（材料学专业论文）医用介入导管材料聚丙烯的亲水性及生物相容性表面改性研究.pdf

西南交通大学硕士研究生学位论文第1 页 摘要 介入导管材料的表面亲水性是其临床应用的重要指标，它直接影响到介 入导管的润滑性及生物相容性。而材料的亲水性主要取决于材料的表面性能， 因此对材料进行表面改性成为提高材料亲水性的重要途径。聚乙烯基吡咯烷 酮( p v p ) 是一种水溶性高分子，其与水分子可通过氢键络合作用形成水凝 胶，因此被用于材料表面的亲水性改性。 本文采用三种实验方法对聚丙烯( p p ) 表面进行亲水改性，分别为聚乙 烯基吡咯烷酮( p v p ) 完全物理涂覆、等离子体预处理结合p v p 物理涂覆和 等离子体接枝p v p 处理方法，通过比较研究获得种能显著提高材料表面亲 水性并能稳定保持其亲水性的方法。 以水接触角的降低作为评价指标，优化的等离子体处理的工艺为：氩气 流量为8 0 s c c m ，处理时间1 0 分钟，放电功率l o o w 。确定了亲水性改性的 最优p v p 溶液的浓度为2 ，p v p 的分子量为3 6 0 ，0 0 0 。 根据水接触角测试结果，结合三种方法改性原理，p v p 完全物理涂覆处 理后的p p 样品，p v p 与p p 之间只有疏水相互作用，该相互作用小，因此 p v p 涂层与p p 的结合力差，表明这种方法对p p 表面的亲水改性无效。 衰减全反射傅立叶红外光谱( a n 乇f t 瓜) 图谱表明采用等离子体预处理 结合p v p 物理涂覆方法和等离子体接枝p v p 处理方法在p p 表面都成功地涂 覆或接枝p v p 分子。x 射线光电子能谱( x p s ) 显示，通过这两种方法改性的 p p 表面出现了n l 。峰，证明两种改性方法都能将p v p 导入p p 表面。x p s 拟 合结果表明，p p 表面经等离子体预处理结合p v p 物理涂覆方法和等离子体 接枝p v p 处理方法改性后，n 元素含量有明显的增加。为了检验改性层的稳 西南交通大学硕士研究生学位论文第页 定性，将改性后样品浸泡入蒸馏水中，结果显示经等离子体预处理结合p v p 物理涂覆方法改性的样品，表面o 、n 含量都呈现下降趋势；然而经等离子 体接枝p v p 处理方法改性后的样品，表面c 、0 、n 含量都保持稳定。这是 由于两种改性方法处理后的样品表面p v p 存在形式不同，前者改性的p p 表 面，主要以范德华力吸附和氢键作用结合的p v p ，在水中浸泡后大部分p v p 能溶解在水中；而后者改性的p p 表面的p v p 是以化学键合形式存在的，接 枝p v p 在水中具有良好的稳定性。 血液相容性及内皮细胞黏附评价表明，通过等离子体接枝p v p 处理方法 改性后的p p 与等离子体预处理结合p v p 物理涂覆方法改性后的p p 相比， 在抗凝及促内皮化方面的性能都有所改善。血小板体外粘附实验及乳酸脱氢 酶实验( l d h ) 结果显示，等离子体接枝p v p 处理方法改性后的p p 表面粘 附血小板数量相对等离子体预处理结合p v p 物理涂覆方法改性后的p p 表面 少，而且激活程度较小；等离子体接枝p v p 表面改性后的p p 表面有更好的 内皮细胞粘附、增殖和铺展。这可能是由于p v p 等离子体接枝处理的方法更 有效地在p p 表面接枝了p v p ，其形成的水凝胶层能改变了血液与材料之间 的微观动力学环境，从而抑制血小板的粘附与激活，好的亲水性也有利于内 皮细胞的粘附和增殖。 关键词：聚丙烯等离子体接枝聚乙烯基吡咯烷酮亲水性抗凝血性， 内皮细胞 西南交通大学硕士研究生学位论文 a b s t r a c t 第1 h 页 s u r f a c eh y d r o p h i l i c i t yo fi n t e r v e n t i o n a lc a t h e t e ri sa l li m p o r t a n tp r o p e r t yf o r c l i n i c a la p p l i c a t i o ns i n c ei tw i l ld i r e c t l ya f f e c t sl u b r i c i t ya n db l o o dc o m p a t i b i l i t y o fi n t e r v e n t i o n a lc a t h e t e r h o w e v e r , s u r f a c eh y d r o p h i l i c i t yi sa l w a y sd e c i d e db y s u r f a c ec h a r a c t e r i s t i c s ，s os u r f a c em o d i f i c a t i o ni sau s e f u lm e t h o dt oi m p r o v e h y d r o p h i l i c i t y p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ( p v p ) i sa w a t e r s o l u b l ep o l y m e ra n di tc a l l f o r mh y d r o g e lb yh y d r o g e nb o n dc o m p l e x a t i o nw i t hw a t e r , s op v pi so f t e nu s e d t om o d i f yt h em a t e r i a ls u r f a c et oi m p r o v et h eh y d r o p h i l i c i t y t h er e s e a r c hd e s c r i b e di n t h i s p a p e rp r e s e n t s t h r e ek i n d so fs u r f a c e m o d i f i c a t i o nm e t h o do fp o l y p r o p y l e n e ( p p ) w h i c ha r ec o m p l e t e l yp h y s i c a lc o a t i n g o fp p l a s m ap r e m o d i f i c a t i o nc o m b i n e dw i t hp h y s i c a lc o a t i n go fp a n d p l a s m ag r a f t i n go fp v p w i t ht h ed e c r e a s e dd e g r e eo fw a t e rc o n t a c ta n g l ea st h ee v a l u a t i o ns t a n d a r d ， t h ep l a s m at r e a t m e n tp a r a m e t e r sw e r eo p t i m i z e d t h ef i n a l p a r a m e n t e r sw e r e a r g o nf l o ww a s8 0s e e m ，t r e a t m e n tt i m ew a s10m i n u t e ，a n dp o w e rw a s10 0w i t w a sa l s od e c i d e dt h a to p t i m a lc o n c e n t r a t i o no fp v pw a s2 a n dp v pm o l e c u l a r w e i g h tw a s3 6 0 ，0 0 0 b a s e do nt h er e s u l to fw a t e rc o n t a c ta n g l e ，c o m p l e t e l yp h y s i c a lc o a t i n go f p v pw a sp r o v e dt ob ei n e f f i c i e n tb e c a u s et h e r ew a so n l yv a nd e rw a a l sf o r c e b e t w e e np v pa n dp p , a n dt h i si n t e r a c t i o nw a st o ow e a kt oh a v et h eg o o db i n d i n g f o r c e t h e a n a l y s i s o fa t t e n u a t e dt o t a lr e f l e c t i o nf o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d 西南交通大学硕士研究生学位论文第页 s p e c t r o s c o p y ( f t i r - a t r ) i n d i c a t e dt h a t t h ec h a i n s o fp v ph a ds u c c e s s f u l l y c o a t e do rg r a f t e do n t ot h ep ps u r f a c eb yp l a s m ap r e m o d i f i c a t i o nc o m b i n e dw i t h p h y s i c a lc o a t i n go fp v pa n dp l a s m ag r a f t i n go fp v p t h er e s u l to fx r a y p h o t o e l e c t r o ns p e c t r o s c o p y ( x p s ) s h o w e dt h a tt h ep e a ko fn 1 sa p p e a r e di nt w o k i n d s o fm o d i f i e ds u r f a c ea n dt h i sa l s os h o w e dt h a tt h ep v pc h a i n sw e r e i n t r o d u c e do n t ot h ep ps u r f a c e c u r v ef i t t i n go fx p si n d i c a t e dt h a tc o n t e n to f n i t r o g e ne l e m e n to nt h et w ok i n d s o fm o d i f i e dp ps u r f a c e t h es t a b i l i t yo fp v p o n t h em o d i f i e ds u r f a c eo nt h ew a t e rw a si n v e s t i g a t e d ，a n dt h er e s u l td i s p l a y e dt h a t t h ec o n t e n to fo x y g e na n dn i t r o g e no nt h em o d i f i e db yp l a s m ap r e m o d i f i c a t i o n c o m b i n e dw i t hp h y s i c a lc o a t i n go fp v pd e c r e a s e d ，b u tt h ec o n t e n to fc a r b o n , o x y g e na n dn i t r o g e no nt h es a m p l e sm o d i f i e db yp l a s m ag r a f t i n go fp v pk e p t s t a b l e t h i sc o u l db ee x p l a i n e db yt h ed i f f e r e n te x i s t i n gw a y so fp v pm o l e c u l a e s o nt h ed i f j f ! f e r e n tm o d i f i e ds u r f a c e t h ei n t e r a c t i o no fp v pm o l e c u l e sw i t ht h e s u r f a c em o d i f i e db yp l a s m ap r e m o d i f i c a t i o nc o m b i n e dw i t hp h y s i c a lc o a t i n go f p v pw a sv a nd e rw a a l sf o r c ea n dh y d r o g e nb o n d ，a n dt h i si n t e r a c t i o ni sr e l a t i v e l y w e a k s os o m eo fp v pm o l e c u l e sw e r ed i s s o l v e da f t e rb e i n gi m m e r s e di nw a t e r t h ei n t e r a c t i o no fp v pm o l e c u l e sw i t ht h es u r f a c em o d i f i e db y p l a s m ag r a f t i n go f p 、tw a sc h e m i c a lb o n d i n g a n dt h i si n t e r a c t i o ni ss t r o n g e r , s op v pm o l e c u l e s c o u l ds t a b l ye x i s ti nt h ew a t e r t h ee v a l u a t i o no fb l o o d c o m p a t i b i l i t y a n de n d o t h e l i a lc e l l sa d h e s i o n i l l u s t r a t e dt h a tt h ea n t i c o a g u l a n tp r o p e r t ya n de n d o t h e l i a l i z a t i o no nt h es u r f a c e so f p pm o d i f i e db yp l a s m ag r a f t i n go fp v pa n dp l a s m ap r e - m o d i f i c a t i o nc o m b i n e d w i t hp h y s i c a lc o a t i n go fp v pw e r eb o t hi m p r o v e d ，b u tt h ef o r m e rw a ss u p e r i o r t h er e s u l t so fi nv i t r op l a t e l e ta d h e s i o nt e s ta n dl a c t i cd e h y d r o g e n a s e ( l d h ) t e s t 西南交通大学硕士研究生学位论文第v 页 s h o w e dt h a tt h en u m b e r so fa d h e r e dp l a t e l e t sw e r el e s sa n dt h ea c t i v a t i o no f p l a t e l e t sd e g r e ew a sl o w e ro np ps u r f a c em o d i f i e db yp l a s m ag r a f t i n go fp v p c o m p a r e dw i t hp ps u r f a c em o d i f i e db yp l a s m ap r e m o d i f i c a t i o nc o m b i n e dw i t h p h y s i c a lc o a t i n go fp v p t h ea d h e s i o na n dp r o l i f e r a t i o no fe n d o t h e l i a lc e l l sw e r e b e t t e ro nt h ep ps u r f a c em o d i f i e db yp l a s m ag r a f t i n go fp v p , a n dt h i sw a s p r o b a b l yb e c a u s ep v p c h a i n sw e r eg r a f t e do n t op pe f f e c t i v e l yb yp l a s m ag r a f t i n g t h e g r a f t e d p v pc h a i n sc o u l df o r m h y d r o g e l w i t hw a t e ra n d c h a n g e m i c r o d y n a m i c se n v i r o n m e n tb e t w e e nb l o o da n dm a t e r i a l ，w h i c hc o u l di n h i b i t a d h e s i o na n da c t i v a t i o no fp l a t e l e t s t h i sg o o dh y d r o p h i l i c i t yw a sb e n e f i c i a lt o a d h e s i o na n dp r o l i f e r a t i o no fe n d o t h e l i a lc e l l s k e y w o r d s ：p o l y p r o p y l e n ep l a s m ag r a f t i n gp o l y v i n y l p y r r o l i d o n eh y d r o p h i l i c i t y a n t i c o a g u l a n tp r o p e r t y e n d o t h e l i a lc e l l s 西南交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位 论文。 本学位论文属于 1 保密口，在年解密后适用本授权书； 2 不保密面使用本授权书。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：1 狙啦 日期：2 罗工2 。 指导老师签名： 曼递 日期：土。可j 。 西南交通大学学位论文创新性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师指导下独立进行研究工作 所得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体， 均已在文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 本论文的主要创新点如下： 提出了通过等离子体接枝的方法将聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 接枝到聚 丙烯( p p ) 表面，得到稳定的亲水改性效果，并使p p 具有良好生物相容性。 左文瑾 2 0 0 9 年5 月 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 页 第1 章绪论 1 1 生物医用高分子材料概述 1 1 1 生物医用高分子材料简介 生物医用高分子材料是指用于生理系统疾病的诊断、治疗、修复或替换 生物体组织或器官，增进或恢复其功能的高分子材料，它是以医用为目的， 用于与活体组织接触，具有诊断、治疗或替换机体中组织、器官或增进其功 能的无生命高分子材料。生命物质中，蛋白质、肌肉、纤维素、淀粉、各种 生物酶等都是高分子化合物，因此，人工合成高分子材料的结构、理化性质 与生物体最接近，是理想的生物医用材料，而且高分子材料具有来源丰富、 品种繁多、保存容易、性能可变范围广，加工容易的特点f l 】。 医用高分子材料按照其应用特点来分，可分为五类：1 与生物体组织不 直接接触的材料；2 与皮肤、粘膜接触的材料；3 与人体组织短期接触的材料； 4 长期植入体内的材料；5 医用高分子。 1 1 2 对生物医用高分子材料的基本要求 由于生物医用高分子材料在使用过程中常需与生物的肌体、血液、体液 等接触，有些还需长期植入体内，因此，对医用高分子材料有一下基本要求： 1 化学稳定性，要求医用高分子材料与体液没有相互的不良反应；2 组织相容 性，要求医用高分子材料不引起人体组织的炎症或异物反应；3 不会致癌， 要求医用高分子材料不诱发正常细胞变异；4 血液相容性，要求医用高分子 材料能够抗血栓，不会在材料表面发生凝血现象；5 力学稳定性，要求植入 体内的医用高分子材料在复杂的人体环境中不会很快失去原有的机械强度； 6 耐消毒处理，要求医用高分子材料能经受蒸汽灭菌、化学灭菌或y 射线灭 菌的处理；7 力口工成型性，由于人工脏器往往具有很复杂的形状，因此用于 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 页 人工脏器的医用高分子材料要具有优良的成型加工性能【2 】。 1 1 3 生物医用高分子材料的应用发展 生物医用高分子材料的的应用可以追溯到几千年前，早在公元前3 5 0 0 年，埃及人就开始使用棉花、马鬃缝合伤口；墨西哥的印第安人用木片修补 受伤的颅骨；中国人和埃及人在公元前5 0 0 年就使用过的假牙、假鼻、假耳。 进入2 0 世纪，随着高分子科学的发展，新的合成高分子材料不断出现，为医 用材料提供了很多选择。1 9 3 6 年发明了有机玻璃( p m m a ) 后，很快被应用 于牙科，至今仍在使用；1 9 4 3 年，赛璐璐( 硝酸纤维) 薄膜开始应用于血液 透析；2 0 世纪5 0 年代，有机硅聚合物被用于器官替代和美容等医疗领域； 随后，人工尿道、人工血管、人工食道、人工心脏瓣膜、人工心肺、人工关 节、人工肝等人工器官相继被试用于临床。 2 0 世纪6 0 年代以后，生物医用高分子材料的应用进入了一个飞速发展 的时期，人工脏器的应用正从大型化向小型化发展，从体外使用向体内植入 发展，从单一功能向综合功能型发展。为了满足材料应用于复杂的人体环境 的要求，对医用高分子材料的医用功能性、生物相容性和血液相容性有更严 格的要求，医用高分子也由通用型向专用型发展，并研究出很多有生物活性 的高分子材料【3 1 。 1 2 医用介入导管材料及改性 介入治疗是在医学影像技术的引导下，进行穿刺、活检、造影，应用药 物与介入器材予以诊断及治疗的过程【4 】。与传统外科手术相比，进行介入治 疗，无须开刀，只需局部麻醉，在动脉处切开l m m 2 m m 的小口，进行导管 插入治疗。具有出血少、创伤小、并发症少、安全可靠、术后恢复快等优点； 大大减轻了病人所承受的痛苦，降低了手术者的操作难度，显著缩短手术时 西南交通大学硕士研究生学位论文第3 页 间及住院时间，费用亦明显降低，成为二十一世纪临床医学发展的趋势之一。 目前，微创介入技术已经涵盖了心血管、脑血管、癌症、外科、妇科：耳鼻 咽喉科等学科多种疾病的治疗。医学影像设备和介入器具是介入治疗的两大 支柱，其中介入导管是介入器具的重要组成部分。 1 2 1 医用介入导管材料 介入导管是介入器具的重要组成部分，分为血管内介入导管和非血管内 的介入导管f 5 6 1 。血管内介入诊疗导管包括：1 心血管造影及心导管检查导管； 2 药物输送导管，如向动脉内灌注化疗药物、溶栓药物、止血剂等；3 血管栓 塞导管，如出血血管、肿瘤血管、动静脉畸形、动静脉瘘、血管瘤、脾动脉 治疗等；4 血管成形扩张导管，如心脏瓣膜狭窄的p t c a 扩张导管，外周血 管狭窄的p t a 扩张导管，血管激光、旋切成形球囊导管；5 热传递导管，光 动力治疗( p d t ) 导管，低温治疗导管，射频消融导管( 也称大头导管) 等；6 血管内支架输送导管：导引导管，斑块旋切( 磨) 导管，标测电极导管，血管 内血栓或异物的捕捉导管，微导管( 漂浮导管) ，定位导管等。 介入导管材料是决定介入导管性能的关键，血管内介入导管材料应该具 备一下的条件m ：1 良好的生物相容性，尤其是血液相容性，体内无有害物渗 出；2 适当的柔软性和良好的润滑性以减少对血管壁和血细胞的损伤；3 优良 的扭矩传导性和抗扭结性；4 与辐射不透剂好的相容性；5 良好的可加工性； 6 具有一定的耐压性能，根据不同用途和不同应用部位，介入导管可以制成 不同的形状。 然而现在临床使用的介入导管材料本身的亲水性及血液相容性并不理 想，所以需要通过改性得到进一步提高。表面改性可以显著提高介入导管材 料的表面亲水性及润滑性，使介入导管具有更好的可操作性，减少对血管壁、 血细胞等组织的损伤。已经有许多学者对介入导管材料的表面性质与凝血的 关系进行了广泛深入的研究【8 - 9 1 。大多数介入导管材料的表面都具有较好的抗 西南交通大学硕士研究生学位论文第4 页 凝血性质f 1 0 】，但是仍不能确保没有凝血反应发生，对介入导管的表面改性是 有效抑制凝血反应的途径之一。 1 2 2 介入导管材料的表面改性 介入导管的表面改性处理方法，包括喷涂、浸渍、真空沉积技术、等离子 沉积、化学电镀、接枝、水凝胶包覆等【1 1 】。通过上述处理，可以改变导管的性 能，包括硬度、耐磨性、结合强度、润滑性、润湿性、血液相容性、抗菌性和 耐细菌粘附、细胞生长和组织整合等。大多数的生物反应发生在材料表面，因 此，对导管材料表面界面特性的研究，将是考察涂层改性效果的重要指标。下 面介绍几类介入导管材料的表面改性方法。 1 2 。2 1 抗粘附改性 目前制备疏水抗粘附表面的方法有在材料表面制备聚四氟乙烯( p t f e ) 润滑涂层【1 2 1 ，其能减少摩擦系数达5 0 。抗血小板粘附涂层，这类涂层用于 短期血液相容性导管的表面，减少血小板的粘附和凝血形成，延长导管在体 内的有效使用时间。制备这类涂层的常用的亲水性聚合物有聚乙烯吡咯烷酮 和聚丙烯酰胺基。另一种表面处理剂是聚氧乙烯【1 3 】，不仅可以阻止血小板的 粘附，同时能排斥其它细胞粘附。最早使用喷涂方法制造涂层，但这种涂层 光滑度、均一性较差，后来使用浸渍涂层法，这种涂层润滑性好，并且厚度 非常均一。 1 2 2 2 抗凝血改性 与血液接触的导管是由合成材料制作的，这些材料与血液接触时成为异 物，会引起许多不良反应，包括血小板粘附、血小板激活和补体激活等，这 些最终会导致纤维蛋白和凝块的形成。这些凝块将降低导管的功能，凝块在 植入部位会堵塞血管，或者释放进入病人的血液，会堵塞远端的血管，潜在 西南交通大学硕士研究生学位论文第5 页 导致心脏病或者死亡。表面改性是提高血液相容性的一种方法，常用的方法 是在导管的表面进行生物活性涂层处理【l4 1 ，常用的生物活性剂有肝素或前列 腺素，这些涂层比单一的抗排斥表面更有效地抑制血栓的形成。肝素涂层的 原理是阻止血小板粘附和激活，保持血液相容性。常用的涂层有：肝素固 定化；磷酸胆碱处理层；键合白蛋白涂层；血纤维蛋白溶酶原活性剂 的溶解血栓涂层。 1 2 2 3 抗菌改性 介入导管材料表面的性能，特别是光滑性、表面电荷和亲疏水性对导管 引发的生物体反应有很大的影响。表面具有负电荷在很多方面是非常有益的。 首先，血管内环境是负电性的，带负电性的导管表面就会减少血小板的粘附 反应；第二，多数细菌都不会吸附在带负电荷的表面，这样就可以减少感染的 发生。实验证明细菌的吸附随接触角的减小和表面张力的提高而减少。增加 材料表面负电荷提高亲水性同时可降低表面吸附细菌。抗菌涂层分为三种类 型，一是抗粘附细菌的涂层，是一种水凝胶涂层表面，降低了导管对细菌的 亲和力；二是抗菌药物释放，使用高效的抗菌活性药物，在聚合物基质表面 缓慢释放抗菌剂；三是抗菌剂固定，通过将抗菌剂固定在导管表面的方法， 提供一种长期的药物释放的方法，可有效抑制革兰式阳性菌和革兰式阴性菌。 f u 等【1 5 】，用甲壳素和肝素交替自组装在氨基化的聚乙烯表面制备了复合抗茵 薄膜，结果表明复合膜不仅降低了大肠杆菌的粘附，同时对大肠杆菌具有杀 菌作用。李鹏等【1 6 】采用等离子体引发辅助紫外光辐照在p e t 表面接枝聚丙烯 酸，再化学固定壳聚糖，经改性的表面抗菌实验表明：表皮葡萄球菌培育2 4 小时，与较未改性的p e t 相比，改性后p e t 表面的细菌粘附量降低了6 5 。 西南交通大学硕士研究生学位论文第6 页 1 2 2 4 润滑性改性 在制造导管时，形成良好润滑性的表面是一个非常重要的方面。超润滑 涂层在湿润环境中，可以降低导管的表面摩擦系数达9 0 ，减少器官与导管 之间界面的损伤，减轻病人的痛苦，同时也降低医生的操作难度。这种表面 还可以减少血小板聚集和血纤维蛋白吸附，减少细菌对材料表面的吸附。这 种表面润滑性由于材料表面含有大量起润滑作用的水而给人一种类似“泥鳅” 的感觉，因此将此技术处理的导管又称泥鳅导管。超润滑涂层特点：导管 可以到达血管的末端区域，避免严重损伤；减少手术时间；降低插管力 量；增加病人舒适度，降低痛苦；增强了进入弯曲血管的能力；提供 非常精密的推送力和扭矩控制；减少组织刺激和损伤；涂层同样提供抗 菌和血液相容性、药物释放功能。亲水性聚合物有聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯酰胺等。 介入导管向细小化的方向发展，尤其是细型的超滑型介入治疗导管，易 于进入细小、扭曲的血管分支，对血管的损伤小，治疗过程中的优势愈来愈 明显。通过金属丝的加强，使导管的壁厚变的更薄，相对增加内腔的体积， 有助于造影剂或栓塞剂的通过，减少注射压力。管材向柔韧性方向发展，通 过表面处理，赋予导管更多的功能化，可以实现将多种功能于一体。 1 2 2 6 亲水性改性 介入导管材料的表面亲水性是其能用于临床的重要指标，它直接影响到介 入导管的润滑性及血液相容性，所以提高介入导管的亲水性是介入导管改性中 重要的一部分。s t e n s b a l l e 等【1 7 】将两种亲水性介入导管( s p e e d i c a t h 和l o f r i c ) 和一种非亲水性介入导管( ( i n c a r e ) 进行比较，临床统计结果显示亲水性介 入导管由于其润滑性良好，使用亲水性介入导管的病人血尿的比率比使用非亲 水性导管引起血尿的几率低。w i n t e r s 等【1 8 1 在采用临床统计学实验，使用亲水 西南交通大学硕士研究生学位论文第7 页 性大动脉介入导管的1 8 8 名病人，与没有使用亲水介入导管治疗的病人相比， 其出现缺血性血管并发症的几率将少了7 2 ，证明亲水性的介入导管具有良好 的血液相容性。长期以来人们在理论与实践中已找到了诸多改善高分子材料亲 水性的方法，包括表面氧化法、接枝改性法、共聚法、表面活性剂法、高能辐 射法等。 表面氧化法是通过具有强氧化性的溶液在材料表面发生化学变化，在材料 表面层生成极性亲水基团，提高材料表面的表面能，改善材料的亲水性【l9 1 。常 用的氧化剂有硝酸、硫酸、高锰酸钾等。但是这种方法使用了强氧化剂，改性 后的材料生物相容性差，不应用于生物医用材料的改性。 接枝改性法是在一定外部激发条件下，将具有亲水性的单体或聚合物作为 支链引入高分子材料表面发生聚合的过程，接枝改性可使材料表面的表面能大 大提高，从而提高材料亲水性。1 w a t a 等【2 0 】用接枝法将丙烯酸、丙烯酰胺( a a m ) 聚合在聚偏二氟乙烯( p v d f ) 分子上以改善其亲水性。 共聚改性法是将疏水性高分子材料与其它高分子聚合物通过化学反应聚 合，从而改善其与水的亲和性。o i k a w a 等【2 1 将4 。乙基吡啶与丙烯腈、苯乙烯共 聚，以改善丙烯腈、苯乙烯的亲水性。华南理工大学申请的专禾1 3 2 0 0 3 1 0 1 1 7 5 4 6 7 中，提到了一种由共聚改性法制备的亲水性热塑性聚氨酯弹性体，在聚合二元 醇、低分子二元醇与二异氰酸酯的常规聚合中，加入亲水性双端羟基高分子， 由此制备的聚氨酯结构其主链上包含亲水性链段，因此赋予共聚物以亲水性， 从而可以减少材料在湿态下的摩擦系数。将这种亲水性t p u 原料直接挤出成 型，可制备具有湿润滑性的医用介入导管，具有润滑效果稳定持久、不影响导 管表面的光滑度、工艺简单、操作方便、成本低等特点。 表面活性剂为“双亲( 既亲水又亲油) 结构，在使用时，实际上是用化学 手段将疏水性高分子材料与其亲油基相联，而将亲水基暴露在表面，使材料的 表面显示出亲水性。这种改性方法的应用很多，其关键技术在于表面活性剂的 西南交通大学硕士研究生学位论文第8 页 选择，通常可根据各种疏水性有机高分子材料的性质确定表面活性剂的选用。 常用的表面活性剂有：十二烷基硫酸钠( s d s ) 、溴化十六烷基三甲基铵 ( c t a b ) 、壬烷基酚聚氯化烯醚( o n l o ) 、聚乙烯醇( p v a ) 、聚乙二醇辛基醚( o p 乳化剂) 、十八醇等。 利用等离子、q 射线、y 射线、紫外线等高能源对疏水性有机高分子材料 表面进行辐射改性的方法称为高能辐射法。一般高能辐射改性法可分为三种： 依靠非聚合性气体的高能照射；采用聚合性气体形成聚合膜；依靠高 能照射。通常改性分两个阶段：第一阶段使基础材料生成活性点，第二阶段使 材料照射后与单体或聚合物接触，发生接枝，以此改善疏水有机高分子材料的 表面亲水性。这种方法正是本论文采用了亲水性改性方法。 1 3 生物医用高分子材料血液相容性的表面改性研究 生物相容性包括组织相容性和血液相容性，是指合成材料与有机体组织 和血液之间的适应性。尽管高分子材料在结构与性能等方面比较接近于天然 高分子，但是对于机体来说还是异物。当生物体与高分子接触时，如果材料 的生物相容性欠佳，生物体会出现排斥异物的本能，会出现发炎、过敏或凝 血等现象。为了避免这些不良的反应，要求高分子材料具有良好的生物相容 性。研究高分子生物医用材料的化学结构和表面结构及其性能是复杂和细致 的工作，需要借助多种手段综合分析，从细胞水平和分子水平解析多种影响 因素【2 2 】。 1 3 1 生物材料的血液相容性 生物材料的血液相容性【2 3 】( b l o o dc o m p a t i b i l i t y ) 主要包括两方面：抗凝 血能力和不损坏血液成分的能力。抗凝血能力是指生物材料表面抑制血管内 血液形成血栓的能力。生物高分子材料与血液接触时，血液流动状态发生了 西南交通大学硕士研究生学位论文第9 页 变化，情况与人体表面创伤相似，会产生血栓。植入人体的高分子材料，尤 其是人工脏器材料，必然要长时间与体内的血液相接触，因此，要求材料能 抗血栓，不会在材料表面发生凝血想象。不损坏血液成分的能力是指生物材 料对血液的溶血现象( 红细胞破坏) 、血小板功能降低、白细胞暂时性减少、 功能下降以及补体激活等血液生理功能的影响，此外，还有材料不致使血浆 蛋白变性，不影响血液中存在的生命体多种酶的活性，不改变血液中电解质 浓度渗透压，不引起有害的免疫反应等诸多问题。血液与医用高分子材料接 触后，由于材料的影响而产生凝固作用，所以抗凝血性往往成为血液相容性 的代名词。 1 3 2 医用高分子材料表面的凝血过程及凝血原理 1 3 。2 1 医用高分子材料表面的凝血过程 西南交通大学硕士研究生学位论文第10 页 1 3 2 2 凝血机制 图1 1 高分子材料表面的凝血过程 1 传统的凝血机制【2 4 - 2 5 传统的凝血机制包括内源性凝血机制和外源性凝血机制。内源性凝血是 指，内皮下胶原激活因子而启动凝血系统，参与凝血的凝血因子都存在于 血浆中，内源性凝血由此得名。外源性是指，组织因子与因子结合而启动 凝血系统，由存在与血浆外的组织因子参与，外源性凝血由此得名。在因 子帮助下i x a 因子激活x 因子的速度增加1 0 万至万倍，在v 因子帮助下，x g 因子激活i i 因子速度可以提高3 0 万倍。 2 修改的凝血机制【2 6 】 因子与组织因子是内源性及外源性凝血的启动因子。研究证明组织因 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 1 页 子缺乏会导致严重出血，但是，2 0 世纪发现了先天性因子缺乏患者，他们 的症状并不像缺乏组织因子一样，反而出现不同程度的血栓形成，因此人们 对传统的凝血机制产生了怀疑。 目前认为因子对体内凝血作用不大，凝血主要由组织因子激发。内皮 损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血，随后生成了少量的凝血酶( i i a 因子) ，早期生成的i i a 因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成 纤维蛋白，而是首先大量激活血小板，为进一步凝血形成提供了平台，随后 又激活v 因子、因子，最后激活了因子。以血小板的磷脂表面为反应平 台，x i a 因子进一步激活因子生成i n a 因子，在v i l l a 因子的辅助下i x a 因 子大量激活x 因子生成x a 因子，而x a 因子在v i l l a 因子的辅助下大量激活凝 血酶原生成凝血酶i ia 因子，这样早期生成的微量的i ia 因子经过几级放大产 生了庞大数量的i ia 因子，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成 血栓。 1 3 3 影响生物医用材料血液相容性的因素 在不同的表面上，血小板的聚集是不同的。血液中含量最高的是白蛋白， 其次是丫球蛋白，纤维蛋白原，但在一般高分子生物材料的表面吸附层中， 却不是按含量大小来分配的。实验发现，吸附白蛋白的表面上血小板粘附得 较少，吸附1 ，球蛋白或纤维蛋白原的表面易于粘附血小板。因此，使材料表 面具有优先吸附白蛋白的特征，可以减少血小板的粘附。 大量实验表明，材料表面的结构性质是影响血小板吸附的重要因素。( 1 ) 材料表面的亲疏水性：材料越亲水，蛋白质在表面的脱附率越快，会发生多 种蛋白质吸附的交换作用，其抗凝血稳定性越差；材料越疏水，吸附蛋白质 量越小，但是吸附的蛋白质会以纤维蛋白原为主，仍可在吸附层上诱发血小 板粘附。所以，需要调节材料的亲疏水性，使之有足够的吸附力吸附白蛋白， 形成惰性层，从而减少血小板的粘附。( 2 ) 材料表面的荷电性质：血管内壁 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 2 页 和血小板表面都是带负电荷的，所以血小板不会在血管内皮组织上粘附而阻 碍血液的流动。所以带适量负电荷的材料表面，血小板难以粘附，有利于抗 血栓。( 3 ) 材料表面生物化：材料表面生物化可以达到抗凝血的目的，在材 料表面结合抗凝血的分子，如肝素等；结合尿激酶、链霉素生物碱，可以溶 解血栓物质；内皮细胞在材料与血液接触初期形成的血栓膜上生长，形成与 血管内膜相同的“伪内膜1 1 9 0 ( 4 ) 材料表面的光滑程度：材料表面凹凸应在3 9 m 以下。( 5 ) 材料表面微相结构：具有微相结构的材料表面粘附血小板较少。 1 3 4 生物医用高分子材料血液相容性的表面改性研究 生物医用高分子材料的表面性质与血液相容性密切相关，要获得良好的 血液相容性材料表面，一般都要对材料表面进行改性。随着生物医用高分子 材料研究的发展，人们对与血液接触的高分子生物材料的血液相容性的研究 不断深入，医用高分子材料的表面改性研究也日益重要。 1 3 4 1 微相分离结构 研究表明，医用高分子材料表面的血液相容性与该材料表面的微相分离 结构有关。b o n a r t f 2 7 】最早提出聚氨酯具有典型的微相分离结构。常温下，聚 氨酯共聚物一部分处于高弹态，称为软段；另一部分处于玻璃态或结晶态， 称为硬段。软段一般为端羟基的聚醚、聚酯、聚烯烃和聚硅氧烷等，硬段一 般由扩链剂和异氰酸酯形成聚氨基甲酸酯或聚脲。c o o p e r t 2 8 1 研究得出结论， 聚氨酯共聚物的软段及硬断之间热力学不相容，所以通过分散聚集形成各自 独立的微区。1 9 6 7 年，b r o e t o s 和p i e r c e t 2 叫等首次将嵌段聚醚氨酯弹性体植入 狗体内，4 周后未发现凝血现象。在血液环境下材料本身也没有发生明显变 化。这表明嵌段聚醚氨酯既有良好的生物稳定性又有抗凝血性。n a k a j i m a t 3 0 】 提出了覆盖控制( c a p p i n gc o n t r 0 1 ) 模型，由此解释了具有微相分离结构的材 料的抗凝血机制。微相分离结构材料和血液接触时，血浆蛋白质的吸附为材 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 3 页 料表面微相结构所控制，亲疏水性不同的蛋白质被选择性地吸附在不同微区。 这种特定的蛋白质吸附层结构不会激活血小板表面的糖蛋白，血小板的异体 识别能力就体现不出来，从而不会发生凝血。微相分离结构的各链段对内源 性凝血因子还有作用，如嵌段聚氨酯的硬链段容易产生凝血因子的接触活化， 而软链段则使a p t t 时间延长，如果软链段富集在材料表面则能够提高材料 的抗凝血性能】。 1 3 4 2 抗凝血涂层 与血液接触的生物医用材料，要求其表面具有良好的抗凝血性能，用抗 凝血涂层处理生物医用材料表面，不但操作简单，而且表面均一。b r y n d a t 3 2 】 等将肝素与白蛋白共价结合，通过连续吸附，在生物医用材料表面形成肝素 与白蛋白的交互多层抗凝血涂层。但是，这种完全通过物理作用形成的涂层， 改性后材料和基体的结合不牢固，吸附层和涂层容易脱落。e l a m t 3 3 】等在聚四 氟乙烯医用导管表面制备了乙基一羟乙基一纤维素( e 脏c ) 的涂层，e h e c 中的亲水部分可有效阻止血浆中蛋白质在材料表面的吸附，延缓凝血现象的