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肝硬化HepaticCirrhosis 1 董XX 男 46岁 主诉 因乏力一年余 腹胀两月 呕血一天入院 体查 T 37 8oC R 22 min Hr 106 min Bp 95 60mmHg 精神萎靡 神志尚清 皮肤巩膜轻度黄染 心肺无异常 腹稍膨 腹壁软 无明显压痛反跳痛 肝脏未及 脾肋下两指 质中 腹部移动性浊音 双肾区无叩痛 肠鸣音6 8次 分 双下肢踝关节处轻度凹陷性水肿 实验室检查 血常规 Hb76g L WBC3 2 106 N86 Plt67 106 粪常规 大便OB 病例 你的拟诊 还需作哪些检查 2 肝功能 TB32 6umol L CB18 1umol L ALT32U L AST19U L GT43U L ALP57U L Alb26g L Glo41g L A G 0 63凝血酶原时间 PT18 3s 对照13 1s 急诊胃镜 胃底 食道 诊断 3 肝硬化HepaticCirrhosis 4 目的要求 l 掌握肝硬化的临床表现 并发症 诊断 治疗原则 2 熟悉本病病因 发病机理及鉴别诊断重点 1 从病因 病理变化出发 阐述各种症状的由来及处理原则 2 从肝脏代谢角度来判断肝脏功能变化所产生的后果及预后关系 5 定义 肝组织弥漫性纤维化 假小叶和再生结节形成 组织学改变 肝功能损害 门脉压增高 多种并发症 临床表现 慢性肝病 一 多 种病因 6 各种慢性肝病的晚期阶段 病理 肝脏弥漫性纤维化 假小叶形成 肝细胞结节性再生为特征 肝逐渐变形 变硬 临床 肝功能损害和门脉高压为主要表现 晚期常出现消化道出血 肝性脑病等并发症 发病率100 10万 35 50岁最多 男 女为3 6 8 1 1 概况 7 病因 一 病毒性肝炎 主要为乙 丙 丁型病毒性肝炎 甲型 戊型肝炎不发展为肝硬化 肝炎后肝硬化多数表现为大结节性肝硬化 少数病例如病程缓慢迁延 炎性坏死病变较轻但较均匀 亦可表现为小结节性肝硬化 从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程 可短至数月 长至数拾年 8 肝纤维化 9 二 慢性酒精中毒 长期大量饮酒 酒精的中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害 经脂肪肝而发展为肝硬化是酒精性肝硬化的主要发病机理 80g 4年 肝纤维化80g 10年 肝硬化 10 三 非酒精性脂肪性肝炎Nonalcoholicsteatohepatitis NASH 肥胖 NASH发病率升高 20 NASH发展为肝硬化 70 不明原因的肝硬化是缘于NASH 11 四 胆汁淤积 肝内胆汁淤积或肝外胆管阻塞持续存在 高浓度胆酸和胆红素可损伤肝细胞 纤维组织增生而继而形成肝硬化 继发性 与自身免疫因素有关的肝内细小胆管炎症与梗阻所致者称为原发性胆汁性肝硬化 12 五 肝静脉回流受阻 慢性充血性心力衰竭 缩窄性心包炎 各种病因引起的肝静脉阻塞综合症 Budd Chiari综合症 肝小静脉闭塞病可致肝脏长期瘀血缺氧 小叶中心区肝细胞坏死 结缔组织增生而导致瘀血性肝硬化 在形态上呈小结节性 13 六 遗传代谢性疾病 肝豆状核变性或称Wilson病 血色病 铁代谢障碍 1抗胰蛋白酶缺乏症半乳糖血症 由遗传代谢性疾病 致某些物质因代谢障碍而沉积于肝脏 引起肝细胞变性坏死 结缔组织增生而形成肝硬化 KF环 14 七 工业毒物或药物 许多药物和化学毒物可损害肝脏 如长期服用异烟肼 四环素 双醋酚汀 甲基多巴 甲氨喋呤等 或长期反复接触某些化学毒物如四氯化碳 磷 砷 氯仿等可引起药物性或中毒性肝炎及慢性活动性肝炎 进而发展为中毒性 药物性 肝硬化 15 八 自身免疫性肝炎 AIH 九 血吸虫病虫卵沉积于汇管区 导致肝脏纤维化和窦前性门脉高压 十 隐原性肝硬化长期营养不良 特别是蛋白质 B族维生素 维生素E和抗脂质因子如胆碱等缺乏时 能引起肝细胞坏死 脂肪肝 直至发展为营养不良性肝硬化 16 肝细胞坏死及再生肝纤维化形成肝再生结节出现 假小叶形成血管床缩小 扭曲 被挤压肝逐渐变形 变硬而致肝硬化 发病机制 17 肝细胞变性坏死 再生结节形成纤维结缔组织增生 假小叶形成 再生结节挤压 血管床缩小 闭塞 扭曲门静脉肝静脉肝动脉 门脉高压形成 发病机理 假小叶形成 小支关系失常交通吻合支形成 18 肝硬变的病变特点 各种原因引起肝细胞变性 坏死 肝细胞再生 纤维组织增生 假小叶形成 肝硬变 19 20 21 肝硬化组织学演变 22 肝纤维化 细胞外基质过度沉积肝星状细胞激活增生肝窦毛细血管化 胶原 非胶原糖蛋白 LN 蛋白多糖HA 23 其细胞形态改变 胞浆内脂滴丢失 收缩性增加 肝窦阻力增加 表达 SMA和多种细胞因子及其受体并发挥自分泌作用 细胞大量增殖 合成ECM 最终可造成细胞外基质在肝内过量沉积 24 肝脏早期肿大 晚期变硬变小 包膜增厚 结节出现 病理 大体形态 25 组织学改变假小叶形成 26 1 小结节性结节的直径 3mm 大小均匀 纤维间隔较窄 结节中可有门脉管道 病理分型 酒精性肝病和淤血性肝病是其主要的病因 27 2 大结节性结节直径 3mm 大者直径可达5 0cm 结节由纤维隔分开 其中可含正常肝小叶 多见于肝炎后肝硬化 血色病和Wilson s病 28 3 混合性大小结节均有 兼有大 小结节两型的病理特点 29 病理其它器官改变 脾 淤血肿大 脾髓增生 大量结缔组织形成胃 胃粘膜充血 水肿 糜烂 门脉高压性胃病睾丸 卵巢 肾上腺皮质甲状腺 萎缩或退行性变 30 临床表现 代偿期症状轻 缺乏特异性失代偿期 症状显著肝功能减退症状门静脉高压症状 两期分界不清 31 肝 脾轻度肿大 肝功能基本正常 乏力 纳差 恶心腹胀 腹泻 上腹隐痛 临床表现 代偿期 症状 体征 实验室检查 32 临床表现 失代偿期 全身症状 肝功能减退的临床表现 消化道症状 消瘦 乏力 肝病面容 黄疸 纳差 33 临床表现 失代偿期 贫血 出血倾向 肝功能减退的临床表现 鼻出血 牙龈出血 皮肤紫癜 胃肠道紫癜 34 临床表现 失代偿期 内分泌紊乱 男性乳房发育 睾丸萎缩及女性月经失调 闭经 不孕 肝原性糖尿病 低血糖 肝功能减退的临床表现 蜘蛛痣 肝掌 男性乳房发育 皮肤色素沉着 35 临床表现 失代偿期 门脉高压症 脾大 晚期可出现脾亢WBC PLt 红细胞计数 侧枝循环的建立与开放 点击放大 36 临床表现 失代偿期 门脉高压症 腹水 是肝硬化最突出的表现 腹水 脐疝形成 BUS 液性暗区 37 病理生理1 门静脉高压 portalhypertension 门静脉压随门静脉血流量及阻力增加而升高肝纤维化及再生结节压迫肝窦及肝静脉血管活性因子失调 形成心输出量增加 低外周血管阻力的高动力循环状态 38 窦前性 血吸虫病胆汁性肝硬化门脉或脾静脉病变 窦性 病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝细胞毒性药物 如硫唑嘌呤 等 窦后性 肝小静脉闭塞病肝静脉 下腔静脉栓塞或畸形心血管 缩窄性心包炎 严重右心功能不全 39 食管胃底静脉曲张腹壁静脉曲张痔静脉曲张 门脉高压后果1 侧枝循环建立引起上消出血及肝性脑病基础 40 腹壁静脉曲张 痔静脉曲张 41 2 脾大脾亢三系减少3 腹水形成门脉压力升高 肝淋巴循环障碍血浆胶体渗透压下降 低蛋白血症有效血容量不足 高CO 低阻力 激活交感及RNNS 醛固酮增多 水鈉潴留 ADH增加其他因素 心房利尿肽 ANP 相对不足及机体对其敏感性下降 42 脾大 正常 肝硬化腹水脾肿大 43 失代偿期患者75 以上有腹水 腹水 Ascitis 44 体征 肝病面容 晚期消瘦 肌肉萎缩 肝掌蜘蛛痣 男性乳房发育腹壁静脉曲张黄疸腹水 下肢水肿 胸水 45 并发症上消化道出血胆石症感染肝性脑病电解质及酸碱平衡紊乱原发性肝细胞癌肝肾综合征肝肺综合征门静脉血栓形成 46 上消化道出血 UGIB 特点 为本病最常见的并发症多突然发生 出血量大 除呕鲜血外 常伴有黑便易出现休克及诱发肝性脑病许多患者过去有消化道出血史原因 食管胃底静脉曲张破裂 门脉高压性或消化性溃疡 曲张静脉破裂出血 47 食管静脉曲张 48 胃底静脉曲张 49 门脉高压胃肠病 门脉高压性胃病 门脉高压性大肠病 50 肝性脑病 HepaticEncephalopathy 见于严重肝病患者 是以代谢紊乱为基础的中枢神经系统的综合症 是肝硬化最常见的死亡原因 亦可见于重症肝炎 肝癌 严重的阻塞性黄疸及门腔静脉分流术后的病人 临床上以意识障碍和昏迷为主要表现 51 感染 肺炎 胆道感染 革兰氏阴性杆菌败血症等 自发性细菌性腹膜炎 SBP G 菌 肠道 临床表现 发热 腹痛 短期内腹水迅速增加体检 轻重不等的全腹压痛和腹膜刺激征 血WBC增高 部分上述表现不典型 而表现为肝功能迅速恶化 多发生低血压或休克 可诱发肝性脑病 腹水检查WBC 500 106 L或多形核白细胞 PMN 250 106 L 可诊断SBP 腹水细菌培养有助确诊 52 电解质和酸碱平衡紊乱 低钠血症 摄入不足 长期利尿放腹水 ADH致钠水潴留低钾低氯血症 钾摄入不足 呕吐腹泻 长期应用利尿剂或高渗葡萄糖液 继发醛固酮增多 代谢性碱中毒 并诱发肝性脑病 酸碱平衡紊乱 呼碱或代碱 或呼碱合并代碱 53 肝肾综合征 hepatorenalsyndrome HRS 原因 自发性细菌性腹膜炎大量的腹水上消化道出血 休克 和强烈利尿内毒素血症水 钠代谢紊乱等有效循环血量不足致RNS及交感神经系统激活 肾皮质血管收缩 GFR下降 54 临床表现 自发性少尿或无尿 氮质血症和血肌酐升高 稀释性低钠血症 低尿钠1型HRS 急性肾功能不全2周内血肌酐升高超过2倍 226umol L 2 5mg dl 常有诱因 多为SBP2型HRS 稳定或缓慢发生的肾功损害 血Cr升高在133 226umol L 1 5 2 5mg dl 常伴难治性腹水 多为自发性发生 55 HRS诊断标准 肝硬化合并腹水血肌酐 133umol L 1 5mg dl 在应用白蛋白1g kg d max100g d扩张血容量并停用利尿剂至少2天后血肌酐不能降至133umol L无休克近期未使用肾毒性药物不存在肾实质疾病如蛋白尿 镜下血尿 超声发现异常 56 肝肺综合征HPShepatopulmonarysyndrome 严重肝病基础上的低氧血症 与肺内血管扩张相关而无心肺原发疾病 特点 进展期肝病肺内血管扩展低氧血症 肺泡 动脉氧梯度增加 PaO2 70mmHg 57 15 45 的肝硬化患者合并低氧血症4 29 平均20 的晚期肝病患者存在HPS不进行肝移植的死亡率为41 58 临床三联征 存在进展性肝脏疾病 肺内血管扩张 动脉血氧合功能障碍 在室内常氧条件下 A a DO2增大 20mmHg PaO2降低 70mmHg 呼吸困难 立位时加重 59 诊断标准 慢性肝脏疾病立位呼吸室内空气时动脉血氧分压 70mmHg 或肺泡 动脉氧梯度 20mmHg经影像学证实有肺内血管扩张无有效治疗 预后差 60 原发性肝癌 HCC 相当多的原发性肝癌是在肝硬化基础上发生的 当肝硬化患者在短期内出现肝脏进行性增大 持续性肝区疼痛 肝脏发现肿块 血性腹水 无法解释的发热等 特别是甲胎蛋白增高 应警惕原发性肝癌的可能 肝癌高危人群 35岁以上 乙肝或丙肝 5年 肝癌家族史或高发区 61 原发性肝癌 HCC 62 门脉血栓形成 门静脉血栓缓慢形成可无明显临床症状 门静脉急性完全阻塞可剧烈腹痛 腹胀 血便 休克 脾脏迅速增大 腹水迅速增加 63 实验室及其他检查1 血常规贫血 脾亢时白细胞和血小板减少 2 尿常规胆红素 尿胆原3 粪常规黑便 OB阳性 64 4 肝功能试验失代偿期 血清酶学 转氨酶升高蛋白代谢 白蛋白及白球比例 G凝血酶原时间 注射维生素K不能纠正胆红素代谢 其他 1 肝纤维化 P P C HA LN2 总胆固醇特别是胆固醇酯下降3 定量肝功能测定 吲哚菁绿 ICG 清除试验 15min 利多卡因代谢产物 30min MEGX 生成试验前胶原III肽 PIIIP 65 5 免疫功能检查 1 病因为病毒性肝炎者 乙型 丙型或乙型加丁型肝炎病毒标记呈阳性反应 2 AFP升高 肝细胞严重坏死 3 非特异性自身抗体如抗核抗体 抗平滑肌抗体 抗线粒伴抗体等出现 4 细胞免疫半数以上T淋巴细胞低于正常 CD3 CD4和CD8细胞均有降低 5 体液免疫免疫球蛋白IgG IgA IgM增高 66 X线钡餐虫蚀样 蚯蚓状充盈缺损纵行粘膜皱襞增宽胃底静脉曲张时可见菊花瓣样充盈缺损 6 影像学检查 67 US Ultra Sonography 1 3的肝硬化US无异常发现 US 表面不光滑 肝叶比例失调 右叶萎缩 左叶及尾叶增大 肝实质回声不均 脾大 门脉扩张 腹水 可检出肝癌 68 CT 69 MRI 门脉 肠系膜上静脉 脾静脉 胃左静脉显著扩张 70 胃底静脉曲张 7 内镜 食管静脉曲张 71 ab食管静脉曲张红色征 CR a 食管曲张静脉表面CR 表现为樱桃红点b 食管曲张静脉表面CR 表现为蚯蚓状扩张的红色血管 72 门脉高压胃病 portalhypertensivegastropathy PHG 无 轻度 重度三型 轻度表现为胃粘膜花斑样改变或表浅的粘膜发红 即马赛克样改变或猩红热样疹 重度的门脉高压性胃病除以上表现外还有散在或融合的樱桃红样斑点 广泛糜烂 渗血或粘膜下出血 73 门脉高压性大肠病 内镜 结肠毛细血管扩张 74 门脉高压性大肠病 内镜 结肠粘膜下充血出血 结肠粘膜下静脉曲张 75 门脉高压性小肠病 病理 正常回肠粘膜 门脉高压时回肠粘膜 76 超声内镜 77 超声内镜 78 8 肝穿刺 79 9 腹腔镜 80 腹水常规 腺苷脱氨酶 ADA 测定 细菌培养及细胞学检查漏出液 血清 腹水白蛋白梯度 SAAG 11g L并发自发性腹膜炎 渗出液或中间型癌变腹水 10 腹水检查 81 11 门脉压力测定 经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压二者之差为肝静脉压力梯度 HVPG 反映门静脉压力 门静脉压正常多 5mmHg 门脉高压症 10mmHg 82 诊断病史肝功能损害及门脉高压的临床表现肝功试验特殊检查 B超 CT 内镜 活检完整诊断病因 病期 病理和并发症例 乙型病毒性肝炎肝硬化 失代偿期 大结节性 合并食管静脉曲张破裂出血 83 Child Pugh分级 注 根据5项的总分判断分级 A级 6分 B级7 9分 C级 10分 84 鉴别诊断肝脾大的鉴别诊断 血液病 代谢性疾病腹水的鉴别诊断 TB 心包炎 肾炎肝硬化并发症的鉴别诊断 85 1 休息 肝功能损害 黄疽 腹水 出血者卧床 2 饮食 保证各种营养 进食高热量 高蛋白 维生素丰富 易消化和适量脂肪的食物 戒酒 忌粗糙饮食3 支持 补充热量及营养 白蛋白 血浆 无并发症 126 168KJ kg d 蛋白质1 1 5g kg d 营养不良者 168 210KJ kg d 蛋白质1 1 8g kg d 治疗一 一般治疗 86 二 抗肝纤维化治疗 慢性乙肝 A 肝功较好 无并发症的乙肝后肝硬化患者 HBeAg阳性者HBVDNA 105COPY ml HBeAg阴性者 HBVDNA 104COPY ml ALT正常或升高治疗目标 延缓和降低肝功失代偿和HCC发生用药 拉米夫定100mgqd 阿德福韦酯YMDD变异后10mgqd 干扰素 interferon IFN 87 B 肝功失代偿 指征 HBVDNA阳性 ALT正常或升高目标 抑制病毒复制 改善肝功 延缓或减少肝移植的需求 用药 拉米夫定干扰素忌用 可致肝衰竭 88 慢性丙肝 积极抗病毒治疗 代偿期 Child PughA级 1 PEG INF 2a180ugihqw 利巴韦林1gqd到12周时检测HCVRNA RNA下降幅度 2个对数级102 停药RNA转阴或低于定量最低检测 继续治疗至48wRNA未转阴但下降 2个对数级 继续治疗至24w 24周时RNA转阴 继续治疗到48w 24w未阴转 停药Pegylation 聚乙二醇化 将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起 改善了其生物活性 89 2 普通干扰素联合利巴韦林 INF 3 5MUqodim或ih 利巴韦林1g d 建议治疗48w3 不能利巴韦林者 单用IFN失代偿患者 多难耐受INF 的不良反应有条件的可行肝移植 90 1 维生素 2 护肝药物 肝泰乐益肝灵 水飞蓟素 肌苷易善复 3 抗肝纤维化的治疗 秋水仙碱青霉胺 肝豆状核变性 抗肝纤维化药物 91 1 限制钠 水的摄入 每日摄入钠60 90mmol 氯化钠1 5 2 0g 稀释性低钠血症进水量500 1000ml2 利尿剂 螺内酯60 100mg d max400mg d呋塞米20 40mg d max160mg d理想利尿每日体重减0 3 0 5Kg 无水肿 0 8 1Kg 下肢水肿 过猛可致水电紊乱 HE HRS3 提高血浆胶体渗透压 三 腹水的治疗 92 4 难治性腹水 refractoryasites 使用最大剂量利尿剂而腹水仍无减退 对利尿剂虽未用max 腹水无减退且反复诱发HE 低钠 高钾或高氮质血症 需排除限钠水不足 严重水电紊乱 肾毒性药物应用 SBP HCC 门静脉血栓形成1 放腹水加输注白蛋白 1 2h内放4 6L 输A6 8g L 不宜用于有严重凝血功能障碍 HE UGIH2 自身腹水浓缩回输 常规检查 感染或癌性不做不良反应 发热 感染 DIC3 经颈静脉肝内门体分流术 TIPS transjugularintrahepaticportosystemicshunt 易HE4 肝移植 93 TIPS 适用a 没有肝功能衰竭或脑病的病人b 腹水被分隔成小腔而不能采用腹腔穿刺抽液的病人c 那些不愿反复接受腹腔穿刺抽液的病人分流管狭窄发生率高 在6 12个月后达75 再狭窄可导致腹水复发D 肝性脑病并发症多 复发率高 94 四 并发症的治疗 一 食管 胃静脉曲张破裂出血的治疗A 急性出血治疗1 一般性治疗2 生长抑素及其类似物 生长抑素奥曲肽3 加压素 垂体后叶素 三甘氨酸赖氨酸加压素4 硝酸甘油 与血管加压素共同使用 5 立止血 凝血酶类制 95 6 气囊压迫止血 96 双腔三囊管 97 食管静脉曲张出血 内镜治疗 98 内镜装有气囊用以阻断血液回流 保障硬化剂停留在曲张静脉内 内镜硬化治疗 99 曲张静脉静脉内注射静脉旁注射部位 内镜硬化治疗 曲张静脉内 曲张静脉旁 100 abc组织黏合剂治疗胃底静脉曲张a 胃底静脉曲张b 注射组织黏合剂c 治疗6个月后复查 101 内镜硬化治疗 102 abc食管静脉曲张套扎治疗 a b为皮圈套扎 c为尼龙圈套扎 套扎治疗 103 1 受体阻滞剂普奈洛尔10mg d2 硝酸酯制剂硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯3 钙通道拮抗剂硝苯吡啶 2 预防出血及预防再出血 降低门脉压力 104 治疗方案 1 抗生素治疗 对G 菌有效 腹水浓度高 肾毒性小的光谱抗生素 首选头孢噻肟等三代联合半合成光谱青霉素与 内酰胺酶抑制药的混合物 如舒他西林 替门汀等 和 或喹诺酮类用药48h