增殖 分化及促进一些终末细胞功能活化 肿瘤化疗中应用的CSFs主要是重组人粒细胞集落刺激因子 rhG CSF 和重组人粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 rhGM CSF rhG CSF能特异地作用于骨髓中性粒细胞系的造血干细胞 促进其分化和增殖 加速成熟中性粒细胞的生成 并促进其从骨髓向外周血释放 增强成熟的中性粒细胞游走 吞噬及杀菌能力 rhGM CSF对中性粒细胞的作用与G CSF大致相同 二者联用可增强外周血干细胞动员效果 rhGM CSF常用于骨髓造血功能较差或单用rhG CSF效果不佳者 2 临床应用 1 预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少一级预防 对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者 如果预期化疗后可能出现中性粒细胞减少 则应用CSFs可使这种并发症发生率下降50 但对骨髓抑制较轻 不会出现发热性中性粒细胞减少的患者 预防性应用CSFs则没有多大价值 二级预防 对于经历过发热性中性粒细胞减少的患者 预防性应用CSFs 它能显著降低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率 同时 也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使化疗延期 2 治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少对于化疗后出现中性粒细胞减少但无发热的患者 一出现中性粒细胞减少就应用CSFs对患者并无多大好处 对于合并发热的患者 由于常会合并严重的感染 败血症 休克 多脏器功能衰竭 因此应用CSFs及抗菌素可防止这些严重并发症的发生 3 通过增加药物剂量和 或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度化疗的剂量强度对取得疗效至关重要 提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解率 如乳腺癌等 但同时骨髓抑制也更加严重 CSFs可使化疗的剂量强度提高8 20 有利于取得更好的疗效 国外多数临床研究表明 应用CSFs可明显减轻由于提高化疗剂量强度所引起的白细胞减少的程度 提高剂量的同时 避免化疗周期的延长或由于化疗毒性导致药物减量 3 用法一般在化疗结束后24 72小时内开始应用 应持续用到中性粒细胞最低点过后计数 10X109 L为止 亦可根据具体情况适当缩短给药时间 必须指出的是 CSFs不能与化疗或放疗同时应用 4 不良反应主要副作用是骨痛 剂量提高后 这种反应的发生率会更高 另外常见的反应还有发热 头痛 肌肉疼痛 皮疹 大多能耐受 其它罕见的副作用有低血压 恶心 腹泻 水肿 过敏 毛细血管渗漏综合征 呼吸困难等 三 氨磷汀 1 作用机制氨磷汀 Amifostine Ethyol 是一种有机硫代磷酸盐 在体内经碱性磷酸酶 AKP 的作用下脱去磷酸化集团 变为含游离巯基的活性物质 游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基 过氧化物 另一方面可与铂类 烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织 碱性磷酸酶 AKP 是一种PH值依赖的与细胞膜结合的酶 肿瘤组织中PH值较正常组织低 碱性磷酸酶的浓度比正常组织中的浓度明显降低 因而正常组织细胞内含有脱磷酸后的游离巯基的浓度较高 而肿瘤组织的浓度较低 游离巯基在正常组织如骨髓 肾脏 唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍 正是利用其在正常组织与肿瘤组织中的浓度差别 达到选择性地保护正常组织免受化疗的细胞毒作用 而不影响疗效 2 临床应用 1 减轻化疗导致的肾毒性美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症 2 减轻血液学毒性研究表明 氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症 3 减轻神经毒性和耳毒性 3 用法用量推荐剂量为910mg m2 溶于0 9 的氯化钠溶液 化疗前30分钟 静脉滴注15分钟 由于可能会出现低血压 因此患者应在输注过程中保持卧床 并每隔3 5分钟测血压一次 如果患者的血压明显下降或出现相关症状 应立即停止输注 低血压一般发生在输注将近结束时 停药同时维持补液 患者的血压大多会自行恢复 由于氨磷汀有胃肠道反应 疗前可应用止吐药物 4 不良反应总的来说耐受性良好 主要的不良反应为低血压 其发生机制尚不清楚 极少患者由于低血压需要降低药物剂量 其它不良反应包括恶心 呕吐 头晕 热感 轻度嗜睡 口中有金属味 偶有过敏反应 也有一过性低钙血症的报道 四 双膦酸盐 骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见 常导致病人出现顽固性疼痛 功能障碍 病理性骨折 脊髓压迫及高钙血症等一系列问题 严重影响患者生活质量 对骨转移患者的治疗 目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗 化疗 放疗 同位素治疗 外 双膦酸盐类药物也是常用的药物之一 1 药理作用双磷酸盐对骨有高度亲和力 可有效地抑制羟磷灰石的溶解 抑制破骨细胞的活性 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏 因此 能阻止肿瘤引起的溶骨性病变 减少骨吸收 减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症 目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏 而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长 双膦酸盐类药物能阻断这种作用 减慢骨转移的发生和发展 双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效 2 临床应用过程中注意的问题 1 双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响 对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果 所有研究均未能发现改善生存 主要是减少骨骼并发症如病理性骨折 脊髓压迫症 高钙血症 2 美国临床肿瘤协会建议对经影像学X线片 CT或MRI检查证实有明确骨破坏的患者应用此类药物 有或没有疼痛不作为使用双磷酸盐类药物依据 对仅有骨扫描异常 而无影像学确诊的骨破坏没有充分理由应用这类药物 对没有骨转移的患者 即使出现骨外其它器官的转移 也不应使用双磷酸盐类药物 3 双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致 对于任何期别的非骨性病变 无论其将来出现骨转移的危险性有多高 目前均不推荐应用双磷酸盐 4 可用于多发性骨髓瘤的治疗 5 双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的止痛药物治疗和局部放疗 对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物 3 不良反应有较好的耐受性 主要的不良反应为体温增高 流感样症状 一过性疼痛 胃肠道反应 一过性肌病 关节病等 偶有注射部位的轻度反应 很少有患者因不良反应而中断治疗 未见到有长期的不良反应 五 美斯那 Mesna 1 药理学美斯那 Mesna 静脉注射后 药物主要集中于肾脏 与环磷酰胺 CTX 和异环磷酰胺 IFO 代谢产生的具有肾毒性的产物丙烯醛结合 生成无毒化合物 由尿中迅速排出体外 其对肿瘤无治疗作用 2 临床应用烷化剂IFO和CTX在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用 但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生 成为这二种药物的剂量限制性毒性 Mesna是特异性的尿路保护剂 它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率 1 与IFO合用美国临床肿瘤协会推荐Mesna用于减轻IFO所致的泌尿系毒性 与标准剂量的IFO 2 5g m2以下 合用时 如果IFO采用短时静脉注射的方法 则Mesna每天的总剂量应达到IFO用量的60 分别在IFO应用前15分钟 应用后4小时和8小时分3次静脉冲入 2 与CTX合用大剂量CTX化疗时 出血性膀胱炎的发生率可高达30 Mesna的应用有效地减少了出血性膀胱炎的发生 与水化 利尿 膀胱冲洗等方法合用效果更好 3 对既往应用CTX时出现过出血性膀胱炎的患者或曾接受过盆腔放疗的患者应用Mesna也有一定的保护作用 六 亚叶酸钙 CF 1 生理活性CF N5 甲酰亚叶酸 是四氢叶酸的甲酰衍生物 是叶酸的活性形式 在体内经维生素B12的作用形成四氢叶酸 后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N 甲酰四氢叶酸 N 甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸 dUMP 生成脱氧胸苷酸 dTMP 而dTMP是参与DNA合成的重要成分 因此 叶酸与嘌呤 嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关 2 临床应用 1 与5 氟尿嘧啶 5 FU 合用提高5 FU的疗效临床上5 FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤 如胃癌 大肠癌等 有研究发现 在晚期大肠癌患者中单用5 FU与5 FU CF合用的有效率存在显著性差异 与5 FU合用时的最合适剂量目前尚不明确 常规的方法是200 500mg m2 在5 FU之前静脉输注2小时 随后静脉应用5 FU 2 大剂量氨甲蝶呤 MTX 的解救治疗MTX主要作用是在细胞内与二氢叶