食管癌放化疗面临的挑战与对策PPT课件.ppt

1 食管癌放化疗面临的挑战与对策 2 发病率高死亡率高早诊率低生存率低 3 放化疗最佳受益人群 辅助化疗需要吗 一 三 二 四 问题与挑战 靶区如何勾画 放疗最佳剂量 4 一 放化疗最佳受益人群 RTOG8501实验123例T1 3N0 1M0的食管癌患者 其中82 为鳞癌 随机分为两组 单放64 y 放疗50 4Gy同步PF方案4W 次 共4次 5 6 DefinitivechemoradiotherapyforT4and orM1lymphnodesquamouscellcarcinomaoftheesophagus T4M021例 T2M1a1例 T3M1a17例 T4M1a15例 49例 91 按规定完成同步放化疗 18例 33 临床完全缓解 其中36例T4期患者有9例 25 18例非T4期有9例 50 临床完全缓解 主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎 4例 7 治疗相关死亡 中位随访43个月 中位生存时间9个月 3年生存率23 JClinOncol 1999Sep 17 9 2915 21 7 2005 1 2006 12 共153例鳞癌 不能手术3D CRT35 同步铂类化疗中位剂量64GY 50 74GY 5Y OS26 3 预后因素 GTV和病灶长度 8 PreoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancer CROSS研究ChemoradiotherapyforOesophagealCancerFollowedbySurgeryStudy NEnglJMed2012 366 2074 84 March2004throughDecember2008 carboplatin dosestitratedtoachieveanareaunderthecurveof2mgpermilliliterperminute paclitaxel 50mgpersquaremeterofbody surfacearea for5weeksconcurrentradiotherapy 41 4Gyin23fractions 5daysperweek followedbysurgery 9 CROSS研究 10 CROSS研究 11 CROSS研究 12 CROSS研究 13 CROSS研究 14 CROSS研究 15 Completeresectionwithnotumorwithin1mmoftheresectionmargins R0 wasachievedin92 ofpatientsinthechemoradiotherapy surgerygroupversus69 inthesurgerygroup P 0 001 Apathologicalcompleteresponsewasachievedin47of161patients 29 whounderwentresectionafterchemoradiotherapy CROSS研究 NEnglJMed2012 366 2074 84 16 Quantifyingthebenefitofpathologiccompleteresponseafterneoadjuvantchemoradiotherapyinthetreatmentofesophagealcancer 荟萃分析了22篇文献研究结果 进展期术前行新辅助放化疗结果 pCR者3年总生存为75 0 5年总生存率为50 0 未达pCR者3 5年生存率分别为29 0 和22 6 P 0 025 研究结论 综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食管癌 术后达pCR患者3 5总生存率均明显提高 因此 行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌 评价术后pCR对判断患者预后有重要的意义 ScheerR etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2011 80 4 996 1001 17 同步放化疗后达PET CR者手术和非手术预后相似 18 AnnalsofOncology24 1262 1266 2013 Associationbetweenclinicalcompleteresponseandpathologicalcompleteresponseafterpreoperativechemoradiationinpatientswithgastroesophagealcancer analysisinalargecohortM D AndersonCancerCenter Houston USA Background clinCR定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性 PET阴性pathCR术后病理阴性 Results 284patients 218 77 achievedclinCR 67 31 ofthe218achievedpathCR ThesensitivityofclinCRforpathCRwas97 1 67 69 Thespecificitywaslow 29 8 64 215 Ofthe66patientswhohadlessthanaclinCR only2 3 hadapathCR Thus therateofpathCRwassignificantlydifferentinpatientswithclinCRthaninthosewithlessthanaclinCR P 0 001 19 术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么基础研究能否找到标记 20 二 放疗最佳剂量 RTOG850150 4GY日本60GY中国教科书60GY或更高 同步 60 70GY 根治性放疗 2011卫生部规范50 50 4GY 同步 21 PhaseIIStudyofConcurrentChemoradiotherapyattheDoseof50 4GywithElectiveNodalIrradiationforStageII IIIEsophagealCarcinoma 60GY JpnJClinOncol2013 43 6 608 615 50 4GY 22 科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性 23 三 靶区如何勾画 24 25 1 局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因2 转移淋巴结诊断准确性提高 PET CT 腔内超声 CT3 8501试验确立了同步放化疗的地位 淋巴结预防性照射3级以上毒副作用增加 患者依从性降低4 化疗药物对隐匿病灶的作用5 Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应 累及野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40 70 累及野照射产生背景 26 27 28 29 CancerLetters357 2015 69 74 30 31 淋巴结转移能力是最重要考量因素局部中晚期N N 术后T3N N 32 RTOGPF同步2周期 辅助2周期日本9906PF同步2周期 如缓解 2周期 无效改挽救性手术国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术后化疗 腺癌推荐化疗鳞癌要不要化疗 四 辅助化疗需要吗 33 四 辅助化疗需要吗 34 黄某 64岁 2008年食管中段鳞癌肝转移TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解2011年原发灶复发 放疗缓解2012年肝转移灶复发 化疗部分缓解2013年肝转移灶进展 肝功能衰竭死亡 四 辅助化疗需要吗 35 既往个体化医学存在哪些问题 36 治疗不足 治疗过度 37 放化疗最佳受益人群 辅助化疗需要吗 一 三 二 四 问题与挑战 靶区如何勾画 放疗最佳剂量 放疗敏感性 淋巴结转移能力 血行转移能力 对策 38 基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想 1 放疗敏感不易转移放疗治愈2 放疗敏感容易转移远处转移失败3 放疗不敏感不易转移局部复发失败4 放疗不敏感容易转移局部复发 远处转移 39 一 肿瘤分子分型研究概况 二 食管癌分子分型研究现状 三 食管癌分子分型研究方法 四 食管癌分子分型的临床意义 对策 食管癌分子分型与个体化治疗 40 一 肿瘤分子分型概况 随着医学研究进入分子水平时代 传统的病理形态学诊断 金标准 已不能满足肿瘤学研究发展的需求 临床病理 从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制 治疗手段及预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤研究的热点 分子病理 41 肿瘤分子分型 molecularclassification 这个名词最早出现于美国国立癌症研究所 NCI 于1999年1月公布的一份研究项目建议书 通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息 从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分类体系 molecularcharacteristics basedclassification 一 肿瘤分子分型概况 42 1999年Golub及其同事发表在Science的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文 此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展 GOLUBTR eta1 Science 1999 286 531 537 一 肿瘤分子分型概况 43 一 肿瘤分子分型概况 44 一 肿瘤分子分型概况 45 食管癌组织学诊断不足之处 不能反映食管癌细胞形态学异质性 不能有效的用于评估患者预后 不利于指导和选择治疗方案缺少分子标记物支持和循证依据 46 十一五 国家高技术研究发展计划 863计划 生物和医药技术领域2006年度重大 重点项目课题清单 47 48 49 50 利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织 检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片 发现7个MicroRNA 可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜 has mir 92与食管鳞癌转移相关 has mir 25 has mir 130b has mir 181d与食管鳞癌分化有关 二 食管癌分子分型现状 51 生存分析显示has mir 103 107的高表达对于食管鳞癌预后差有显著意义 单因素 多因素分析显示has mir 103 107可以作为食管鳞癌诊断和预后的标志物 研制了has mir 103 107食管鳞癌预后判断检测试剂盒 申请了国家及国际专利 用于食管癌诊断 预后和提高生存率的方法与组合物 专利号200680019815 8 二 食管癌分子分型现状 52 二 食管癌分子分型现状 53 染色体变异 分子遗传学信息 基因 蛋白表达 基因突变 基因甲基化 遗传易感性 线粒体异常 血清标志物 分子分型 三 食管癌分子分型方法 54 基础研究与临床应用脱节 三 食管癌分子分型方法 获得临床应用极少肿瘤死亡率未明显降低 55 三 食管癌分子分型方法 56 转化医学概念 三 食管癌分子分型方法 57 四 食管癌分子分型意义1 放疗敏感性预测 58 四 食管癌分子分型意义1 放疗敏感性预测 59 四 食管癌分子分型意义1 放疗敏感性预测 60 日本学者Yamasaki等研究77例ESCC患者 结果显示化疗敏感性反应者当中突变型p53和野生型p53的比例分别是16 7 和65 9 显示突变型p53与ESCC化疗敏感性降低存在关联Blanchard等同期化放疗治疗57例ESCC患者 发现尽管患者血清P53抗体水平与近期疗效无关 多因素分析结果却显示高浓度血清P53抗体水平是预测患者不良预后独立因子 Yamasaki AnnSurgoncol2010 17 634 642Blanchard BMCCancer2012 12 119 四 食管癌分子分型意义2 放化疗疗效预测 61 日本Yamamoto等采用多西紫杉醇 顺铂 氟尿嘧啶联合化疗治疗88例ESCC 其中37例为新辅助化疗 结果EGFR过表达与其病理完全缓解有关 P 0 004 在51例单纯化疗者中 多因素分析显示EGFR过表达是化疗敏感的独立预测因子李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者 EGFR阳性者完全缓解率57 7 15 26 而阴性者仅11 1 1 9 P 0 022 认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性 Yamamoto AnnSurgOncol2012 19 757 765李强 山东大学学报 医学版 2012 50 96 99 四 食管癌分子分型意义2 放化疗疗效预测 62 CCR7andVEGF C molecularindicatoroflymphaticmetastaticrecurrenceinpN0esophagealsquamouscellcarcinomaafterIvor Lewisesophagectomy DepartmentofThoracicSurgery ProvincialHospitalAffiliatedwithShandongUniversity Shandong China CCR7VEGF C3年淋巴结复发率 22 2 63 6 57 1 53 8