（应用化学专业论文）25二氯硝基苯的微波氟化反应研究.pdf

摘要 摘要本文主要讨论了微波作用下2 ，5 一二氯硝基苯的卤素交换氟化反 应，以d m s o 作溶剂，k f 作氟化剂，微波功率为2 2 5 w 时，反应1 小时， 转化率可达9 7 6 ，收率为5 4 9 。相同条件下，不用微波照射，得到相 近转化率和收率需要反应1 0 小时。实验还发现，微波照射下2 ，5 一二氯 硝基苯的卤素交换氟化反应存在明显的脱硝基副反应。在适当的条件下 脱硝基氟化副产物的量可占产物的3 5 1 ，对实验结果进行了初步的分析 和讨论。 关键词2 ，5 一二氯硝基苯微波辐射卤素交换氟化脱硝基氟化相转移 催化剂 a b s t r a c t a b s t r a c tt h e h a l o g e ne x c h a n g e f l u o r i n a t i o no f2 ， 5 - d i c h l o r o n i t r o b e n z e n ew i t hk f ，u n d e rm i c r o w a v er a d i a t i o n ，i nd m s oa n d i nt h ep r e s e n c eo fap h a s et r a n s f e rc a t a l y s tw a sd i s c u s s e d a t i e r1h o u r r e a c t i o n t h ec o n v e r s i o no ft h er e a c t a n t2 ，5 d i c h l o r o n i t r o b e n z e n ea n dt h e y i e l do f t h ep r o d u c t5 - c h l o r o 2 n u o r o n i t r o b e n z e n ea r e9 7 6 a n d5 4 9 r e s p e c t i v e l yw i t h o u t m i c r o w a v er a d i a t i o n i tn e e d sl0h o u r st oa c h i e v et h e s i m i l a rc o n v e r s i o na n dy i e l d t h e r ei sa l lo b v j o t l s s i d e - r e a c t i o n d e n i t r o f l u o r i n a t i o na l o n gw i t h2 ，5 - d i c h l o r o n i t r o b e n z e n e s h a l o g e ne x c h a n g ef l u o r i n a t i o nu n d e r m i c r o w a v er a d i a t i o n t h ec o n t e n to f d e n i t r o f l u o r i n a t i o n sp r o d u c tc a na m o u n tt o3 5 1 o fa l lp r o d u c t su n d e r p r o p e rc o n d i t i o n n e r e s u l t sh a sb e e n r u d i m e n t a r i l ya n a l y s e da n d d i s c u s s e d k e y w o r d s2 ，5 - d i c h l o r o n i t r o b e n z e n em i c r o w a v er a d i a t i o n h a l o g e ne x c h a n g ef l u o r i n a t i o n d e n i t r o f l u o r i n a t i o np h a s et r a n s f e r c a t a l y s t 硕士论文 2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 1 引言 1 1 氟化方法概述i l l 氟是电负性最大的元素，几乎能和所有其它元素单质反应，包括惰性气体。 氟元素在地壳中的含量为o 0 9 ，在所有元素中占第三位，主要以氟石( c a f 2 ) 、 氟磷灰石( c a 5 ( p 0 4 ) 3 f ) 、和冰晶石( n a a l 3 f 6 ) 等矿石的形式存在。m o i s s a n 于 1 8 8 6 年首次制得单质氟( f 2 ) 。有机氟化物是在十九世纪后期被制备出来的。有 机氟化学的先驱，比利时化学家k s w a r t s 首次发现氟化锑( s b f 3 ) 与含有活泼 的c c i 键的有机化合物反应可以生成相应的c f 键，用含有s b x 5 ( 作催化剂) 的s b f ，作氟化剂可以很方便地制备有机氟化物。 在有机化合物中引入氟原子的方法有很多，相应的氟化剂也多种多样，主 要分为两种：亲电氟化剂和亲核氟化剂。亲电氟化剂有：含氟氮化物、高价金 属氟化物、卤素氟化物：亲核氟化剂有：碱金属氟化物( 如k f 、c s f ) 、其它金 属氟化物( 如a 9 2 f 2 、s b f 3 、h g f 2 等) 。常用氟化方法及相应氟化剂如下： 1 1 1 重氮化法( s c h i e m a n n 反应) z l 吉等占骂占6等b 骂坐 l i i h 2v 2 + f 1i 或b 鲁b 骂 曲 1 1 2 单质氟氟化 单质氟是很强的氟化剂，可以直接取代烃中的氢，放出大量的热，直接氟化 可以取代氟化物中残留的氢，生成含氟化合物，但由于反应大量放热，可能引 起大量c c 键断裂( 如下所示) c x h y + p f 2 一x c f 4 + y h f + ( e n e r g y ) ( 1 1 圳 1 1 3 金属氟化物氟化 硕士论文2 5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 用高价金属氟化物与烃反应制得氟化物： 2 c o f 2 + f 2 。2 c o f 3 2 c o f 3 + r h _ + r f + 2 c o f 2 + h f ( 1 1 3 1 ) 该法放热比单质氟氟化法少，c c 键断裂较少，产率更高。最常用的高价金属 氟化物有a g f 2 和c o f 3 ，可以通过将f 2 通入a g c l 或c o c i z 的固定床制备。 1 1 4 电化学氟化( e c f ) 电化学氟化是指在无水h f 液体中电解有机化合物，在阳极( 镍电极) 生成 氟化物，阴极释放出氢气。电解电压不能太高，以免释放出氟气。该法受温度 ( 一般在0 。c ) 和反应物在h f 中的溶解度的限制，一般用于卤代烃、磺酰卤、 醚、羧酸和胺的氟化，产物中没有残余h 原子和其他卤原子。 1 1 5 卤素交换法 常用的氟化剂有碱金属氟化剂( 尤指k f ) ，氟化镍和氟化汞。 碱金属氟化物的反应活性如下： c s f r b f k f n a f l i f 其中k f 由于其相对较高的反应活性且廉价易得而使用最为广泛。k f 可以 取代被强吸电子基团活化的卤素，如磺酰卤、醇、羧酸、醚以及卤代芳烃。k f 与卤代芳烃的反应是一类选择性高、主要取代被强吸电子基团活化的邻对位卤 原子的重要氟化反应。随着芳香族氟化物在医药、农药上的应用日益广泛，近 年来对这类氟化反应的研究也很多。 1 2 卤素交换氟化技术 1 2 1 卤素交换氟化反应概述 卤素交换氟化反应为亲核取代反应f 作为亲核试剂进攻芳环上的碳原子，当 含卤素的碳原子的邻对位有强吸电子基团时，由于吸电子的共轭作用，使得与 卤素相连的碳原子上的电荷密度减小，使f 。进攻该位置成键，而卤素离子脱去。 由于氟化剂为金属盐，不溶于一般有机溶剂，故该反应为两相反应，所以必须 选择介电常数大的强极性溶剂，同时又因为f 一容易水解生成h f ，故须用非质子 性溶剂。 1 9 6 6 年”，东京工学院的n o b u oi s k i k a w a 用卤素交换的方法制备了氟苯衍 硕士论文 2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 生物，在氯原子邻对位上有强吸电子基时( 如一n 0 2 ) ，用k f 或c s f 作氟化剂， 在强极性非质子溶剂中反应。n o b u oi s k i k a w a 比较了分别用d m f 、d m s o 、环 丁砜( t m s 0 2 ) 和n 甲基吡咯烷酮作溶剂的反应结果，指出d m s o 效果最好。 c s f 氟化剂活性比k f 高，可以使反应产率大大提高，但价格昂贵。另外，n o b u o i s k i k a w a 对氟氯交换氟化反应的副反应也作了些研究，主要副产物有硝基硫 代苯甲醚( n i t r o t h i o a n i s o l e ) 、二硝基苯基醚等，前者是因为d m s o 热解生成的 硫醇阻断了卤素交换而形成的，后者则被认为是硝基苯硫基甲烷被d m s o 氧化 的产物。由于氧化反应温度高，反应时间长，所以它的副反应很显著。 到了7 0 年代，相转移催化剂的概念被提出，并用于氟化反应之中。随着相 转移催化理论的发展，越来越多的催化剂被开发出来，如季铵盐、磷盐、吡啶 盐、冠醚、聚乙二醇、聚乙二醇醚等相继被运用以提高氟化产率，其中以季铵 盐、磷盐和吡啶盐的研究最多，各国的化学工作者针对不同的化合物不断的寻 求最佳的相转移催化荆。 1 9 8 0 【4 j 年德国b o o t s 公司的r o b e r a r t h u r 用十四烷基三甲基溴化铵作相转移 催化剂，k f 作氟化剂，在无溶剂的情况下，将熔融的邻硝基氯苯加热到1 4 0 反应2 8 小时，产物邻硝基氯苯的产率可达7 8 ，他们用同样的方法制备了氟硝 基苯和3 一氯一4 一氟硝基苯。 1 9 8 5 【5 1 年日本触a h ig l a s s 公司的k u m a is e i s a k u 等人报道了在碱金属氟化 物一强极性非质子溶剂的氟化体系中加入活性氟化物可以提高产率。在邻苯 二甲酰氯存在下，2 一氯硝基苯与k f 在环丁砜中2 1 0 。c 反应，转化率为8 5 ，生 成2 一氯硝基苯的选择性可达8 7 。 1 2 2 卤素交换氟化反应的应用 卤素交换氟化法是目前为止应用最广泛的方法之一。在吸电子取代基( 如 - n 0 2 、一c n 、一c h o 、一c f 3 等) 的作用下，卤素交换氟化可用于合成许多种有用 的化合物。 1 2 2 1 硝基苯类1 6 j 硝基是一个强吸电子基团，位于其邻、对位的氯原子可在k f 作用下氟化， 其中对位化合物的氟取代作用，较之邻位化合物收率更好一些。这是因为氯的 邻位存在有硝基时，脱硝基氟化易于进行，而且由于其后续反应能引起原料、 产物的分解。下式是邻对位均有硝基取代时，氯代苯的氟化反应。反应在2 5 。c 下，1 8 一冠一6 作相转移催化剂，乙腈作溶剂，5 小时收率达9 0 以上。 硕士论文 2 5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 n 0 2 n n + k f 1 8 - c r o w n - 6 , c h 3 c n 5 h f n 0 2 n 0 2 ( 12 2 1 ) 1 2 22 苯甲腈类7 】 腈基的吸电子能力十分强，仅次于硝基，因而它能促使氟氯交换反应发生。 单氯苯甲腈的氟化在k f 一溶剂体系中收率并不高，有报道说，在k f - 溶剂体系中 c i n c n a 匆d 坚9 亩9 z 2 ：， 形成了氯被氢取代的产物，若加入甲基苯胺之类的自由基阻聚剂可抑制还原反 1 2 2 3 苯甲酰氯类f 8 】 在该反应中，首先将苯甲酰氯转化为苯甲酰氟，然后苯环邻对位上的氯原 子为氟所取代。 x a k f o 6 e q ) ：c ，0 9 ：2 ，c l 沁c i 蛐虹 f， l 1 丘。j j 1 2 2 4 三氟甲基苯类 c c k f s u l 6 l a n e p t c c fc f ( 1 2 24 ) 三氟甲基的吸电子能力比硝基和腈基弱，根据经验，单氯代的三氟甲基苯 ( 邻、对位化合物) 的氟取代不容易进行，二氯三氟甲苯就可能进行氟化反应。 1 2 2 5 苯甲醛类【9 硕士论文 2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 甲酰基作为吸电子基团的作用可由h a m m e t t 法则加以预测，在二氯苯甲醛 c k f s u 的l a n e c l 的氟化反应在2 1 0 ， f ( 1 2 2 5 ) c j 收率可达6 8 ，如下所示 1 2 2 6 卤苯类5 1 o 】 在卤素交换反应中必须有吸电子基团，而卤代苯中氯及氟的吸电子能力 弱，卤原子数目在4 以下的化合物的氟化反应较困难。以下反应在2 3 5 。c 下进行 4 8 小时，转化率为3 5 ，三种产物的含量分别是6 3 、7 和2 。 c l ff 詈挺+ 灰 卤素交换氟化反应的问题在于，若k f 等氟化试剂进攻- n 0 2 等吸电子基团， 这些吸电子基团也容易脱离而被氟原子取代，发生脱硝基氟化、脱磺基氟化、 脱三氯甲基氟化等反应。这一类型的氟化反应能否用于制备芳香族氟化物，近 年来引起了人们的兴趣。 1 3 氟化技术的新方向 传统的卤素交换氟化反应存在反应时间长，温度高，转化率低，副反映显 著等诸多不足，近期研究主要集中在新型氟化反应的探索。 超声波和微波活化近来引起了化学工作者的重视。科学家试图探索它们与相 转移催化剂的协同作用，并取得了很大成功。 1 3 1 超声波催化氟化反应n l 超声波剥化学反应的影响主要来源于超声空化作用。超声波在液体中传播 时，液体内部引起气泡，气泡在1 0 石秒之内突然崩溃，产生局部的高温高压， 这种“热点”理论目前受到“电场”理论的挑战。“电场”理论认为气泡的崩溃 产 三了1 0 “v m 。的电场，使反应物离解。 硕士论文 2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 在固液两相反应中，空化作用使得液体强烈撞击固体表面，损坏其晶 格，从而增加其反应活性，空化作用产生的局部高温或电场可以促进化学键的 断裂。 超声波用于氟化反应，克服了氟化反应时间长，转化率低，副反映显著的 缺点，大大提n t 反应效率1 1 2 】。 c l 蒜d m s om a c i 卣 t、 共1 5 1 3 2 微波诱导氟化反应 微波首次应用于有机合成是在1 9 8 6 年，g e d y e 和g i g u e r e 发现微波可以极大 的提高有机反应的速度。关于微波对化学反应的作用机理目前尚无定论f j3 1 。有 人认为微波之所以能提高反应速率是因为它对极性物质的特殊加热作用从 内部加热，另一些研究人员则认为微波对化学反应动力学的影响存在“非热效 应”。 首次将微波用于芳烃氟化反应的是印度的k i d w a i 等人【l4 1 ，他们在微波作用 下用k f 作氟化剂，四甲基氯化铵作相转移催化剂，在极性溶剂存在下氟化2 一 氯3 甲酰基喹啉，反应时间由十几小时到几十分钟。 o o 。 凹；- - i - i + k f 希备瞄s 2 z ， + 而瓦面才八、厶f ( 1 3 2 1 ) 后来，又有人将微波用于对氯硝基苯的氟化，在反应2 小时后，产率可达 9 0 以上【”1 。 审警审。2 z ， 超声波和微波用于氟化反应，有利于固液两相的分散，可以活化反应 物，提高产率。 占。 f + 冀v a 节 硕上论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 1 42 ，4 二氯氟苯的合成工艺 2 ，4 一二氯氟苯( 2 , 4 一d i c h l o r o f l u o r o b e z e n e ) 是重要的医药、农药中间体，环 丙沙星的合成就是以2 ，4 二氯氟苯为起始原料的。 2 ，4 一二氯氟苯为无色透明液体。凝固点一2 3 ，沸点1 6 9 。c ( 9 9 o l k p a ) ，相 对密度1 ，4 9 2 ( 2 0 。c ) ，折射率1 5 2 4 2 ( 2 0 ) ，不溶于水，能与苯、甲苯、丙酮、 乙醇、二氯甲烷、乙酸乙脂、环己烷等多种有机溶剂混溶【l “。 2 ，4 二氯氟苯是新一代含氟喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、环丙氟哌酸等抗 感染药物的中间体，也可用于农药的合成等。喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗 菌药j ( p y r i d o n e c a r b o x y l i ca c i d s a n t i b a c t e r i a l a g e n t s ) ， 自19 6 2 年萘啶酸 ( n a l i d i x i ca c i d ) 问世以来，经3 0 多年的发展，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于 头孢菌素的抗菌药物。 喹诺酮类药物的发展，一般认为可以分为三代1 1 8 ： 第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸和吡咯酸( p i r o m i d i ca c i d ) ，它们仅对大 多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。此 类药物的特点为与其他抗生素之间无交叉耐药作用。 第二代喹诺酮类药物的代表药物为西诺沙星( c i n o x a c i n ) 和吡哌酸 ( p i p e m i d i c a c i d ) ，虽然，它们只对革兰氏阳性菌有作用，但是，却较第一代喹 诺酮类药物有明显的优点。 第三代喹诺酮类抗菌药物的代表药物有诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ) ，环丙沙星 ( c i p r o f l o x a c i n ) 等，它们的抗菌谱更广，不仅对革兰氏阴性菌有较强的抑菌作 用，而且，对革兰氏阳性菌也显示出较强的活性。 近年来，由于氟喹诺酮类抗生素的迅速发展，对其中问体的需求越来越大。 1 4 1 2 ，4 二氯氟苯合成路线讨论 我国广泛开展2 ，4 二氯氟苯的研究是近几年的事，国内生产厂家少、规模 小、成本高，各生产厂家主要集中在辽宁、江苏、浙江等省区。目前工厂普遍 采用的生产工艺主要由一下几种： ( i ) 以2 ，4 - 二硝基氯苯为原料，经高温氟化、氯化，蒸馏得产物 c i 白2 + n o 2 ff 。，竺向2 c 1 2 n o 2 c c l ( 卜4 卜1 ) 硕j 论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 该工艺流程短，原料和催化剂易得，成本较低，总收率可达5 5 ，江苏武 进江春化工厂采用该工艺。但该工艺反应温度较高，又因为工艺中含有易燃 烧爆炸的二硝基苯衍生物，易发生事故。( 2 ，4 - 二硝基苯在空气中的爆炸极限是 2 2 2 ) 。 ( 2 ) 以氟苯作原料，在铁粉催化下氯化得产物 f e + c l ，- f c i 该工艺简单，仅一步完成，目前大多数工厂都采用该工艺，如浙江建德市 启明化工厂、杭州茂源化工厂、溧阳市金烨化工厂等1 2 0 】。但因原料氟苯价格高， 生产成本高，同时该工艺产品约含2 0 一3 0 副产物3 ，4 一二氯氟苯。 ( 3 ) 以乙酰苯胺为原料，经氯化、脱乙酰基、重氮化、氟化得产物 b 一 该工艺流程长、收率低，少数企业采用该法后因成本高而停产。 ( 4 ) 以氟氯苯胺作原料，经重氮化法合成【2 0 】 f n a no h a c c f 氟氯苯胺的成本比二氯氟苯还高，同时该工艺三废较多，故不宜采用。 ( 5 ) 用苯胺作原料，即苯胺和氟化氢作用，经硝化、氯化，该工艺反应温 度低，收率可达7 0 ，目前有少数工厂采用该工艺： 札 颂： 论文 2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 ff n 0 2 c h n 0 2 c i 关于二氯氟苯新工艺的研究，国内报道也不少，但大都未能用于工业生产。 1 4 2 本课题的任务 我们从对二氯苯出发，经硝化、氟化、氯化这条合成路线来合成2 ，4 - 二氯 氟苯： 等生命生 ( 1 4 2 1 ) 其中硝化和氯化这两步均取得了满意的收率，该路线存在的主要问题在于， 氟化这一步反应温度高、时间长、收率低、副产物多【2 l 】。我们的主要任务是通 过微波辐射作用于有机反应来缩短反应时间，提高反应收率：同时，在研究主 反应的基础上讨论副反应的条件和起因，以加深对芳环的卤素交换氟化反应的 认识。另外，我们还借助于量子化学的计算手段，从分子的微观结构和性质来 模拟和预测其反应性。 粉 ，b 警 m 6 ，审a a入ya 硕士论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 2 微波氟化反应原理 2 1 微波概述 微波是频率大约在3 0 0 m h z 3 0 0 g h z ，即波长在l o o c m l m m 范围内的电磁 波，它位于电磁波谱的红外辐射( 光波) 和无线电波之间( 见图2 1 1 ) 。 1 介电加热频率 7 ： 卜射频 ： 远红外- i 一一微波1 lii ( 1 2 2 6 c m ) 9 】5 ( m h z ) ( 3 27 9 c m ) 民用频率 图2 1 1 微波在电磁波谱中的位置 微波加热作用的特点是可在不同深度同时加热，这种“体加热作用”，不仅 使加热更快捷，而且更均匀，从而大大缩短了处理材料所需的时间，节省了宝 贵的能源，还可大大改善加热的质量。 微波可以直接与化学体系产生作用从而促进各类化学反应的进行，这是通常 意义上的微波化学所涉及的内容，微波对凝聚态物质的化学作用主要属于这一 类。微波与气态物质的作用情况有些不同，在这里，某些特定频率( 波长) 的 微波可以被某些特定的气体所吸收，因为它们的光子能量正好与相应气体的转 动能级差相对应，这就是微波吸收光谱学所研究的内容，它在大气污染物监测 方面有很有价值的应用。 微波场对凝聚态物质的作用则要复杂的多，微波用于凝聚态合成化学的研究 开始于1 9 8 6 年r j g i g u e r e 对蒽与马来酸二乙脂的d i e l s a l d e r 环加成反应和 r g e d y e 对苯甲酸和醇的脂化反应的研究【2 2 1 。迄今研究过并取得了明显效果的 有机合成反应几乎涉及了有机合成的各个主要领域。但迄今的研究还主要停留 在实验事实的积累方面，对反应机理的研究还进行的很少很不深入，以至对微 o 硕| 二论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 波加速或改善这些合成方法的机理还无法做出一个统一的令人信服的解释。 “热效应说”可以解释不少实验事实，但也确实存在“热效应说”无法解释的 实验事实。微波量子能量只有2 + 1 0 - 2 2 j ，比分子问的范德瓦尔结合能还少。如果 有所谓的“非热效应”，这种非热效应又是如何发生的呢? 也难以回答。 液体物质在微波场中的行为与其自身的极性有着密切的关系，从介电物理学 的观点来看，也就是与物质的偶极子在电场中的极化过程密切相关，极化程度 可用介电常数加以表示。 表2 1 1 一些有机物在微波场中的温升与介电常数 查扭翅进盛盥量廑丑壹盟佥电堂数 1 ，4 - 二氯杂环己烷 1 叭1 12 2 三丙基胺1 5 0 1 02 4 丙酸 1 4 11 9 3 3 氯仿6 22 44 8 乙酸正丁脂 1 0 22 85 6 乙酸乙脂7 72 96 0 乙酸 1 1 83 86 2 正乙酸1 5 84 51 3 _ 3 正戊酸1 3 75 11 3 9 正丁醇1 1 75 61 7 8 丙醇9 76 22 1 1 表2 1 1 列出了o 5 m o l 有机物在敞开容器中，用微波辐照1 5 秒( 5 6 0 w ， 2 4 5 0 m h z ) 后的温升及介电常数的比较，从该表可以看出，随着介电常数的增 加，有机物的温升亦增大。以温升值对介电常数作图，得到一条直线，相关系 数为0 9 8 5 ，见图。利用这种直线关系，可根据有机物的介电常数来判断该物质 吸收微波的能力，一般沸点不超过1 0 0 。c 的极性有机物( 5 0 m 1 ) ，如乙醇、丙醇、 乙酸等，经微波辐照1 m i n 后即可以沸腾。极性较低的叔胺和较高分子量的醇吸 收微波的能力较差，而非极性的c c l 4 碳氢化合物等则几乎不吸收。 硕士论文 2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 介电常数 图2 1 2 温升值随介电常数的变化图 2 2 相转移催化理论【2 3 】 相转移催化反应定义为：在相转移催化剂存在下，固态的盐、酸、碱或它 们的水溶液和有机溶剂中的反应底物之间的两相反应。 如果没有催化剂，通常这种反应速率较慢、得率较低，甚至完全不能反应。 常规操作是将反应物溶于均相介质。如果使用羟基溶剂，一般发生阴离子溶剂 化作用而导致反应速率下降，有时还因溶剂化副反应而使反应得率降低。用极 性非质子溶剂比较好，但一般价格昂贵，反应后又难以除去，在大规模生产时 还可能存在环保问题。在某些情况下，例如具有两性阴离子( a m b i d e n ta n i o n ) 的o 和c 的烷基化反应，使用极性非质子溶剂，却是阻碍而不是促进反应进行， 因为占优势形成的是不希望要的产品。 相转移催化作用能使离子化合物与不溶于水的有机物质在极性溶剂中进行 反应，或加速这些反应。最常用的催化剂是鲶盐，或是能与碱金属离子络合而 增溶的络合剂。这种催化剂的基本作用是将反应盐的阴离子以离子对的形式转 移到有机介质中，在这里阴离子未被溶剂化，是裸露的，所以活性甚大。 相转移催化( p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t ：p t c ) 这一词由s t a r k s 提出，并在1 9 6 8 年的一些专利中首次使用。目前，在有机合成中，没有哪一种催化方法象p t c 这样被迅速接受和广泛使用，事实上，p t c 已成为有机化学家工具库中最重要 的工具，通常对涉及阴离子的反应，p t c 是首选的方法。 p t c 与常规操作相比显然具有下列突出的优点： 1 不再需要昂贵的无水溶剂或非质子溶剂； 蚰 柏 竹 翠蔽唾 硕j 论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 2 增加反应速率； 3 降低反应温度： 4 在许多情况下操作简单； 5 能使碱金属氢氧化物的水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠或金属钠。 其他特殊优点尚有： 1 能进行别的条件下不能进行的反应； 2 改变反应选择性： 3 改变产品比率( 例如，o 与c 烷基化反应的产品比率) ； 4 通过抑制副反应而提高得率。 典型的相转移催化剂是鼢盐或碱金属阳离子的络合剂如冠醚、穴醚或它们的 开链同类物。在专利中，把为数众多的季铵、鳞、砷、碲、铋和钪盐均作为催 化剂，然而实际上广为采用的催化剂仅限于数种铵盐和鳞盐。 季铵盐和季鳞盐，钪盐类属于带电荷的催化剂，聚醚类是另一种相转移催化 剂，是一类不带电荷的催化剂的一类，开链聚醚也是不带电荷催化剂的一类， 是另一类含氧原予的相转移催化剂。 选择何种类型催化剂主要取决于反应过程所涉及的诸如反应类型、溶剂、温 度、碱强度和催化剂回收及除去等。另外还须考虑催化剂的成本。 表2 2 1 常用相转移催化剂成本 p e g - 6 0 0 聚乙二醇 t b m a c氯化三正丁基甲基铵 b t e a c 氯化三乙基苄基铵睡 a l i q u o t 一3 3 6氯化三辛基甲基铵 隘 t b a b 硫酸氢化四丁基铵芦 t b a b r四丁基溴化铵 1 8 一c 一6 1 8 冠醚一6 对于各种不同的反应体系，催化剂用量可在百分之几摩尔之间的范围内变 动，这由于反应速率取决于催化剂浓度。因此只有当反应是强放热或催化剂非 常昂贵时，其用量才很少，一般正常情况下用量为1 5 摩尔。 2 3 亲核取代反应机制1 2 4 1 卤素交换氟化反应是亲核取代反应。由于苯环是富电子体系，芳核的亲核 取代比亲电取代较难实现，需要苯环上有强吸电子基团( 如硝基) 的活化。硝 硕士论文! ! 三墨堕差茎塑丝茎基些垦蜜堡塞 基的吸电子作用是通过吸电子的诱导和共轭效应实现的，同时这两种电子效应 的方向一致，从而使它的邻、对位上的电子密度明显地降低，因此这些位置就 成了容易受亲核试剂进攻的中心，如果在硝基邻、对位的取代基是好的离去基 团，则容易发生亲核取代反应。离去基团的活性如下： 一f - n 0 2 - c l ，一b r , 一i - n 2 以对硝基卤代苯为例，其反应历程如下：( l 表示卤素，n u 为亲核试剂。) l i 、 u 旷一 n + 彩b 审一审n u 苓n u 忡苓m n i +小 n i +1 5 7 彩b 彩b -彩o b r c i f ，这与 上述反应的实验数据反映的情况是相矛盾的。卤素中氟的电负性是最强的，碳 氟键( c f ) 极性最大，因此亲核试剂容易进攻与氟相连的碳原予，形成的o 络合物也最稳定，这与实验事实相一致。由此可见，芳香亲核取代反应不同于 审 硕| 二论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 脂肪亲核取代反应，是分两步进行的，卤素离去不决定反应速率，而0 络合物 的形成是决定反应速率的关键步骤。因此，尽管碘比氟容易离去，但由于碘化 物的0 络合物比氟化物的0 络合物难以形成，它的取代速率比氟化物慢。 6 硕士论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 3 实验部分 3 1 主要仪器与试剂 三星$ 7 8 8 8 微波炉；熔点仪；v a r i a n 3 7 0 0 型气相色谱仪；气质联用仪：对 二氯苯、十六烷基三甲基溴化铵( h t m a b r ) 、四丁基溴化铵( t b a b r ) 、四甲 基氯化铵( t m a c i ) 、聚乙二醇( p e g 一1 0 0 0 ) 为分析纯；二甲亚砜( d m s o ) 、 n ，n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 、n 甲基吡咯烷酮( n m p ) 和环丁砜均为化学纯： 硝硫混酸由工业品配制。 3 2 反应装置图 微波反应的实验装置与普通反应有些不同，由于我们的实验温度较高( 约 2 0 0 无水c a c b 3 4 n 1 1 1 的开口 儿 四 一 lo l o o 魁 微波炉 图3 2 1 反应装置图 ) ，反应在回流下进行。而且，由于我们的微波炉不能控温，反应体系只有通 过回流来控制温度，所以我们在微波炉上方打了一个3 4 m m 的小孔来安置搅拌 器和回流装置( 如图3 2 1 所示) 。 在实验的后处理过程中，我们要用到液一液抽提器1 25 1 ，其原理和索氏提取器 一样，是利用溶剂连续反复提取目标化合物。其优越性在于：提出液的溶剂被 硕士论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 蒸出重复利用，而且每次都是用新鲜的溶剂进行提取，直到目标化合物全部被 提取出来。这样，连续抽提的效率比直接萃取要高得多；更重要的是，萃取需 要目标化 ( 1 ) 当用密度小的溶剂提取密度大的溶剂中的( 2 ) 当用密度大的溶剂h 提取密度小的 化合物蚪采用的裴置溶布睁扣的化合物时采用的装置 图3 2 2 抽提装置图 合物在萃取剂中的溶解度比在被萃取剂中的大；而对连续抽提，这并非必须， 只需要两种溶剂不互溶即可。下图的两个装置是我们针对不同的萃取n , 1 1 溶液 比重关系分别设计的。在我们的实验中，反应混合物的后处理较复杂，针对不 同的实验得用不同的后处理方法。比如：当不用相转移催化剂时，过滤掉无机 盐后用水洗即可除去溶剂，得到粗产品；可是，当采用相转移催化剂( 特别是 十六烷基三甲基溴化胺等长链季胺盐) 时，由于水洗分层困难，我们就用图3 2 2 抽提装置中的( 1 ) ，用己烷作萃取剂来提取产品。 3 3 实验步骤 3 3 1 2 ，5 - 二氯硝基苯的制备 硕士论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 在5 0 0 m l 的三1 ：3 烧瓶中加入1 4 7 克对二氯苯，加热使之融化。水浴控温在 5 0 5 5 。c ，搅拌下滴加硝硫混酸1 2 7m l ，加毕5 5 6 0 。c 保温1 小时。反应液倒 入2 0 0 m l 水中，分出有机相，热水洗至中性，冷却结晶，5 0 。c 下烘1 小时，研 磨后再烘1 小时，测熔点为5 4 5 7 。c ，气相色谱分析其质量分数为9 9 8 。 3 3 2 氟化钾的处理 实验中使用的k f 共有三种：( 1 ) 二水合氟化钾经微波干燥，记为k f a ； ( 2 ) 含水量 b 。 从以上实验可以看出，当反应温度低于1 5 0 c 时，氟化反应基本上没有进行： 而在1 8 0 1 2 、反应3 小时的情况下产物的含量也很低。因此，在设计下一步实验 时我们将温度设定在1 8 0 2 0 0 c 之间，反应时间则定时取样跟踪来确定。如下 表： 表3 4 1 3 氟化条件的探索 序号反应温度，反应时间b _ p t c溶剂 g c p , 4 1 8 0 1 8 5 1 9 0 2 0 0 2 0 5 2 0 5 5 7 1 0 8 1 0 1 0 h n 讧a b r h t m a b r t m a c l t m a c l t m a c i t b a b r d m s o d m s o d m s 0 环丁砜 环丁砜 环丁砜 3 0 5 4 2 3 5 7 8 5 5 6 6 0 1 4 7 5 72 0 0 1 8p e g 1 0 0 0d e g 5 4 9 其它条件为：k f 用量为2 ，5 - 二氯硝基苯的2 倍( 摩尔比) ，即0 1 m o l ，溶 剂用量2 0 m l ，相转移催化剂的用量为2 ，5 一二氯硝基苯的0 0 5 倍( 摩尔比) ，油 浴加热。 2 塑圭笙塞 ! ：! 三壑塑薹茎盟丝垫塑! 兰垦皇婴塑一 从以上实验表明相转移催化条件下的较佳反应条件为：反应温度1 8 0 2 1 0 ，相转移催化剂用量为5 ( m 0 1 ) ，反应时间为1 0 小时。这对以下的微波氟 化反应有很大的指导作用。 3 4 2 微波氟化条件的初步探索 根据以上实验结果，我们在一定条件范围内设计微波氟化正交实验： ( 1 ) 指标：气相色谱中产物的含量，记为g c ； ( 2 ) 因素：a ，k f 用量( 以2 ，5 - 二氯硝基苯的倍数计) ；b ，相转移催化 剂( p t c ) ；c ，微波功率( w ) ；d ，反应时间( h ) ： ( 3 ) 水平：如下表 表3 4 2 1 因素水平表 固塞l121 2 21 21 2 a1 5 倍2 0 倍空白空白 bh t m a b rt b a b r t m a c ip e g 一1 0 0 0 c1 5 0 w2 2 5 w3 0 0 w 3 7 5 w d3 0 m i n6 0 m i n9 0 m i n 1 2 0 m i n ( 1 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 3 ) ( 3 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 4 ) ( 4 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 2 ) ( 1 ) ( 4 ) ( 3 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 4 ) ( 3 ) ( 2 ) ( 1 ) 4 6 5 7 9 6 5 6 9 5 8 1 5 5 6 6 1 0 5 3 5 4 8 4 6 1 o 6 0 7 7 i 1 5 9 8 5 2 4 5 9 5 5 8 6 5 2 5 2 3 4 5 6 7 8 9 m u 坦b m m 硕士论文龟5 三复琐墨茎塑塑堕壑丝反应研究 以上实验前、后处理完全相同：d m s o 与催化剂共沸脱水，以苯作脱水剂， 半小时后加入喷雾干燥的k f ，继续回流1 5 分钟，放出水，蒸出脱水剂，加入 a r n 0 2 ，移至微波炉中反应。反应完毕后，过滤，少量d m s o 洗涤滤饼，已烷 连续抽提7 小时。抽提液经简单蒸馏以除去己烷，蒸出的己烷可回收利用。 其中，d m s o 2 0 m l 苯1 5 m l 催化剂用量为a r n 0 2 用量的0 0 5 倍( 摩尔比) 。 ( 4 ) 极差： + k l = 5 7 6 ；k 2 = 5 9 3 k b l = 6 0 3 ；k b 2 = 5 4 6 ；k b 3 = 6 3 1 ； k c l = 5 3 9 ；k c 2 = 6 5 2 ；k c 3 = 6 0 0 k d i = 5 7 8 ；k d 2 = 6 3 4 ；k d 3 = 5 6 5 极差= 1 7 k b 4 = 5 5 7 极差= 8 5 k 巳= 5 4 7 极差= 1 1 3 媲= 5 6 i 极差- 7 2 由以上数据可翘。四个因素对氟化反应的影响从主到次为：c b d a 6 8 6 2 骚 霉6 0 5 a 5 6 5 4 o246 8 因素水平 图3 2 i - 。因素主次关系示意图 最佳反应条件为：a 2 8 3 c 2 d 2 ，为了验证这一结果，我们以a 2 8 3 c 2 d 2 条件做 了验证实验( 1 7 ) ，结果p c 为7 4 3 ，表明除了因素a 、b 外( a i b l 的结果 为7 9 6 ) ，其它条件基本正确。为了验证因素a 、b 的正确性，我们以a 2 c 2 d 2 堡兰三堡壅 ! ：! 三堑堕茎茎塑燮鎏塑些垦堕竺塑一 做了b l 和b 3 的对比实验1 8 和1 7 ，结果分别为7 2 1 和7 4 3 ，结果表明b 3 更好；再以a jb s c 2 d 2 ( 实验1 9 ) 和a 2 b s c 2 d 2 ( 实验1 7 ) 比较，实验1 9 为6 8 3 ， 表明a 2 更好。所以以上差别在误差范围以内。 由于反应中的副产物较多，为了研究反应条件对副产物的影响，我们对粗 产品进行气质联用分析，发现除产物( 3 ) 外，还存在( 1 ) 、( 2 ) 、( 4 ) 、( 6 ) 、( 7 ) 系列副产物。 r i c c 1 ( 5 ) 2 + k f ! 坠塑- m i e l o w f v e c i 。 ( 2 ) 图3 4 2 2 气质联用分析出的副产物 结果如表3 4 2 3 所示： c i ( 7 ) 0 2 o2 删命。吼命 吼 伽命曷 帕 ，命， 堡圭堡塞! ：! 三堑堕苎茎盟塑亟塑些垦堕塑塞 表3 4 2 3 气质联用分析结果 庄墨! 121 12 1 2 1 21 21 2 q 2 16 42 3 2 4 6 54 4 7 2 1 3 34 6 17 9 6 2 3 32 015 6 9 5 06 8 1 10 43 5 02 75 8 1 2 01 1 5 8 94 55 5 6 3 0 8 6 1 6 44 96 1 00 5 1 5 41 2 72 4 32 35 3 5 3 44 41 1 7 83 0 02 14 8 46 8 4 55 3 95 5 6 1 03 1 2170 4 1 02 4 ，12 46 0 71 1 1 28 8 1 12 0 75 1 7 1 11 10 81 8 1 23 4 43 55 9 8 2 1 1 31 7 3 2 95 2 42 6 9 1 41 8 8 2 95 9 51 7 60 3 1 52 5 72 85 8 6 1 0 51 1 1 61 2 23 15 2 5 3 2 1 3 5 反应影响因素的讨论 3 5 1 溶剂的影响 溶剂可分为三种： ( 1 ) 质子溶剂：只能与负离子形成强的氢键。 ( 2 ) 偶极溶剂：即非质子溶剂，介电常数大于1 5 ，偶极矩大于2 5 d ，分 子中的氢与分子内原子结合牢固，不易给出质子。 ( 3 ) 非极性溶剂：包括介电常数小于1 5 ，偶极矩0 2 d 的溶剂，这类溶剂 不给出质子，与溶质的作用力弱。 溶剂效应对亲核反应影响很大。不同类型的溶剂在反应中的作用是不同的， 在亲核反应中，质子溶剂中的质子，可以与反应中产生的负离子特别是由氧与 氮形成的负离子通过氢键溶剂化，这样使负电荷分散，使负离子稳定，有利于 s n l 反应的进行。但是在质子溶剂中进行s n 2 反应时，亲核试剂被溶剂分子包围， 而s n 2 反应是双分子反应，反应速率与亲核试剂的浓度成正比。在s n l 反应中， 碳正离子的形成是决速步，反应速率与亲核试剂的浓度无关。 硕士论文2 ，5 二氯硝基苯的微波氟化反应研究 非质子性溶剂的结构特征是偶极负端露于分子外部，偶极正端藏于分子内 部，例如二甲亚砜的结构如下所示： h 3 、。c h 3 、s 7 i o 一 偶极溶剂对负离子很少溶剂化，亲核试剂一般可以不受偶极溶剂分子包围，因 此s n 2 反应在偶极溶剂中进行比在质子溶剂中快1 0 3 1 0 4 倍，有时甚至达1 0 6 倍。 在我们的实验中，亲核试剂f 是一种碱性很强而可极化性低的试剂，它在 质子溶剂中与质子形成氢键的能力很强，溶剂化作用大，因此反应活性低。而 在非质子性溶剂中，f 一是以裸露状态存在，所以反应性高。 另外，实验中使用的微波炉是由家用微波炉改装的，不能控温，反应过程中 体系保持回流状态，因此要求溶剂的沸点与反应温度接近。在常用的极性