他汀类药物多效详解PPT课件.ppt

他汀类药物的多效性 1 对他汀认识的不断深化 从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面 他汀类药减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物 TopolEJ NEnglJMed 2004 April8 350 1562 1564 2 降LDL C他汀抗动脉粥样硬化的重要机制 AdaptedfromO KeefeJHetal JAmCollCardiol 2004 43 2142 2146 ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 AT atorvastatin LO lovastatin P placebo PR pravastatin 二级预防 3 WassmannS NickenigG Endothelium 2003 10 23 33 降低LDL C 他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗 降脂 4 他汀类药物的多效性 5 降脂 改善内皮功能抗炎抗氧化稳定 逆转斑块抑制血栓形成 WassmannS NickenigG Endothelium 2003 10 23 33 他汀类药物作用的 多效性 他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成 降脂作用外 还具有重要的 独立于降脂外的多重作用 6 他汀类药物与内皮功能改善 7 GibbonsGH etal ClinCardiol 1997 20 11suppl2 18 25 LDL C BP 危险因素 氧化应激 内皮功能不良 NO 局部介质 组织ACE A 糖尿病 吸烟 PAI 1 VCAM ICAM 内皮 生长因子 蛋白水解 形成血栓 炎症 血管收缩 血管病变及重构 斑块破裂 临床事件 PAI 1 纤溶酶原激活剂抑制因子1ACE 血管紧张素转换酶A 血管紧张素 VCAM 血管细胞粘附分子ICAM 细胞间粘附分子 在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中内皮功能不良扮演重要角色 8 内皮功能受损与冠脉事件风险增加密切相关 Circulation2000 101 948 200 150 100 50 0 50 n 32 n 42 n 83 14 0 0 0 2 6 4 8 10 12 14 16 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度 对乙酰胆碱的反应 事件风险 冠状动脉血流量改变 累积事件 轻度冠心病患者 N 157 根据其基线时冠脉对乙酰胆碱的反应分为三组平均随访28个月 重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件 P 0 05 9 他汀对内皮功能的非血脂依赖作用 Landmesseretal Circulation2005 111 2356 2363 20例心功能III级慢性心衰患者 LDL C水平正常 05101520 LDL C变化 15 6 15 4 辛伐他汀10依折麦布10 n 10 n 10 129630 129630 基线4周 血流依赖的血管扩张功能 辛伐他汀 依折麦布 p 0 01 NS 基线4周 10 LandmesserUetal Circulation 2005 111 2356 63 每高能显微镜视野下EPC数目 450 300 150 0 P 0 05 他汀组 450 300 150 0 NS 依折麦布 160 160 0 P 0 05 他汀组 0 NS 细胞外SOD EPC数目 UxmL 1xmin 1 内皮结合的SOD活性 120 80 40 120 80 40 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 20例心功能III级慢性心衰患者 LDL C水平正常辛伐他汀10mg 日或依折麦布10mg 日 干预4周 依折麦布 他汀对内皮功能的非血脂依赖作用 11 阿托伐他汀80mg 日在胆固醇水平降低前 24h 即可显著改善内皮功能 LAUFSUetal AmJCardiol88 1306 2001 32302826242220 前臂血流量 mL 100mL min hsCRP mg L 胆固醇 mg dL 190170150130110907050 0 550 500 450 400 350 30 使用阿托伐他汀的时间 天 01234 p 0 05vs Day0 p 0 05vs Day1 hsCRP mg L Cholesterol mg dL 3028262422 0 90 80 70 60 50 40 3 190170150130110907050 Pre1234 80mg 30d 前臂血流量 mL 100mL min 停用阿托伐他汀的时间 天 12 他汀多种途径提高NO生物利用度 D Tousoulisetal InternationalJournalofCardiology115 2007 144 150 稳定内皮一氧化氮合酶 eNOS mRNA减少氧自由基生成阻止Rho蛋白移位至细胞膜 减少其对eNOS活性的负向调节作用促进Akt对底物eNOS的磷酸化 从而增加NO的生成促进热休克蛋白HSP90的表达 减少其对eNOS的活化作用减少小凹蛋白 1 降低其对eNOS活性的抑制作用 他汀 02 NO O2 NO L 精氨酸 02 02 02 02 细胞核 线粒体 厌氧呼吸 eNOSmRNA 细胞膜 胆固醇生物合成 GG PP Rhoi Rhoa 小凹蛋白 GG PP 牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸 13 他汀类药物与抗氧化作用 14 氧化应激 斑块不稳定 泡沫细胞形成单核细胞迁移内皮粘附化学趋化因子自由基生成 AdaptedfromWalterMF MasonRP JACC44 1996 2004 氧化的LDL 正常LDL LDL氧化导致斑块不稳定 15 MIRACL研究者们认为 氧化LDL标记物为探索阿托伐他汀的潜在临床益处提供了生物学依据 也提供了一种早期斑块稳定的新机制 立普妥组 TsimikasSetal Circulation 2004 110 1406 1412 MIRACL 立普妥 显著降低血浆氧化的LDL C 氧化LDL C变化百分比 安慰剂组 n 1151 n 1190 P 0 0001 16 阿托伐他汀代谢生成具有活性的羟基化代谢产物 17 他汀与抗氧化剂对氧化LDL C作用的比较 p 0 001 p 0 001and p 0 0001versusControlMasonRPetal AmJCardiol 2005 96 suppl 11F 阿托伐他汀代谢产物 Trolox 抗氧化剂 普罗布考 0 5 10 15 20 25 30 35 抑制人氧化LDL C百分比 TBARS 18 他汀和普罗布考对小而密LDL氧化作用的比较 p 0 01versus对照组 ANOVADunnett多元事后比较检验 数值 平均值 标准差 n 3 Cu2 10 M 药物浓度 10 M 阿托伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 普罗布考 10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐他汀 代谢产物 对oxLDL的抑制作用 瑞舒伐他汀 Masonetal JACC49 9 336A 1997 19 10 0 10 20 30 40 50 60 立普妥 代谢产物 抑制氧化生成 立普妥 原体 与对照组相比P 0 01 辛伐他汀 WalterMFetal JAmCollCardiol 2004 43 supplA 529A Abstract882 4 洛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 0 0 0 立普妥 代谢产物抗氧化作用具有其它他汀无可比拟的优势 20 他汀类药物与抗炎作用 21 动脉粥样硬化是一种炎症疾病 WolfgangKoenig etal ArteriosclerThrombVascBiol 2007 27 15 26 泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变 破裂 1 信使炎性因子 趋化因子 细胞粘附分子 斑块不稳定 斑块破裂 IL 1IL 6TNF IL 18MCP 1 sICAMsVCAMs 选择素 IL 18MPOoxLDLMMPsLp PLA2MCP 1GPx 1PIGF PAPP AsCD40L 急性期反应CRP sPLA2 SAA 纤维蛋白原 白细胞 22 预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他 如血沉 在各炎性指标中 CRP受到关注最多 Circulation2003 107 499 511 目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标 23 PHS 0 1 2 1997 1 1 3 3 0 2002 WHS 1 3 1 3 1 2 0 1 2 MONICA ARIC 2004 2004 1 3 1 3 1 1 3 0 1 2 1 3 1 3 Reykjavik 2004 3 2004 NHS 0 1 2 2004 HPFS 0 1 2 2005 2005 CHS EPIC Norfolk 0 1 2 2005 0 1 1 3 3 1 2 PIMA 1 2 1 1 3 3 1 1 3 3 1 1 3 3 1 1 3 3 0 Framingham评分调整后的相对风险 众多前瞻性研究提示 CRP可考虑作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子 0 1 2 24 ChewDP etal Circulation 2001 104 974 975 3 9 10 1 11 2 4 1 0 6 0 0 14 2 0 5 10 15 20 0 16 0 17 0 4 0 41 1 00 1 01 死亡 死亡 MI n 181 n 189 n 188 n 169 CRP分组 mg L 有研究提示 CRP与PCI手术预后有关 25 新近模型认为 CRP可直接导致血管损伤 Vermaetal Circulation 2004 109 1914 1917 中性粒细胞粘附 内皮活化细胞因子生成 动脉粥样硬化进展 五聚体CRP CRP单体 五聚体解离 CRP单体在血管损伤中发挥作用 26 RidkerPM 2003 CRP可能通过多种途径影响动脉粥样硬化进程 YehET PalusinskiRP CurrAtherosclerRep 2003 5 101 105 CRP诱导单核细胞生成组织因子 CRP诱导单核细胞聚集到动脉壁 CRP定位于动脉粥样硬化性血管内膜 而非正常内膜 CRP诱发细胞粘附分子 MCP 1 ET 1的生成 CRP降低NO生成及eNOS表达 CRP诱导PAI 1表达 稳定PAI 1mRNA CRP刺激LDL C氧化 CRP介导巨噬细胞内吞LDL CRP导致内皮介导的血管反应性减弱 CRP介导补体活化 27 斑块容积变化 mm3 LDLCRP LDLCRP LDLCRP LDLCRP 进展 逆转 8mm3 2mm3 1mm3 2mm3 Nissen GanzNEJM2005 352 29 38 中位数LDL降低37 1 LDL 94mg dl 中位数CRP降低21 4 CRP2 3mg L 4 2 0 2 4 6 8 10 REVERSAL 他汀抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显 28 随机化30天时的LDL和CRP水平对心血管死亡和再发心梗的预测价值 ReproducedfromRidkeretal NEnglJMed 2005 352 20 withpermission RayandCannon AmJCardiol 2005 96 suppl 54F PROVEIT TIMI22 29 PROVEIT进一步分析显示 LDL C和CRP双达标的患者主要来自立普妥组 RidkerPM etal JACC 2005 45 1844 1848 LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L 注 蓝色所示为立普妥80mg 黄色所示为普伐他汀40mg LDL C和CRP双达标的患者 立普妥组81 普伐他汀组仅为19 P 0 001 30 100 PROVEIT进一步分析同时显示 立普妥组44 患者实现了LDL C和CRP双达标 RidkerPM etal JACC 2005 45 1844 1848 LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L 普伐40mg 立普妥80mg 44 14 34 14 11 28 11 44 100 31 16 更多LDL C和CRP双达标 或许有助于解释为何PROVEIT中立普妥组心血管获益更多 15 0 10 30 25 5 20 时间 月 0 3 9 15 21 6 12 18 24 27 30 死亡或主要心血管事件 普伐他汀40mg 日 立普妥80mg 日 P 005 Cannonetal NEnglJMed 2004 350 1495 32 NissenSE JAMA 2004 292 1365 1367 MIRACL 更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多 更早获益的原因 随机分组后120天时的测量结果 33 他汀类药物与稳定斑块作用 34 PeterLibbyetal AmJCardiol 2006 98 suppl 26P 33P Indeed agrowingnumberofstudiessuggestthattheclinicalbenefitsofstatinsmayexceedtheireffectsoncirculatinglipidlevelsandmayextendtodirectalterationsofthecompositionandbiologyoftheplaque 大量研究证实 他汀的临床获益已超越了单纯降脂本身 它还能直接作用于斑块 改变其成分和生物学特性 PeterLibby 35 他汀类药物与斑块稳定性 他汀类药物治疗降低斑块体积的作用较弱 但在斑块稳定的代谢过程中占有重要地位他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目 降低蛋白水解酶的作用 增加斑块的胶原含量 增加斑块的稳定性他汀类通过增加斑块密度 纤维组织来调整斑块的成分 最终的趋势是降低斑块的体积 他汀类治疗 36 他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担 JACC2003 42 680 686 阿托伐他汀组 n 15 对照组 n 16 冠心病患者 n 31 治疗时间为12个月 37 斑块高回声指数变化百分比 立普妥 组斑块高回声变化意味着斑块组成改变 而这种改变可能减少斑块破裂的风险 立普妥 组 常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42 10 GAIN研究 立普妥平均32 5mg治疗斑块高回声增强 稳定斑块 P 0 021 SchartleM Circulation 2001 104 387 392 n 46 n 50 GAIN 随机 开放 多中心研究 对比立普妥 平均剂量32 5mg 治疗与常规治疗对冠脉动脉粥样硬化的影响 入选131名冠心病患者 用3D血管内超声 IVUS 检测斑块体积及斑块高回声指数的变化 随访12个月 38 ESTABLISH研究 立普妥20mg治疗 斑块出现逆转 Circulation 2004 110 1061 1068 立普妥n 24 13 1 与基线比显著逆转P 0 0001 常规治疗组n 24 与基线比显著进展P 0 0276 8 7 p 0 0001 10 5 0 5 10 15 20 逆转 斑块体积变化百分比 进展 39 他汀治疗的目的是稳定逆转斑块 减少心血管事件 ShishehborMH etal Circulation 2003 108 426 431 稳定斑块 积极他汀治疗 降低LDL C改善内皮功能抗氧化抗炎症 脂质核 外膜 不稳定斑块 40 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 循证证据贯穿 LDL C 斑块 事件 链全程 CURVESNASDACPediatricsStudy 降脂疗效 临床终点 替代终点 非心血管 亚组分析 ALLIANCEASCOT LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE PROVEIT ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER ADCLTBONESLEADe 糖尿病亚组ASCOT LLATNTPROVEIT 代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT ARBITER GREACE和PROVEIT为非辉瑞赞助研究 LDL C斑块事件 41 他汀类药物与心肌保护作用 42 0 10 20 30 40 50 TnI 10 20 30 40 PasceriV etal Circulation 2004 110 674 678 P 0 006 P 0 001 1 2 ULN 5 ULN 安慰剂 阿托伐他汀 安慰剂 阿托伐他汀 0 CK MB CK MB 肌钙蛋白 2 5 ULN ARMYDA研究 PCI术前短期阿托伐他汀治疗 显著减少术后心肌损伤 前瞻性 随机 双盲 对照研究 稳定性心绞痛患者 n 153 术前7天阿托伐他汀40mg dvs 安慰剂 43