脂肪性肝病治疗进展PPT课件.ppt

非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南 背景 2001年8月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组成立2001年制定 非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准 草案 中华肝脏病杂志2001 9 6 3252003年制定 非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准 中华肝脏病杂志2003 11 2 712006年制定 非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志2006 14 3 1612002年5月和2005年6月分别召开了2次 全国脂肪肝和酒精性肝病学术研讨会 诊疗指南 本 指南 旨在帮助医师对NAFLD和ALD诊治作出正确决策 并非强制性标准也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题临床医师在针对某一具体患者时 应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源 并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上 根据自己的知识和经验 制定合理的诊疗方案由于NAFLD和ALD研究进展迅速 本 指南 仍将根据需要不断更新和完善 推荐意见的证据分级 2006年 指南 的若干重要修订 脂肪性肝病 FLD 是遗传 环境 代谢应激相关性疾病非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 的饮酒量由每日 20g改为男每周 140g 女 70g把代谢综合征 MS 列入FLD临床诊断范畴超声判别脂肪肝轻 中 重的量级化诊断酒精性肝病 ALD 肝纤维化的血清生化学检测病理学提出儿童NASH 静态性NASH NASH相关性肝硬化无论NAFLD或ALD 强调排除诊断 病毒 药物 代谢性肝病 的意义治疗强调遵循循证医学原则 治前评估 针对性治疗及治疗监测 非酒精性脂肪性肝病与酒精性肝病的关联 都属FLD范畴临床流行病学某些危险因素对两者可能都有作用存在多环节相似的病理生理改变遗传易感性能量稳态失调 高代谢状态胰岛素抵抗氧应激促炎症因子 细胞因子失调病理两者难鉴别 尤为NASH和酒精性肝炎 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 临床诊断标准 凡具备下列第1 5项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 140g 女性每周 70g除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外 可有乏力 消化不良 肝区隐痛 肝脾肿大等非特异性症状及体征可有体重超重和 或 内脏性肥胖 空腹血糖增高 血脂紊乱 高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高 小于5倍正常值上限 通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 临床分型 非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎 NASH NASH相关肝硬化 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准1 3项肝生物化学检查基本正常影像学表现符合脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1 3项或第1项和第4项者即可诊断具备临床诊断标准1 3项存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准 儿童NASH的特点 遗传 肝对环境适应性反应的代谢程控 哺乳 发育 成人期 100例NAFD肝活检 Schwimmer 2005 98 为超重肥胖 2 为T2DM16 为单纯性FL 84 为NASH 8 为3 4期肝纤维化 肝硬化两型NASHI型类似成人 占17 FL伴气球样变和 或窦周纤维化II型为儿童型特点 占83 FL较重伴门管区炎症或纤维化 但小叶内炎症轻微 无明显气球样变和窦周纤维化早期12岁就可发生NASH相关肝硬化仅约10 ALT升高 临床组织学改变与BMI IRMS表现相关 NASH相关肝硬化 凡具备下列第1 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准1 3项有多元代谢紊乱和 或 脂肪肝的病史影像学表现符合肝硬化诊断标准肝组织学表现符合肝硬化诊断标准 包括NASH合并肝硬化 脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化 影像学诊断 B超CT B超诊断 肝区近场回声弥漫性增强 强于肾脏和脾脏 远场回声逐渐衰减肝内管道结构显示不清肝脏轻至中度肿大 边缘角圆钝彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示 但肝内血管走向正常肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整轻度 第1项及第2 4项中一项者中度 第1项及第2 4项中两项者重度 第1项及第2 4项中两项和第5项者 CT诊断 弥漫性肝脏密度降低 肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1轻度 肝 脾CT比值 1 0但大于0 7者中度 肝 脾CT比值 0 7但大于0 5者重度 肝 脾CT比值 0 5者 组织病理诊断 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化 NAFLD可分为单纯性脂肪肝NASHNASH相关性肝硬化 单纯性脂肪肝 依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围 分为4度 F0 4 F0 75 NASH NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致 分为4度 F0 4 依据炎症程度把NASH分为 级 G0 3 G0 无炎症G1 腺泡3带呈现少数气球样肝细胞 腺泡内散在个别点灶状坏死G2 腺泡3带明显气球样肝细胞 腺泡内点灶状坏死增多 门管区轻 中度炎症G3 腺泡3带广泛的气球样肝细胞 腺泡内点灶状坏死明显 门管区轻至中度炎症伴 或门管区周围炎症 NASH 依据纤维化的范围和形态 把NASH肝纤维化分为4期 S0 4 S0 无纤维化S1 腺泡3带局灶性或广泛的窦周 细胞周纤维化S2 纤维化扩展到门管区 局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化S3 纤维化扩展到门管区周围 局灶性或广泛的桥接纤维化S4 肝硬化 NASH组织病理学诊断报告 NASH F 0 4 G 0 3 S 0 4 F 脂肪肝分度G 炎症分级S 纤维化分期 NASH相关肝硬化 肝小叶结构完全毁损 代之以假小叶形成和广泛纤维化 大体为小结节性肝硬化 根据纤维间隔有否界面性肝炎 分为活动性和静止性 NAFLD治疗对策 防治原发病或相关危险因素 基础治疗药物治疗肝移植 NAFLD治疗对策 防治原发病或相关危险因素 基础治疗 制定合理的能量摄入以及饮食结构调整 中等量有氧运动 纠正不良生活方式和行为 行为治疗 纠正心理和生活方式的偏差纠正不良行为基本要求 戒酒 戒烟 避免滥用药物 纠正不良饮食行为 生活行为和调整心态简要心理治疗6项要素 FRAMES 反馈信息 责任心 劝告 选择矫正方法 menu 同情 自我验效生活方式特点 包括日常生活方式 饮食 运动 体重日记 自答问卷分析评估 饮食调整 调整方案能量摄入要求 饮食模式 膳食结构及食物选择的建议能量摄入过剩或维持标准体重一般维持在 kg d成人肥胖者每日热量摄入减少500 1000 1 418KJ 或每日耗能基础上减去400 减少7700 摄入 可减少 g脂肪膳食结构蛋白质占15 20 碳水化合物 脂肪 30 单双糖摄入 10克 天饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均 10 胆固醇量低于300毫克提高膳食中可溶性纤维及天然抗氧化剂食物晚餐摄入降为20 30 有利防止内脏脂肪储积 合理运动疗法 中等强度有氧运动 氧供满足运动消耗所需有氧运动代谢产物为H2O CO2 无氧运动则为乳酸强度相当于最大吸氧量50 70 或最大心率70 80 20分钟前能源利用来自糖 其后则为脂肪简便3 5 7方案 3000米 30分钟 5d w HR为170 年龄每天锻炼热量消耗300千卡 4个月可减重4 5公斤 NAFLD药物治疗 胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物 胰岛素增敏剂 NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量损害空腹血糖增高内脏性肥胖常用药物二甲双胍噻唑烷二酮类药物 二甲双胍 降低高胰岛素血症 改善肝胰岛素抵抗刺激丙酮酸激酶 脂肪酸 氧化 无氧呼吸 乳酸产生 抑制脂肪合成酶表达胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob ob小鼠 可改善肝脂肪变 肝肿大和转氨酶异常 二甲双胍 作者 年份例数疗程每日剂量改善结果Marchesini146月1500mgALT肝容积 胰岛素敏感性2001Uygun346月1500mgALT AST2004Nair151年20mg KgALT AST 胰岛素敏感性 组织学 2004Rugianesi551年2000mgALT AST IRI 组织学2005 二甲双胍 II 1 随机对照研究 36例NASH 治疗6月 850mg bid 各指标下降值 UygunA etal AlimentPharmacolTher2004 19 537 噻唑烷二酮类药物 增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性激活PPAR 降低血浆脂肪酸浓度细胞内脂质再分布动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活 ComarKM etal AlimentPharmacolTher2006 23 207 噻唑烷二酮类 作者 年份例数疗程每日剂量改善结果吡格列酮1848周30mgALT 组织学Promrat2004Sanyal2004206月30mg胰岛素敏感性 组织学Shadid200354月30mgALT AST罗格列酮Tetri20033048周8mgALT AST GGT 组织学 胰岛素敏感性Tikkainen20042016周8mg肝脂肪 PPAR 脂蛋白脂酶 脂联素 噻唑烷二酮类药物 曲格列酮 已停用 噻唑烷二酮类药物 罗格列酮 II 3 开放实验30位肝活检证实的NASH患者4mg每天两次 持续48周 25例患者完成试验结果 胰岛素敏感性增强 ALT降低 104至42U L 组织学气球样变和窦周纤维化明显改善 72周随访肝功能各项指标反跳回治疗前水平副作用 血红蛋白降低 体重增加和多梦结论 治疗NASH有效 但疗效仅限于用药期间 Neuschwander TetriBA etal Hepatology2003 38 1008 噻唑烷二酮类药物 吡格列酮 II 3 18例NASH口服48周 30mg 天 所有患者ALT降低 平均下降50U 13例患者 72 患者ALT正常 MRI显示肝脂肪量和肝体积减少 糖和FFA对胰岛素敏感性增加脂肪变 细胞损伤 实质炎症 Mallory小体和纤维化明显减轻 所有P 0 05 副作用 体重平均增加4 和体脂增加 PromratK etal Hepatology2004 39 188 胰岛素增敏剂不良反应 潜在肝毒性 包括ALT停药后肝功能指标可反跳到治疗前水平二甲双胍可能出现血清乳酸增加TIDZ可能出现血红蛋白下降 体重和体脂增加 多梦 调脂药 在治疗原发疾病 控制饮食 增加运动3 6月后TC 6 46mmol LLDL C 4 16mmol LHDL C 0 90mmol LTG 2 26mmol L 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 调脂药 氯贝丁酯 无效贝特类 II 2 他汀类 II 2 普罗布考 II 1 氯贝丁酯 16例NASH2g d 治疗1年肝脏实验室指标和组织学均无改善 LaurinJ etal Hepatology1996 23 1464 贝特类 II 2 吉非罗齐 600mg d 4周 46例NASH安慰剂对照的随机研究治疗组转氨酶显著降低 对照组无改变 BsaranogluM etal JHepatol1999 31 384 他汀类 II 2 7例NASH伴高脂血症阿托伐他汀 atorvastatin 10 30mg d 治疗12月血清脂质水平明显改善组织学炎症程度 气球样变和Mallory小体程度明显降低 HorlanderJC etal Gastroenterology2001 120 suppl 2767 普罗布考 II 1 降血脂药物同时有强的抗氧化特性随机双盲对照试验 500mg 日 治疗6月纳入30例 27例完成治疗 Merats etal JHepatology2003 38 414 8 调脂药的不良反应 肝脂肪储积及肝毒性肌病停药后高脂血症反跳普罗布考可引起心律不齐 亚洲成人BMI标准及相关疾病危险性 分类BMI Kg m2 相关疾病危险性体重过低 18 5低 但其他疾病危险性增加正常范围18 5 22 9平均水平超重 23增加轻度肥胖25 29 9中度增加重度肥胖 30严重增加 减重 减肥药 基础治疗半年不能减轻5 的体重每月减重 0 45kg或减重后体重迅速回升BMI 30BMI 27伴 2个代谢综合征组分腰围 男性 102cm 女性 85cmTG 1 69mmol lHDL C 男性130 85mmHg空腹血糖 6 1mmol l 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005代谢综合征的治疗目标 减肥药 抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药 如西布曲明 拟交感神经类和抑制消化吸收类 如奥利司他 西布曲明和奥利司他 II 2 SabuncuT etal RomJGastroenterology2003 12 189 奥利司他 II 3 10例肥胖NASH患者 男4例 女6例 治疗6月 HarrisonSA etal AlimentPharmacolTher2004 20 623 疗效考核 体重 合理减重速率为0 45 0 9kg 周 每周体重下降不宜超过1 2kg内脏脂肪贮积改善转氨酶复常 减肥药应用注意点 过快 1 5kg 周 减重可加剧肝内炎症和纤维化 恶化肝功能 并增加胆石发生率合理的目标是6个月减重10 西布曲明慎用于高血压 冠心病 充血性心力衰竭 心律失常和有中风史BMI 40kg m2或35 kg m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者可考虑近端胃旁路手术减肥 肝细胞保护剂和抗氧化剂 多烯磷脂酰胆碱熊去氧胆酸维生素E甜菜碱N 乙酰半胱氨酸牛磺酸 肝细胞保护剂和抗氧化剂 肝细胞保护内涵细胞保护分两大类 直接保护和适应性保护肝细胞保护狭义 生物膜稳定剂 细胞脱毒剂 抗氧化剂肝细胞保护剂广义 外源性供给 内源性相关基因表达能量代谢 细胞保护 免疫调节 炎症 纤维化 肝再生NAFLD临床验证过的保肝药多烯磷脂酰胆碱 熊去氧胆酸 甜菜碱 N 乙酰半胱氨酸 VitE VitC NAFLD的Essentiale临床试验 作者 年份例数研究类型疗程剂量改善结果CarusoC36随机双盲3周500mg d iv转氨酶 血脂1983安慰剂对照临床症状GonciarzZ30随机双盲6月600mg tid p o 转氨酶 组织学1988安慰剂对照临床症状KogaS51开放6月600mg tid p o转氨酶 影像学1991临床症状YinDuqin185随机对照12周600mg tidp o 转氨酶 组织学 2000血脂 影像学 临床症状ZengMinde160多中心开放6周500mg d iv转氨酶 血脂2001临床症状 Essentiale的作用机制 多烯磷脂酰结合到受损的细胞膜上 恢复正常膜结构 KuntzE KuntzH DHepatology2ndEdition2005 865 866 改善肝脏的脂质代谢 脂蛋白合成增加 稳定胆汁 改善血液流变学 多烯磷脂酰结合到受损的细胞膜上 恢复正常膜结构 抗氧化剂 抗纤维化作用 刺激胶原酶合成增加 抑制星状细胞的增殖 减少脂质过氧化产物的产生 Essentiale的作用机制 多烯磷脂酰结合到受损的细胞膜上 恢复正常膜结构 Stability Cellprotection Physiology Regeneration Immunology againstviruses toxins noxae freeradicals lipidperoxidation fluidity flexibility elasticity Rigidity PermeabilityN enzymeactivation proteinactivation Prostaglandins stimulationofNA K ATPase elementsrichinenergy RNAsynthesis livercellglycogen Mitoticactivity ADCC MILT primaryimmuneresponse KuntzE KuntzH DHepatology2ndEdition2005 865 866 易善复 多烯磷脂酰胆碱的治疗意义 生理性磷脂 补充外源性磷脂 富含多不饱和脂肪酸保护细胞膜 膜稳定剂肝脏靶向性 促进肝细胞再生减少肝脏氧应激和脂质过氧化减轻肝细胞损伤 脂肪变性和坏死降低炎症反应 抑制HSC的活化 延缓肝纤维化改善脂质代谢兼治酒精和非酒精性脂肪性肝病 II I级 安全性良好经典的多功能保肝药 临床应用已50余年 维生素E II 3 一项NASH儿童患者 11例 非对照试验给予维生素E 400 1200IU 日 4 10月 LavineJE JPediatr2000 136 734 8 甜菜碱 II 1 3 甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分 是S 腺苷甲硫氨酸的前体物质10例NASH受试者纳入研究 20g d 一年后发现转氨酶水平变为正常或明显好转 组织学显示脂肪浸润程度 坏死性炎症和纤维化也有明显改善191例NASH治疗8周 双盲安慰剂对照 肝脂肪变降低25 肝酶学明显降低 AbdelmalekMF etal AmJGastroenterol2001 96 2711MiglioF etal Arzneimittelforschung2000 50 722 UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验 UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验 熊去氧胆酸 II 1 II 3 已有大量临床试验证实UDCA对治疗NASH有益最近UDCA用法为13 15mg 千克 日 持续两年的随机安慰剂对照实验中 与安慰剂组相比 除了安全性和耐受性良好之外 并无发现UDCA改善肝生化和组织学指标 I 需要考虑的是 本研究中使用UDCA的剂量可能太小 所以未显出疗效 因此 值得进一步研究更高剂量的UDCA对NASH患者是否有效 LindorKD etal Hepatology2004 39 770 其他药物 已酮可可碱 II 3 20例NASH治疗6 12月 1 600mg d 生化有改善 但未有组织学证据 且胃肠道副作用大而有很大的脱落率氯沙坦 II 3 7例高血压伴NASH 50mg d 治疗48周 肝纤维化标志物和转氨酶有改善二氯醋酸二异丙胺 II 2 可改善血清生化和血脂以及影像学指标 酒精性肝病 ALD 酒精性肝病临床诊断标准 有长期饮酒史 一般超过5年 折合酒精量男性 40g d 女性 20g d 或2周内有大量饮酒史 折合酒精量 80g d 但应注意性别 遗传易感性等因素的影响临床症状为非特异性 可无症状 或有右上腹胀痛 食欲不振 乏力 体重减轻 黄疸等 随着病情加重 可有神经精神 蜘蛛痣 肝掌等症状和体征AST ALT GGT 总胆红素 PT和MCV等指标升高 禁酒后这些指标可明显下降 通常4周内基本恢复正常 AST ALT 2 有助于诊断肝脏B超或CT检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染 药物和中毒性肝损伤等符合第1 2 3项和5项或第1 2 4项和5项可诊断酒精性肝病 仅符合第1 2项和5项可疑诊酒精性肝病酒精量换算公式为 g 饮酒量 ml 酒精含量 0 8 符合酒精性肝病临床诊断标准者 其临床分型诊断如下 轻症酒精性肝病 肝脏生物化学 影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常酒精性脂肪肝 影像学诊断符合脂肪肝标准 血清ALT AST可轻微异常酒精性肝炎 血清ALT AST或GGT升高 可有血清TBil增高 重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中 合并肝昏迷 肺炎 急性肾功能衰竭 上消化道出血 可伴有内毒素血症酒精性肝纤维化 症状及影像学无特殊 未做病理检查时 应结合饮酒史 血清纤维化标志物 透明质酸 型胶原 型胶原 层黏连蛋白 GGT AST ALT 胆固醇 载脂蛋白 A1 TBil 2巨球蛋白 铁蛋白 稳态模式胰岛素抵抗等改变 这些指标十分敏感 应联合检测酒精性肝硬化 有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变 影像和组织病理诊断 可参照NAFLD 评估方法 Child Pugh积分系统 腹水 胆红素 凝血酶原时间 白蛋白和肝性脑病凝血酶原时间 胆红素判别函数 Maddrey判别函数 4 6 PT s 差值 TBil mg dl 终末期肝病模型 MELD 肌酐 胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值 肝功能储备的评估 Child Turcotte Pugh CTP 分级 腹水 胆红素 凝血酶原时间 白蛋白和肝性脑病C级 10分 在 年内死亡终末期肝病预后模型 MELD 肌酐 胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值评分在6 40分范围对应于90 的3个月生存率Maddrey判别函数 DF DF 4 6 PT s 差值 TBil mg dl DF 32者3个月内死亡率高 酒精性肝病的治疗原则 戒酒和营养支持 减轻酒精性肝病的严重程度改善已存在的继发性营养不良对症治疗酒精性肝硬化及其并发症 戒酒药 阿坎酸 Acamprosate I 20