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兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 摘要 群体药物动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过统计学处理 来全面分析药物与机体的各种相互作用。它强有力的分析能力可以揭示药物在进入 体内后与机体之间较深层次的各种相互关系，所以得到了人们越来越多的重视，在 药物的基础研究以及临床应用方面均有较广阔的前景。 本文首先阐述了药物动力学以及群体药物动力学的基础知识以及相关参数的求 算方法，而后重点研究了药物动力学及群体药物动力学的基本研究方法，尤其是其 中应用最为广泛的非线性混合效应模型法( n o n m e m ) 。研究了根据此法编制而成的 现在应用最广泛也是主要流行的群体药物动力学软件n o n m e m ，以研究n o n m e m 采用了扩展最4 - 乘法的核心算法为主，通过比较几种不同的方法，指出了几种算 法所存在的不足，并且提出了使用改进的非线性单纯形法的算法，并进行了验证。 本文进行了如下工作： ( 1 ) 阐述了群体药物动力学研究的意义所在，对相关概念及知识做了较为详尽 的阐述，并且分析了目前国内外相关研究发展状况。 ( 2 ) 对n o n m e m 软件做了重点研究，针对其算法提出了使用改进的非线性单纯 形法来进行数据拟合，通过将问题转化为求最优解而减少相关计算量，增加计算精 度。 ( 3 ) 对现有的非线性单纯形法做了一定的改进，增加了新的判断方向，对单纯 形的扩展部分做了进一步的改进，使得最终单纯形尽可能保证不出现退化。 关键字：群体药物动力学：非线性；改进单纯形；算法；数据拟合 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 a b s t r a c t p o p u l a t i o np h a r m a c o k i n e t i c ss t u d i e dd y n a m i cc h a r a c t e r i s t i c so fd r u g s i nap a r t i c u l a r g r o u p ，a d o p t e dac o m p r e h e n s i v es t a t i s t i c a la n a l y s i so fd r u g t r e a t m e n tt oav a r i e t yo f i n t e r a c t i o n sw i t ht h eb o d y i tc a l lb eap o w e r f u la n a l y t i c a lc a p a b i l i t yr e v e a l e dt h ed e e p e r l e v e lo fm u t u a lr e l a t i o n sb e t w e e nt h eb o d ya n d d r u g sa f t e rd r u g se n t e r i n gt h eb o d y t h e r e i sg r o w i n ga t t e n t i o nt oi t , a n di th a ss h o w nb r o a dp r o s p e c t si nt h eb a s i so fd r u gr e s e a r c h a n dc l i n i c a la p p l i c a t i o n s t h i sp a p e ri n t r o d u c e st h eb a s i sk n o w l e d g eo fp h a r m a c o k i n e t i c sa n dp o p u l a t i o n p h a r m a c o k i n e t i c s ，t h er e l e v a n tp a r a m e t e r sf o rc a l c u l a t i n gm e t h o d ，a n df o c u s e do nt h e p h a n n a c o k i n e t i c sa n dp o p u l a t i o np h a r m a c o k i n e t i c sb a s i cr e s e a r c hm e t h o d s ，e s p e c i a l l y t h en o n l i n e a rm i x e de f f e c tm e t h o d ( n o n m e m ) w h i c ht h em o s tw i d e l yu s e dm e t h o d t h i sp a p e rs t u d i e st h ec o r ea l g o r i t h mo fn o n m e mt h a tb a s e de x t e n d e dl e a s ts q u a r e s i t p o i n t so u tt h ei n s u f f i c i e n c yo ft h es e v e r a la l g o r i t h m sb yc o m p a r i n gs e v e r a ld i f f e r e n t m e t h o d s ，a n dan e wa l g o r i t h mt h a tb a s e do ni m p r o v e dn o n l i n e a rs i m p l e xm e t h o dw a s p r o p o s e da n dw a sv e r i f i e d t h i sp a p e rc a r r i e so nt h ef o l l o w i n gw o r k s ： ( 1 ) i ts h o w st h es i g n i f i c a n c eo ft h er e s e a r c ho ft h ep o p u l a t i o np h a r m a c o k i n e t i c s ， s h o w st h er e l a t e dc o n c e p t sa n dk n o w l e d g ei nd e t a i l ，a n da n a l y s e st h er e s e a r c ha n d d e v e l o p m e n ts t a t u sa b o u tp o p u l a t i o np h a r m a c o k i n e t i c sa th o m e a n da b r o a da tp r e s e n t ( 2 ) r e s e a r c h - e m p h a s i si st h ea l g o r i t h mo fn o n m e m t h e c o r ef i t t i n ga l g o r i t h mo f n o n m e mw a ss t u d i e da n di m p r o v e dt h r o u g ht h eu s eo fi m p r o v e dn o n l i n e a rs i m p l e x m e t h o d ，a n dr e d u c e st h ea m o u n to fc o m p u t a t i o nt h r o u g hc o n v e r s i o ni s s u e sf o rt h es a k eo f t h eo p t i m a ls o l u t i o n ( 3 ) i m p r o v et h ee x i s t i n ga l g o r i t h m st h r o u g ha d dan e wj u d g m e n td i r e c t i o n ，a n d i m p r o v et h ee x t e n s i o np a r to ft h en o n l i n e a rs i m p l e xm e t h o d ，a n de n s u r et h a tt h e r ei sn o d e g r a d a t i o na b o u tt h ef i n a ls i m p l e x k e yw o r d s ：p o p u l a t i o np h a r m a c o k i n e t i c s ；n o n l i n e a r ；i m p r o v e ds i m p l e xm e t h o d ； a r i t h m e t i c ；d a t af i t t i n g t v 原创性声明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立 进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发 表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明 引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研 成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以 明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 蜇盏盆 e l期：妒多! 生 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归 属兰州大学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定， 同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版， 允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和 汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该论文直接相 关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 敝储硌必翩躲掣吼型坐 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 第一章绪论 1 1 研究背景、目的及意义 1 1 1 研究背景 药物动力学【1 ，4 3 1 ( p h a r m a c o k i n e t i c s ，p k ) 的起源，可以追溯到1 9 3 7 年，年轻 的生理学家t o r s t e nt e o r e l l 发表了“物质进入机体的分布动力学一的论文，第一 次提出了药物在体内的动力学过程，但是当时并没有引起人们的注意。随着科技发 展，尤其是分析技术的进步，使得人们有可能用少量微生物体液定量测定其中药物 的浓度，因而积累了大量的资料，促进了这门学科的建立。到2 0 世纪7 0 年代初， 药物动力学已成为一门独立的学科。它与药剂学、生物药剂学、药理学、l 临床药理 学、数学、分析化学、化学动力学、计算机科学等都有密切的联系。在生物动力学 的发展史上，d o s t 、n e l s o n 、w a g n e r 、r i e g e l m a n 、l e v y 、g i b a l d i 等科学家都有着 特殊的地位和贡献。在过去的几十年里，药物动力学主要是讨论隔室模型的方法与 原理，这些年来，非隔室模型方法及生理药物动力学模型的发展与实际应用，更加 丰富了此学科的内容，现在，药物动力学已成为药学、医学领域不可缺少的知识。 随着医药学科的发展，近2 0 年来，我国药物动力学从无到有，从翻译国外教材 到编写自己的教材，已有了很大的发展，特别在新药与新剂型、新制剂的研究与开 发以及药物临床应用方面与日俱增，取得了令人鼓舞的成就。在中药研究与药物设 计方面，也开始采用药物动力学的原理与方法，不断拓宽药物动力学的应用领域， 提高了本学科的水平，相信在以后，药物动力学这门新兴学科一定会内容更加丰富， 应用更加广泛，具有更大的发展潜力与实用前景。 药物动力学是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等 过程的速度规律的科学，简言之，药物动力学就是研究药物体内过程动态规律的一 门学问。药物在体内的过程如图卜1 所示。 药物吸收进入体循环，随机分布到身体各组织而发挥药理作用，同时发生消除。 药物消除可以通过排泄或生物转化，亦可两者同时进行。 第1 爽共5 3 灭 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 图1 ! 药物在体内过程 群体药物动力学( p o p u l a t i o np h a r m a c o k i n e t i c s ，p p k ) 【2 5 ，6 ，4 3 】是药物动力学研 究领域中近几十年来发展出的一个较新分支，其强有力的分析能力可以揭示药物在 进入体内后与机体之间较深层次的各种相互关系，所以得到了人们越来越多的重视， 在药物的基础研究以及临床应用方面均有较广阔的前景。近年来美国批准上市的新 药中有近三十种曾进行了群体药物动力学的研究。美国食品药物管理局( f d a ) 虽然 目前尚未对参数的种类和分析的方法作具体的规定，但是已经在开发指南中提出要 求，今后的新药申请均须报告群体药物动力学参数1 2 - 4 。 1 1 2 研究目的 所谓群体( p o p u l a t i o n ) 就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。由于 所观察对象的生理特征、营养状况、遗传因子的不同可造成明显的个体差异，正常 人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程更可能有较大的区别。因此，通常在临 床i 期试验中进行药物动力学研究的健康受试者或轻病患者未必能较好地代表临床 治疗的群体，尤其是受试人数较少，而且其个体特征为相对“均质性 ( h o m o g e n e o u s ) 的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。i i 缶床药物动力 学中各种独立变量( 或称影响因子) ，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、 年龄、性别、体重、饮食、吸烟等，对于药物动力学和药效动力学参数的可能影响 是明确的，决定这种影响大小的结构参数对于临床给药方案的确定以及动力学研究 均有重要意义。 经典药物动力学研究为个体全息法，即研究均着眼于个体对象，设计的实验是 为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际治疗环境及医学 伦理学出发，不可能在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中按照传统的 设计( 如频繁取血、较严格的取样时间) 来观察治疗药物的药物动力学。为了表征与 描述来自各受试者参数的离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标 第2 虹共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 准差，以便能估计单个病人的药物动力学参数，并研究疾病状态等固定效应对药物 动力学的影响，就必须研究药物动力学的群体参数。如准确反映群体特征的各类参 数( 包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、残差误差等) 。 因此，如何在临床环境下开展群体药物动力学研究，考察不同药物在病人身上 动力学特征的群体分布，并定量评价生理、病理等因素的影响，是个体化给药的基 础，有着相当重要的地位。如群体药物动力学参数以及回归模型能够估算出达到预 期的浓度所需要的初始剂量，为具体病人确定首次给药方案。 1 1 - 3 研究意义 药物动力学主要研究药物在人体内转运和转化的动态规律，也就是研究药物及 其代谢物在体液内浓度随时间变化的过程。药物进入人体后，其吸收、分布、代谢 和排泄是一个动态过程，按其规律将机体模拟为数学模型( 房室模型) ，用数学公式 计算出各种参数，这对制订和调整给药方案具有重要意义。利用药物动力学原理来 研究和评价同一药物剂量的不同剂型的吸收速度与量的差别，吸收量与给药量的比 例称为药物的生物利用度( b i o a v a i l a b i l i t y ) ，或称为生物有效度。 群体药物动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过统计学处理 来全面分析药物与机体的各种相互作用。其研究意义可归结为如下所示： 1 )建立群体药物动力学数学模型，找出药物浓度与时间的关系，测算有关 群体药物动力学参数，充分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物动力学水平。 2 )定量考察患者生理、病理因素对药动学参数的影响，以及各种随机效应。 3 )取样点少，适合临床开展，易为病人接受。 4 )为新药( 原料药) 临床前研究给出药物动力学参数确定，药物吸收、分 布、代谢与排泄过程等的相关内容。 5 )采集并利用临床常规监测数据，更具针对性和实用价值。 6 )指导新药剂型设计，改进药剂型，研制新产品。 7 )由于在新药一期临床过程中，要求进行人体药物动力学的研究，因此提 供有关药物动力学参数，以利于临床合理安全用药。特别对于全新药物的研究与丌 发更为重要。 8 )应用药物动力学参数设计给药方案，并进行治疗药物检测，使用药个体 第3 贝共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 化、合理化，并达到最有效的药物治疗作用，为开展临床药学提供基础理论和科学 依据。特别使i 晦床药物动力学，它对指导给药方案的设计、探讨人体生理给病理状 态对吸收和处置的影响、在疾病状态时的剂量调节、剂量与药理效应的相互关系及 药物相互作用的评价等方面有着重要的作用。 9 ) 在新药设计与开发及老药重新评价方面- 都是备受瞩目朐。 1 2 论文研究内容及主要工作 1 2 1 研究内容 群体药物动力学研究药物动力学特性中存在的变异性，即给予标准剂量药物时 患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群 体药物动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。 应用经典药物动力学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即群体典 型病人的药物动力学参数和群体中存在的变异性( 确定性变异和随机性变异) 。群体 药物动力学研究基本方法中应用最为广泛的就是非线性混合效应模型法 ( n o n m e m ) ，简称混合效应模型i 纠，7 ( m e m ) ，又称一步法。根据f o r t r a n 语言所 编制的p p k p p d 软件n o n m e m 是现在应用最广泛也是主要流行的群体药物动力学 软件，其核心拟合算法采用了扩展最小二乘法f 8 9 1 ( e x t e n d e dl e a s ts q u a r e ，e l s ) 改进 目标函数，解决了一般非线性最小二乘法中难以解决的权重问题。 由于数据拟合问题就是一个无约束的极值问题，在对多种求算方法做出比较后， 本文提出了使用改进的非线性单纯形法1 1 0 1 来对各观测值进行拟合，将其转化为最优 化问题求解最优解，以改进核心拟合算法为目的，更精确的求解群体药物动力学各 项参数，以便能更准确的建立群体药物动力学模型。 1 2 2 主要工作 针对本文所研究的内容做了如下工作： 以介绍药物动力学及群体药物动力学相关概念、原理以及研究方法为引线，通 过重点分析应用非线性混合效应模型法编制而成的群体药物动力学分析软件 n o n m e m ，研究了其使用非线性扩展最小二乘法的核心数据拟合算法。通过比较 第4 灭共5 3 贞 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 几种不同的方法，指出了算法所存在的不足，提出了使用改进的非线性单纯形法的 算法。并且通过相关试验数据拟合验证了此算法的有效性。 1 3 论文结构安排 。本文的论文结构安排如下： 第一章在详细查阅大量资料后对药物动力学以及群体动力学进行了简单介绍， 阐明了其重要研究意义；并指出了本文所要做的工作。 第二章首先介绍了药物动力学及群体药物动力学相关知识，以及各种动力学参 数计算方法；然后介绍了国内外在此领域内相关软件的研究及应用现状。 第三章对常规药物动力学研究方法，以及群体药物动力学研究方法进行了深入 细致的研究，并对各自的优缺点做了详细介绍，阐述了群体药物动力学模型化的过 程。 第四章重点分析了群体药物动力学分析软件n o n m e m 使用了非线性扩展最小二 乘法的关键核心数据拟合算法原理及其不足之处。 第五章针对n o n m e m 所用算法的不足，提出了使用改进的非线性单纯形法进行 数据拟合，改进核心拟合算法，加快计算速度，提高计算精度。 第六章对本文进行了总结指出了不足之处并对未来的工作做了展望。 第51 ； 共5 3 吹 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 第二章相关理论及研究应用现状 2 1 药物动力学 2 1 1 基本概念 1 隔室模型 当某一药物通过各种途径进入体内后，各部位的药物浓度始终在变化，这种变 化虽然复杂，但有一定规律可循。药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统，根据 药物的体内过程和分布速度差异，将机体划为若干“隔室 或称“房室 。单室模 型和双室模型【1 1 , 1 2 l 在数学处理上较为简单，应用较广，多室模型的数学处理相当繁 琐，因而应用受到限制。 1 ) 单室模型( s i n g l ec o m p a r t m e n tm o d e l )药物进入体内以后，能够迅速、均 匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后通过排泄或结构转化消除。此时，可以 把整个机体看成药物转运动态平衡的均一单元”即一个“隔室”，这种模型称为 单室模型。 2 ) 双室模型( t w oc o m p a r t m e n tm o d e l )药物进入体内后，能很快进入机体的 某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体 划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。在双室模型中， 一般将血液以及血流丰富的能够瞬时分布的组织、器官，如心、肝、脾、肺、肾等 划分为一个“室，称为“中央室；将血液供应较少，药物分布缓慢的组织、器 官，如骨骼、脂肪、肌肉等划分为“周边室 或称“外室”。 若在上述外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，还可以从 外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室 ，分布慢的称为“深外室 ， 由此形成多室模型( m u l t ic o m p a r t m e n tm o d e l ) 。 因此，所谓“隔室”完全是从速度论的观点，即从药物分布的速度与完成分柿 所需要的时间来划分，在理论上，药物动力学可处理多室系统。但从实用角度看， 体内主要隔室一般不多于三个。 2 药物运转的速度过程 第6 贝共5 3 灭 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 药物通过各种给药途径进入体内后，体内药物量或血药浓度随时发生变化，因 而涉及到速度过程。在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为如下三 种类型。 1 ) 一级速度过程( f i r s to r d e rp r o c e s s e s ) 一级速度过程系指药物在体内某部位的 转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，即一级转运速度或称一级动 力学过程。通常药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多具有 或近似一级动力学过程。一级动力学过程具有以下持点：半衰期与剂量无关； 一次给药的血药浓度一时间曲线下面积( a u c ) 与剂量成正比：一次给药情况下， 尿排泄量与剂量成正比。 2 ) 零级速度过程( z e r oo r d e rp r o c e s s e s ) 零级速度过程系指药物的转运速度在任 何时间都是恒定的，与浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中 药物的释放速度均为零级速度过程，亦称零级动力学过程。 消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加；药物在体 内的消除速度取决于剂量的大小。 3 ) 受酶活力限制的速度过程( c a p a c i t yl i m i t e dp r o c e s s e s ) 当药物浓度较高而出 现酶活力饱和时的速度过程称之为受酶活力限制的速度过程，或称 m i c h a e l i s m e n t e n 型速度过程，亦称米氏动力学过程。 受酶活力限制的速度过程具有以下持点：体内药物浓度下降不是指数关系； 消除5 0 药物的时间随剂量的增加而增加：血药浓度一时间曲线下面积( a u c ) 与药物吸收的量不成正比关系；药物的排泄受剂量和剂型的影响；可能存在着 其它药物对受酶活力限制的速度过程的竞争性抑制；在维持治疗时，维持剂量稍 有增加就能引起稳态血药浓度很大变化，有时可增加几倍。 3 药物动力学参数 1 ) 速率常数速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大 小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，过程进行也越快。速率常 数用时问的倒数为单位。一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，转运速率与 ，一 转运的药物量的关系用数学公式表示为：竿= o r “式中：d x d t 表示药物转运的速 d f 率；x 表示药物量；k 表示转运速率常数；n 为级数。当n = 1 时，则k 为一级转运 速率常数；当n = 0 时，则k 为零级转运速率常数。在描述不同的速率过程时，k 则 第7 贝共5 3 灭 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 表示该过程的不同速率常数。 常见的速率常数有： k a ：吸收速率常数； k ：总消除速率常数； l 【e ：尿药排泄速率常数； k 1 2 ：双室模型中，从中央室向周边室转运的一级速率常数； k 2 1 ：双室模型中，从周边室向中央室转运的一级速率常数； k z o ：双室模型中，从中央室消除的一级消除速率常数； l 【o ：为零级滴注( 或输入) 速度； k m ：为代谢速率常数； k m ：为米氏常数。 此外q ，b 分别表示分布相和消除相的混杂参数，也是表示速度过程的重要参 数。 需要说明的是，总消除速率常数反映体内的总消除情况，包括经肾排泄、经胆 汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。因此k 为各个个别过程 的消除速率常数之和：k = l 【c + k b + k b i + k l u + ，式中l 【e 为肾排泄速率常数，l 【b 为生物转化速率常数，k 为胆汁排泄速率常数，l 【l l l 为肺消除速率常数。速率常数的 加和性是一个很重要的特性。 2 ) 生物半衰期( t 1 2 ) 生物半衰期( b i o l o g i c a lh a l f - l i f e ) 是指某一药物在体内的量或 血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。生物半衰期是衡量一种药物从体内 消除速度的指标。由于这一过程发生在生物体内( 人或动物) ，并且为了与放射性同 位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。 一般来说，代谢快、排泄快的药物，其生物半衰期短；代谢慢，排泄慢的药物， 其生物半衰期长。 3 ) 表观分布容积( v ) 表观分布容积( a p p a r e n tv o l u m eo fd i s t r i b u t i o n ) 是体内药量 与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用v 表示。它可以设想为体内的药物以等 于血浆中的浓度存在时，所需要体液的容积。用数学公式表示为：x = v c ，式中x 为体内药物量，v 室表观分布容积，c 是药物血浓度。表观分布容积的单位通常以 l 或l k g 表示。 表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真f 的容积。其数 笫8 贝共5 3 贞 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 值的大小能够表示出该药物的特性。因此，表观分布容积通常能够反映出药物在组 织器官中分布情况的粗略概念，是一个药物的特征参数。对于某一具体药物来说， 表观分布容积是个确定的值。 4 ) 体内总清除率体内总清除率t o t a lb o d yc l e a r a n c e ，t b c l ) 或清除率 ( c l e a r a n c e ，c l ) 是指单位时间内，从体内消除的药物表观分布容积数。清除率表示 从血液或血浆中清除药物的速率或效率，并不表示被清除的药物量。每分钟所清除 的药物量等于清除率与血药浓度的乘积。清除率的单位用体积时间表示。 多数药物系通过在肝的生物转化或肾排泄从体内消除，因而药物的总清除率等 于肝消除率a h 与肾清除率a ，之和：c i = c l h + c i 。 2 1 2 各种隔室模型下的药物动力学参数计算 1 单室模型下的参数计算1 1 4 l 在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器 官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化看作体内各 器官、组织内药物浓度定量变化的依据。也就是说，药物的变化速度与该时刻体内 药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。单室模型是各种模拟的隔室模型中最 基本、最简单的种，运用十分广泛。 1 ) 静脉注射 单室模型药物静脉注射后，药物很快随血液分布到机体各组织器官中，其体内 过程的动力学模型如图2 1 所示： x f i f 丽订 i 一 图2 1 单室静注模型图 图中，x o 为静脉注射的给药剂量，x 为时间t 时体内药物量，v 为表观分布容 积，k 为消除速度常数。 单室模型静注给药后，药物的消除按下列一级速度进行：譬：一麟 式2 1 ， d t 负号表示体内药量随时间下降，经l a p l a c e 变换并解出x 得：x = x 。e 功 式2 2 ， 取对数得： 笫9 贝共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 l g x = 一丽k t + l g x 。 式2 - 3 因x 不能直接测定，故以血药浓度表示，因此加入比例常数v - x - - v c ，x o = v c o ；其中c o 是t = o 时血药浓度，c 是t 时的血药浓度，因此可得： c = c o e 砘 式2 4 l g c = 一彘+ l g c o 式2 5 上式所表明的就是单室模型静脉注射血药浓度与时间的关系，且l g c 与t 呈直 线关系。 图2 2 某药静脉注射血药浓度时同关系图 当静脉注射给药以后，测得不同时间t 。的血药浓度c 。( i = 1 ，2 ，3 ，4 r 1 ) ， 根据式2 - 5 ，以l g c 对t 作图，可得一条直线，如图2 2 所示。用作图法根据直线 斜率( 一k 2 3 0 3 ) 和截距( 1 9 c 0 ) 求出k 和c d 。 设a：lgco，b=一k23。3；其计算公式分别为：6；至兰n辫， 善乍一言( 善) 2 口= 三( 罗y 一6 ) ，式中n 表示测定次数。 n 舒舒 在求得a ，b 之后就可求得k ，c o ：k = - - 2 3 0 3 b ，c o - - 1 9 1 a 。 其他参数的求算如下： ( 1 ) 半衰期( t 1 ，- 9 t l 2 表示药物在体内通过各种途径消除一半所需要的时间。当t - - t l 2 时，c = c o 2 ，可得： 第l o 贝共5 3 贝 兰州大学硕士论文 群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 g 譬一+ l g c o 船6 整理后可得出t l 2 = o 6 9 3 k ，由此可见，药物的生物半衰期与消除速度常数成 反比。除药物本身的特性外，生物半衰期尚与用药者的机体条件有关。生理及病理 状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使生物半衰期延长。 ( 2 ) 表现分布容积( ：由c o = x o n 可得：v = x dc o ，式中为静注剂量， c o 为初始浓度，可由式2 6 回归直线方程的截距求得，带入上式后即可得出v 。 ( 3 ) 血药浓度一时间曲线下面积( a u c ) ： 由于： a u c 。c d t 式2 7 由式2 4 可得： a u c ；f o c ：- h d , a 吖e - h d t 式2 - 8 因此，a u c = c o k ，即a u c = x o l 【v 。可以看出，a u c 与k 和v 成反比，当 给药剂量) ( 0 ，表观分布容积v 和消除速度常数k 已知时，可利用上式求得a u c 。 ( 4 ) 清除率( c 1 ) ：清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的血液 中的药物。用数学式表示为： c l = - d x d r 式2 ，9 c 将式2 1 带入上式可得c i = k x c ，即c i = k v ，从上式可知药物体内总清除 率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。此外，也可由k v = x o a u c ，可得出 c i - - x o a u c 。 2 ) 静脉滴注 静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向血管内给药的方式。单室模型药物以 静脉滴注方式进入体内，在滴注时间t 之内，体内除有消除过程外，同时存在一个 恒速增加药量的过程，当滴注完成后，体内才只有消除过程。因此这种模型包括 两个方面：药物以恒定速度l ( o 进入体内；体内药物以k 即一级速度从体内消除。 药物体内过程的模型如图2 3 所示 生( i i 卜l 。一，j 图2 3 单室模型静脉滴注模玳示意图 第1 i 灭共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 因此，在0 t t 时间内，体内药物量x 的变化情况，一方面以l ( o 恒速增加， 方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的 变化速度应该是这两部分的代数和，用微分方程表示为： 百d x = 一麟 式2 1 0 式中，d x d t 为体内药物量的瞬时变化率；j d 为零级静脉滴注速度，以单位时 间内的药量来表示；k 为一级消除速度常数。经l a p l a c e 变换并解出x 得： x ：争( 1 一e 砖) 式2 1 1 上式为体内药量x 与时间t 的函数关系式。以x - - v c 关系式带入可得： 仁专( 1 1 岫) 式2 1 2 上式为体内血药浓度c 与时间t 的函数关系式。 由式2 1 2 可见，在静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋 近于一个恒定水平此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或坪浓度，用c 鹤表示。 在达到稳态血药浓度的状态下，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。 当t 一，e 七一0 ，0 一e 曲) - 1 时，式中的血药浓度c 用c 胬来表示： 巳= 专 式2 _ 1 3 上式即为单室模型静脉滴注给药稳态血药浓度求算公式，从式中可以看出，稳 态血药浓度与静滴速度k o 成正比。 静脉滴注给药时，达坪浓度以前的血药浓度c 一直小于氏，任何时间的c 值 可用c 铝的某一分数来表示，即达坪分数，以凡表示，则： 一c 一乏k y 。( 1 - e - t u )= 旦= 星匕 g量 k v = ( 1 一e 曲) 式2 1 4 从上式可以看出，a 愈大，趋近于1 愈快，即达到坪浓度愈快。换言之，药物 的t 1 2 愈短，到达坪浓度亦愈快。 当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度可用下式表示： 1 9 c 一丽kf + l g 专 式2 1 5 式中t7 为滴注结束后的时间；c 为达稳态停止滴注给药后时间t 时的血药浓 度；k o k v 即c s 。就相当于c 0 。根据式2 1 5 ，同样可以计算药物动力学参数k 及v 。 第1 2 灭共5 3 贝 兰州大学硕：匕论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 即在停药后不同时间取血，测定血药浓度， 2 - 4 。其斜率仍为一k 2 3 0 3 ，从而求得k 值。 以i g c 对t 作图，得到一条直线，如图 从直线截距l g ( k o k v ) ，可以求出v 。 1 02 0 柏5 0 时何( r h ) 图2 4 静脉滴注停止后血药浓度数据求参数 当静脉滴注未达到稳态水平时停止滴注，假设停药时间为t ，血药浓度可用下 式表示： c = 芸( 1 彳玎) 矿白 七v 、 7 两边取对数，得 式2 1 6 l g c = 志t - f i g 导( 1 可1 式2 - 1 7 以停药后的血药浓度的对数对时间作图，可得到一条直线见图2 4 。从直线的 斜率可求出k 。若k o ，k 已知，则从直线的截距可求出表观分布容积v 。 3 ) 血管外给药 血管外给药途径包括口服、肌内注射或皮下注射和皮肤粘膜给药等。与上述血 管内给药相比，有如下持点：血管外给药后，药物有一个吸收过程，药物逐渐进入 血液循环，不像静脉给药时，药物几乎同时进入血液循环。 血管外给药后，药物的吸收和消除常用一级过程描述，即药物以一级速度过程 吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除，这种模型称之为一级吸收模型， 如图2 5 所示。 x ，三再兀1 _ 幽2 5 单室模型血管外给药示意图 上图中x 0 是给药剂量；f 为吸收系数；x 。是吸收部位可吸收得药量；k 。为一级 吸收速度常数；x 为体内药量；k 为一级消除速度常数。 第1 3 贝共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 在血管外给药的一级吸收模型中，吸收部位药物的变化速度与吸收部位的药量 成正比，用微分方程表示为： 警一屯t 式2 - 1 8 体内药物的变化速度d x d t 应等于吸收速度与消除速度之差，即： 警= 吐卜睹 式2 1 9 应用拉式变换并解出x 得到体内药物与时间关系得双指数方程如下： 肚嚣p - 打_ e t d ) 式2 2 0 上式表示单室模型血管外给药体内药量x 与时间t 的关系式，由于血管外给药， 吸收不一定很完全，所以习惯上在给药剂量x 0 项前加上“吸收系数f ( 0 f 1 ) ， 表示吸收占剂量的分数值，即吸收率或称其为“生物利用度。且两边除以药物得表 观分布容积v 则上式变成： c _ 器。- k t _ e t t ) 。 船2 1 上式表示单室模型血管外途径给药，体内药物浓度c 与时间t 的关系，当某药 的药动学参数k ，k ，v 及f 己知后，可通过式2 2 1 计算出任何时间体内药量或血 药浓度，以便进行临床血药浓度的监测及其给药方案的调整。 从上式可以看出，单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时， 血药浓度一时i 日- j 关系为单峰曲线，如图2 - 6 所示。 ， 罩 警 _ ， 矮 忿 嗣 时阃“ 图2 6 单室模型血管外给约得血药浓度一时问曲线 第1 4 蜒共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 在该曲线中，一般将峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈 上升状态，主要体现药物的吸收情况；峰的右边称为吸收后相，此时的吸收速度小 于消除速度，因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况；在到达峰顶的一瞬间， 吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰浓度( g 蝴) ，这个时间称为达峰时( t ) 。 这两个参数可通过建立数学关系式进行估算。 展开式2 2 1 并对时间取微分得： d c = 笠塾e v 一生坚g 一打式2 2 2 出 y ( 乞一七)y ( 乞一七) 由于血药浓度在t m x 时达到最大血药浓度( g 撒) ，d c d t - - - o ，所以经计算并简化， 然后对两边取对数即可求出t m “： 。= m l g 等 o 2 式2 2 3 从上式可看出：对于某一给定的药物，随着吸收速率常数1 【a 增大，到达最大血 药浓度的时间却下降。药物的t m 缸由k a ，k 决定，与剂量大小无关。而c 一与x 0 成正比。药物制剂的达峰时和峰浓度能够反应制剂中药物吸收的速度。 4 ) 残数法及w a g n e r - n e l s o n 澍1 3 1 4 l 求算l 【| 残数法在药物动力学参数求算中是非常重要的，凡多项指数式中有关参数均可 用此法求出，具体操作步骤如下：( 1 ) 作l g c - t 图；( 2 ) 用消除相( 曲线尾段) 几个点作 直线求k ；( 3 ) 将直线外推得外推线，求吸收相各时间c l ，c 2 ，c 3 在外线相应处 的外推浓度c l 外，c 2 井，c 3 升- - - - - ；( 4 ) 外推浓度一实测浓度= 残数浓度( c r ) ；( 5 ) 作 l g g t 图得残数线，从残数线得斜率求出k 。 需要注意得是，应用残数法，必须是在k a k 的情况下，这符合大多数药物。 此外，为保证残数线能做出，必须在吸收相内多次取样，否则，残数误差太大，一 般不少于3 点。 残数法求吸收速度常数k a 必须在药物浓度时间曲线能拟合某一合适模型才可 用，如不能以适当模型拟合，则用w a g n e r - n e l s o n 法( 简称w - n ) 也称为待吸收分 数法较为有利，因为此法与吸收模型无关，不管吸收常数是一级还是零级均适用， 是求算吸收速度常数的一个经典方法。 2 双室模型下的参数计算1 1 4 l 1 ) 静脉注射 絷1 5 贝共5 3 贝 兰州大学硕士论文群体药物动力学分析软件的应用研究与技术开发 双室模型的药物静脉注射后，首先进入中央室，然后逐渐向周边室转运，在中 央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，药物在中央室按一级过程消除，其体 内过程模型如图2 7 所示。 一呼k 1 2 毒 图2 7 双室模型静脉注射给药示意图 图中，x 0 为静脉注射给药剂量；x c 为中央室的药量；x p 为周边室的药量；k 1 2 为药物从中央室向周围边室转运的一级速度常数；k 2 l 为药物从周边室向中央空转运 的一级速度常数；k l o 为药物从中央室消除的一级速度常数。假如药物的转运过程服 从一级速度过程，即药物的转运速度与该室药物浓度( 或药量) 成正比，则各室药 物的转运可用下列微分方程组定量描述。 一警= 也，x ，一毛：丘一毛。五 式2 2 4 警咆t - - k 2 1 x ， 式2 2 5 上两式中d x c d t 为中央室药物的转运速度，d x p d t 为周边室药物的转运速