（有机化学专业论文）线型聚苯乙烯支载手性助剂及a氨基乙酰胺的合成研究.pdf

湖北大学学位论文原剖性声明和使用授权说嘲 豢裁秣声囊 本人郑煎声明：所璺燮的学位论文，是本人在母师的指导下，独立进行研僦 工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人斌 爨镩已经发表或撰写过懿裕晶或袁票。瓣本文魏磅囊徽爨重要嚣献瓣争天窝集钵， 均已在文中以明确方式标明。本声明的法律后果由本人承担。 论文髂者签名：豫挚惫 藉誊阕：珥年善嚣，蠢 学位论文使用授权说明 本人完全了解湖北大学荚予收集、保存、使用学饿论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文豹露稻本稻毫子舨本； 学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务； 学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段像存论文； 在不戳赢翻为霹静兹挺下，学校可骧公蠢论文静部分蠛全部内容。 ( 保密论文在解密后遵守此规定) 论文作者签名：倦参忿 签名h g q ：删占年占月f 躁 导师签名： 签名h 搬：年月f 摘要 噫唑烷酮由于具有优良的诱导效果，常被应用于不对称合成中。随着对嗯 唑烷酮手性助剂的研究，出现了嗯唑硫酮等新的手性诱导试剂，广泛应用于诱导 不对称烷基化反应、a l d o l 缩合反应、d i a l s a l d e r 反应和m i c h a e l 加成等反应中。 手性诱导试剂被支载在不溶性聚合物上，具有便于分离纯化、可重复使用 等优点，但也存在非均相反应、反应时间长、不能用传统手段进行跟踪检测等不 足。可溶性聚合物支载手性助剂不仅具有不溶性聚合物的优点，还具有经典液相 合成反应速度快、产率高、可在线检测等特点。 本论文共分五部分。第一部分为文献综述，回顾了噫唑烷酮、噫唑硫酮和 噻唑硫酮的合成及在不对称烷基化反应、a l d o l 缩合反应、d i e l s - a l d e r 反应、 m i c h a e l 加成等反应中的应用。对近几年可溶性聚合物发展概况和线型聚苯乙烯 支载试剂、催化荆及合成作了简要综述。最后提出本论文设计思路，即利用线型 聚苯乙烯作为可溶性聚合物载体的优势，制备线型聚苯乙烯支载( s ) 一4 - ( 对苄氧) 苄基嗯唑2 硫酮和( s ) 1 ，1 二苯基2 氨基3 ( x t 苄氧) 苯基1 丙醇两类尚未报道 的手性助剂，合成a 氨基乙酰胺类化合物。 论文的第二部分，以天然的上酪氨酸为原料，用两种方法合成了( s ) 一4 一( 对 羟基) 苄基嗯唑2 硫酮：1 ) 用苄基保护三酪氨酸的羟基，用叔丁氧羰基保护工 酪氨酸的氨基并酯化，然后用u 舢h 4 还原，在乙酰氯作用下，脱去氨基保护基， 用p d c ，h 2 脱去羟基保护基，最后在三乙胺存在下，与二硫化碳反应，关环得 ( s ) 4 ( 对羟基) 苄基嗯唑2 硫酮，产率为1 8 8 。2 ) 在二氯弧砜作用下，胁酪氨 酸与甲醇反应，得酪氨酸甲酯盐酸盐，然后叔丁氧羰基保护氨基，l i a l h 4 还 原，再在乙酰氯作用下，脱去保护基，最后与二硫化碳反应，得目标产物，产率 为1 8 1 。利用i r 、n m r 、m s 和比旋光度等分析方法对其中间体进行表征， 其结果与化合物结构相吻合，并对合成线路和各步反应的条件进行了探讨。 论文的第三部分，通过两种方法，制备了线型聚苯乙烯支载( s ) 4 【( 对苄氧) 苄基1 嗯唑一2 ，硫酮手性助剂，方法一：从n 叔丁氧羰基一卜酪氨酸甲酯出发，在 碳酸钾存在下，与对乙烯基苄氯反应，得单体( s ) 3 - 【( 对乙烯基) 苄氧】苯基2 ( n 叔丁氧羰基) 氨基丙酸甲酯，然后以a i b n 为引发剂，与苯乙烯共聚，继而用l i 舢h 4 还原，1 ； f 脱去n 保护基，最后在三乙胺作用下，与：硫化碳反应，关环，得线 型聚苯乙烯支载( s ) - 4 【( 对苄氧) 苄基】嗯唑2 一硫酮，总产率为0 4 ，手性助剂容量 为0 2 1 m m o l ( gp o l y m e r ) 。2 ) 对 酪氨醇的氨基进行保护，得n 一叔丁氧羰基一卜 酪氨醇，然后在k z c 0 。条件下，与对乙烯基苄氯反应，继而与苯乙烯麸聚，得线 型聚苯乙烯支载( s ) - 3 - 【( 对乙烯基) 苄氧】苯基一2 一心叔丁氧羰基) 氨基一1 丙醇，去 保护基，最后与二硫化碳反应，环化，得目标产物，总产率为6 4 6 ，手性助剂 容量为0 5 9 m m o l ( gp o l y m e r ) 。利用i r 、n m r 及m s 等分析方法对其中间体进 行表征，其结果与化合物结构相吻合，并对合成线路、各步反应的条件进行了探 讨。 在论文的第四部分，以氨基醇( s ) 1 ，1 - 二苯基2 氨基3 ( 对羟基) 苯基 1 丙醇盐酸盐为原料，在氢化钠作用下，与对乙烯基苄氯反应，得单体( s ) 1 ， 1 - 二苯基2 氨基3 【( 对乙烯基) 苄氧】苯基1 丙醇，然后与苯乙烯共聚，制备了 线型聚苯乙烯支载手性助剂( s ) 1 ，1 - 二苯基2 氨基3 一( 对苄氧) 苯基1 丙醇， 总产率为3 2 ，容量为0 6 4 m m o l ( gp o l y m e r ) 。 在论文的第五部分，以对乙烯基苄氯和对羟基苯甲醇为原料，在碳酸钾作 用下，制得单体4 ( 对乙烯基) 苄氧苯甲醇，然后与苯乙烯进行自由基共聚，继 而在d i p e a 作用下，与溴乙酰溴反应，再与伯胺作用，解脱，制备了a 氨基乙 酰胺类化合物，产率为5 4 6 0 。 本论文成功地制各了线型聚苯乙烯支载( s ) 一4 - 【( 对苄氧) 苄基】嗯唑- 2 硫酮和 ( s ) 1 ，1 - 二苯基2 氨基3 ( 对苄氧) 苯基1 丙醇两种手性助剂，合成了a 氨 基乙酰胺类化合物。对合成过程中的中间体进行了结构表征，波谱分析与各中问 体结构吻合。 关键词：线型聚苯乙烯支载，合成，嗯唑硫酮，氨基醇，a 氨基乙酰胺。 a b s t r a c t c h i r a lo x a z o l i d i n o n e ，a sag o o dk i n do fa u x i l i a r yr e a g e n t ，i sw i d e l yu s e di n c h i r a ls y n t h e s i s ，s u c ha sc h i r a la l k y l a t i o n ，a l d o lc o n d e n s a t i o n ，d i e l s - a l d e ra n d m i c h a e la d d i t i o n ，a n ds oo n w i t ht h ed e v e l o p m e n to fc h i r a lr e a g e n t s ，n e wc h i r a l a u x i l i a r i e so c c u r r e d ，f o re x a m p l e ，o x a z o l i d i n e t h i o n e t os i m p l i f yt h ep r o c e d u r eo fs e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o n ，t h e s ee x p e n s i v ec h i r a l a u x i l i a r i e sw e r es u p p o r t e do n t ot h es u r f a c eo fp o l y m e r s ，s u c ha si n s o l u b l er e s i n s ( m e r r i f i e l dr e s i na n dw a n gr e s i n ) b u ta f t e rt h i s ，t h er a t eo ft h er e a c t i o nw a sv e r ys l o w , t h et i m eo ft h er e a c t i o nw a sl o n ga n dt h er e a c t i o nc o u l dn o tb ei n v e s t i g a t e db y c l a s s i c a la n a l y t i cm e t h o d s t oo v e r c o m et h e s e ，c h e m i s t ss t a r t e dt os e a r c hs o l u b l e p o l y m e r sa ss u p p o r t s t h ef i r s tp a r ts u m m a r i z e dt h es y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no fo x a z o l i d i n e t h i o n e a n dt h i a z o l i d i n e t h i o n e t h e nt h ed e v e l o p m e n to fs o l u b l ep o l y m e rs u p p o r t sw a s d e s c r i b e db r i e f l y , a n dn c p ss u p p o r t e dr e a g e n t s ，c a t a l y s t sa n ds y n t h e s e sw e r e i n t r o d u c e d f i n a l l y , b a s e do nt h ec o n s i d e r a t i o na b o v e ，t h ed e s i g ni d e ao ft h et h e s i s w a sd e s c r i b e d ：p r e p a r a t i o nt w ok i n d so fc h i r a la u x i f i a r i e sw h i c hh a v en o tb e e n r e p o r t e d n c p ss u p p o s e d ( s ) - 4 - 【p 一( b e n z y l o x y l ) b e n z y lo x a z o l i d i n e 一2 一t h i o n ea n d ( s ) - 1 ，1 一d i p h e n y l 一2 a m i n o 3 - 陋( b e n z y l o x y l ) p h e n y l 1 - p r o p a n 0 1 f u r t h e r m o r e ，s y n t h - e s i z ea a m i n oa c e t y l a m i n et h r o u g hn c p ss u p p o r t i nt h es e c o n dp a r to ft h et h e s i s ，f r o mt h em a t e r i a lo f l t y r o s i n e ，b yt w om e t h o d s w e s y n t h e s i z e d ( s ) - - 4 - i t , 一( h y d r o x y l ) b e n z y lo x a z o l i d i n e - 2 - t h i o n e ：1 ) a f t e r t h e p r o t e c t i o no fa m i n oa n dh y d r o x y lo fl - t y r o s i n e ，e s t e r i f i c a t i o n ，r e d u c t i o nr e a c t i o n w a sc a r r i e do u tb yu 灿i - 1 4 ，t h e nd e p r o t e c t i o n ，l t y r o s i n o lg a i n e d c y c l i z a t i o nw i t h c 5 2i nt h ec o n d i t i o no fe t 3 n ，t h e t a r g e t 一( s ) 一4 一p 一( h y d r o x y l ) b e n z y l o x a z o l i d i n e 一2 一t h i o n ew a so b t a i n e d ，t h eo v e r a l ly i e l d sw e r e1 8 8p e r c e n t 2 1a f t e re s t e r i f i c a t i o no f l - t y r o s i n e ，p r o t e c t i o no fa m i n o ，t h e nr e d u c t i o n ，d e p r o t e c t i o n ，c y c l i z a t i o n w i t hc s 2 t h eg o a lp r o d u c tw a sp r e p a r e d ，t h eo v e r a l ly i e l d sw e r c1 8 1p e r c e n t b y u s i n go ft r a d i t i o n a la n a l y t i cm e t h o d s ( i r ，n m r ，m sa n ds oo n ) ，t h ei n t e r m e d i a t e s w e r ec h a r a c t e r i z e d ，a n dt h er e s u l t sw e r ea c c o r d i n gw i t ht h es t r u c t u r e so fc o m p o u n d s 3 i nt h et h i r dp a r t ，w ec h o s et w om e t h o d st os y n t h e s i z et h en e w a u x i l i a r y ：n c p s s u p p o r t e d ( s ) - 4 一一( b e n z y l o x y l ) b e n z y lo x a z o l i d i n e - 2 - t h i o n e ：1 ) f r o mt h em a t e r i a lo f n - b o c - l - t y r o s i n em e t h y le s t e r , r e a c t e dw i t h p v i n y l b e n z y l c h l o r i d ei nt h ec o n d i t i o no f k z c 0 3 ，c o p o l y m e r i z e dw i t hs t y r e n e ，t h e nr e d u c e db y 潋l i - h ，d e p r o t e c t e d ，c y c l i z e d ， t h eg o a lp r o d u c tw a so b t a i n e d ，t h eo v e r a l ly i e l d sw e r e0 4p e r c e n ta n dc a p a c i t yo f a u x i l i a r yw a s0 2 1 m m o l ( gp o l y m e r ) 。2 f r o mt h em a t e r i a lo fl t y r o s i n o l ，c x p e r - i e n c e ds i m i l a rp r o c e d u r e ，t h et a r g e tw a so b t a i n e d ，t h eo v e r a l ly i e l d sw e r e6 4 6p e r c e n t a n dc a p a c i t yo fa u x i l i a r yw a s0 5 9 r e t o o l 繇p o l y m e r ) b yu s i n go ft r a d i t i o n a la n a l y t i c m e t h o d s ( i r ，n m r ，m sa n ds oo n ) ，t h ei n t e r m e d i a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e d ，a n dt h e r e s u l t sw e r ea c c o r d i n g w i t ht h es t r u c t u r e so f c o m p o u n d s 。 i nt h ef o u r t hp a r t ，b yu s i n go f ( s ) - 1 ，1 - d i p h e n y l 一2 - a m i n o - 3 一融- h y d r o x y l 】 p h e n y l - 1 一p r o p a n o lh y d r o c h i o d d e , w es y n t h e s i z e dc h i r a la u x i l i a r y ：n c p ss u p p o r t e d ( s ) - 1 ，1 - d i p h e n y l - 2 - a m i n o - 3 - - ( b e n z y l o x y l ) p h e n y l 一1 一p r o p a n 0 1 t h eo v e r a l ly i e l d sw e r e3 2p e r c e n ta n d c a p a c i t yo fa u x i l i a r yw a s0 6 4 m m o l 如p o l y m e r ) i nt h ef i f t hp a r to ft h et h e s i s ，w es y n t h e s i z e ds e v e r a la * a m i n oa c e t y l a m i n e s t h r o u g hn c p ss u p p o r t t h er o u t ew a sa sf o l l o w s ：i nt h ec o n d i t i o no fa l k a l i ， p h y d r o x y l b e n z y la l c o h o lw a sr e a c t e dw i t hp - v i n y l b e n z y l c h l o r i d e , a n dt h e nr a d i c a l c o p o l y m e r i z a t i o nw i t hs t y r e n ew a sc a r r i e do u tw i t ht h ee x i s t i n go fa i b n a f t e r r e a c t i n gw i t hb r o m o a c e t y lb r o m i d e ，t h e nw i t hs e v e r a la m i n e sa n dc l e a v a g i n g ，t h e t a r g e tw a so b t a i n e d t h ey i e l d sw e r ef r o m5 4t o6 0p e r c e n t i ng e n e r a l ，w es y n t h e s i z e d ：1 ) n c p ss u p p o r t e d ( s ) 4 一【p 一( b e n z y l o x y i ) b e n z y l o x a z o l i d i n e 2 - t h i o n e ；2 ) n c p ss u p p o r t e d ( s ) 一1 , 1 - 蕊p h e n y l 一2 wa m i n o 一3 w 降( b e n z y l o x y l ) p h e n y l 一1 一p r o p a n o l ；3 1 a - a m i n oa c e t y l a m i n et h r o u g hn c p ss u p p o r t t h e i n t e r m e d i a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e d ，a n dt h er e s u l t sw e r ea c c o r d i n gw i t ht h es t r u c t u r e so f c o m p o u n d s k e y w o r d s ：n o n - c r o s s e d * l i n k e dp o l y s t y r e n es u p p o r t ，s y n t h e s i s ，o x a z o l i d i n e * t h i o n e ，a m i n oa l c o h o l ，a a m i n oa c t y l a m i n e 4 第一部分文献综述 1 1 引言 嗯唑烷酮类手性助剂，首先被e v a n s 开发出来的【1 一，故称为e v a n s 手性助 剂，它广泛地应用于不对称合成中，如诱导不对称烷基化反应，a l d o l 缩合反应， d i e l s a l d e r 反应及1 ，3 - 偶极环加成反应等。该试剂具有良好的诱导效果，表现 在：1 ) 反应具有可控性，产物构型具有可预测性，改变不同的反应条件，可得 到具有不同构型的产物，而且产物的构型在反应之前即可预知，这对合成路线的 设计，特别是完成结构复杂的手性化合物的合成过程是大有裨益的；2 ) 反应的 可控性保证了合成产物具有多样化特点，使得该手性助剂适用于较多类型的不对 称合成中；3 ) 诱导后产物的e c 或d e 值高。具有以上优点的手性助剂并不多见， 这也是噫唑烷酮类手性助剂自上个世纪被开发出来以后，一直各受化学工作者关 注的原因。 1 1 1 嚼唑烷酮类手性助剂的制备 嗯哗烷酮手性助剂的制备，一般以n 羧酸酯取代的氨基醇为原料。在碱性 条件下，加热或减压，关环而得。1 9 6 0 年，i s h i m a r u 等1 3 1 用b 氨基醇与异氰酸酯 反应，然后加热或酸化，环化得到嗯唑烷酮( 图1 - 1 ) ，从此，噫唑烷酮的合成逐 步成为化学工作者的研究热点。 p h o p h 州j 丫p h 洲等w “少 ；二￥p h 洲； v 1 9 9 0 年，e v a n s 掣刀以b 一苯基一b 一氨基乙醇，碳酸二乙酯为原料，加入催 w h 凡。一晋。尽 图1 - 2 一= _ 烷基碳酸酯合成嗯唑烷酮 o 不久，c o c a 等f 8 】用三氯乙酰氯( 或三氯乙酸酐) 与氨基醇反应，合成了噫唑烷 酮( 图1 3 ) 。 r r n h 卜洲熹祭h 凸 图1 - 3 由酰氯合成嗯唑烷酮 在1 9 9 4 年，p a t o n a y 等【9 】从单氯甲基或二氯甲基取代的甲酸酯出发，经还原， 然后在k 2 c 0 3 作用下，得到噫唑烷酮( 图1 4 ) 。 呲帕洲8 嗤罢 0 e 幻o c h n 。2 r e t o 删w 洲告 。 h o 图1 4 甲酸酯合成噫唑烷酮 该反应的机理，w u 等【1 0 l 作了探讨，如图1 - 5 所示： o m e n a b h 4 , c a c l 2 t h f ，e t o h 图1 5 噫唑烷酮的生成机理 在1 9 9 8 年，h i n t e r m a n n 等【“l 用氨基酸酯与格氏试剂反应，得到双取代的 氨基醇，然后与氯甲酸乙酯在碱性条件下，关环，得到了5 ，5 一二取代噫唑烷 酮( 图1 - 6 ) ，产率均在6 0 以上，诱导的反应，其产物e c 值均超过了9 9 5 。 v r 2 詈r 毓_ 詈冀 。 2 p h 矗2 ，l 图1 - 6 由格氏试剂制备嗯哗烷酮 1 1 2 嚼唑烷酮类手性助剂的应用 1 1 2 1 不对称烷基化反应 s t e v e n 等【1 2 】在1 9 9 9 年报道了从嗯唑烷酮出发，与酰氯反应后，进行不对称 烷基化反应，然后解脱，得到了a 一烷基取代的羧酸，同时回收手性助剂，此法 合成的羧酸e e 值高达9 5 以上( 图1 7 ) 。 o l i o h , h 2 0 。h r 1 图1 7 囔唑烷酮诱导不对称烷基化反应 1 1 2 2 不对称a l d o l 缩合反应 h i n t e r m a r m 等1 1 5 1 报道了4 异丙基5 ，5 二苯基嗯唑烷酮在不同的碱作用下， 与苯甲醛反应。d r 从5 6 ：4 4 到9 0 ：1 0 。e v a n s 等【1 6 】报道了镁催化的a l d o l 缩合 反应，产率从3 6 到9 4 ( 图1 8 ) 。 1 1e n o l i z a u o n 2 ) p h c h o 6 飞号m g c l 2 , e b n , t m s c i 、b “ 图l - 8 嗯唑烷酮诱导不对称a l d o l 缩合反应 嗯唑烷酮除了诱导不对称烷基化反应、a l d o l 缩合反应外，还广泛应用于诱 导不对称d i e l s a l d e r 反应、m i c h a e l 加成反应等i ”。1 ，而且，合成许多天然化合 物的关键中间体需要引入该类手性助剂。 1 2 嗯唑硫酮，噻唑硫酮类手性助剂 随着对嗯哗烷酮手性助剂的研究发现：如将嗯哗烷酮环上的氧原子换为硫 始 警 封 火u 原子，即得嗯唑硫酮类手性助剂；如将噫唑烷酮结构中两个氧原子均换为硫原子， 即得噻唑硫酮类手性助剂。而且在合成这两类手性助剂的过程中，人们发现，只 要稍改变下制备条件，即分别得到嗯唑硫酮类手性助剂a ，噻唑硫酮类手性助 剂b 【1 9 l 。如图1 - 9 所示： 弱碱 8 太卢3 。! z 飞酽( a ) y s r s 图1 - 9 嗯唑硫酮，噻唑硫酮类手性助剂的合成 这两类手性助剂的性能明显优于嗯唑烷酮类手性助剂，这表现在：诱导后 其产物的e e 或d e 值明显高于或至少不低于嗯唑烷酮类手性助剂，如下实例( 图 1 - 1 0 ，表1 - 1 ) ，在不对称d i e l s - a l d e r 反应【捌中： 莳r 黼 雨 x 图1 1 0 嗯唑硫酮与嗯唑烷酮应用于不对称d i e l s - a l d e r 反应 表1 - 1 嗯唑硫酮与嗯唑烷酮的比较 d i e n o p h i l e x c o n ( ) e n d o ：e x o d e ( ) ( m e o ) 2 0 气r 、| r 、o m e 0 m e qf 卜o m 日 v 。 0 8 5 ：5 9 5 ：5 8 4 ：1 6 8 4 ：1 6 5 9 ：4 1 8 1 ：1 9 仑 鲫 鲫 n 豁 踯 眦 明 舛 o s o s 0 s e o 卜 正是由于嗯唑硫酮，噻唑硫酮类优于嗯唑烷酮类手性助剂，人们越来越青睐 于在不对称合成中，引入这两类手性助剂。 1 2 i 不对称a l d o l 缩合反应 嗯唑硫酮类手性助剂被广泛应用于不对称a l d o l 缩合反应中。一般在l e w i s 酸的作用下，与醛反应，得到高d e - 或e e 值产物。a n d r a d e 等( 2 1 】报道了从嗯唑 硫酮出发，加入硼试剂诱导产生高e e 值或d e 值的a l d o l 缩合产物。 2 0 0 4 年，z h a n g 等【2 2 2 3 荆用n 乙酰化的嗯唑硫酮与醛r c h o 进行缩合反应， 当加入有机硼试剂p h b c l 2 后，非对映选择性明显提高( d r 值从9 5 ：1 到1 0 0 ： 1 ) ( 图1 1 1 ) 。 r 图1 - n 噻唑硫酮诱导不对称a l d o l 缩合反应 c r i m m i s 掣驯报道了从噻唑硫酮，嗯唑硫酮出发加入l e w i s 酸t i c l 4 后，d _ e 值明显的提高( d r 9 9 ：1 ) ，然后用比l i a i i - h 弱的试剂进行还原解脱，得到a l d o l 缩合产物( 图1 - 1 2 ) 。 丽t i 而c 1 4 。，掣 一。，掣。 磊。，v n 生。，掣。 m e r 、 。 i宵 s0o h q 从r 1 ( - ) - s p a r t e m i n e l 4 , r z c i ；o 仑酽l 。弋，舌r ，阡 b n、 a n n a b e l 掣2 5 1 报道了加入l e w i s 酸t i c l 4 和b f 3 e t 2 0 溶液后，产率均在5 0 r c h o c r o t v i s i l a n e 图1 1 3 噻l 啪硫酮应用于诱导不对称a l d o l 缩合反应 嶂 6 0 止 嗯唑硫酮，噻唑硫酮也常应用于天然产物全合成中【2 岳2 8 1 。c r i m m i s 等【2 9 】 报道了在全合成( + ) p r e l a u r e a t i n 与( + ) 一l a u r a l l e n c 的关键中间体时，应用嗯 哗硫酮作为手性诱导试剂( 图1 - 1 4 ) 。 煳 盼 h 1 ) l i b h 4 , e t 2 0 , m e o h 2 1t b s o t f , 2 , 6 - l u t i d i n e 图1 1 4 嗯唑烷酮，嚼唑硫酮应用于天然产物全合成 2 0 0 4 年w u 等 3 0 , 3 1 1 报道了在药物全合成中利用噻唑硫酮的高诱导活性，合成 了一系列关键中间体( 图1 - 1 5 ) 。 。c h o 图1 1 s 噻唑硫酮应用于药物全合成 在合成天然产物b l a s t m y c i n o n e 时，w u 等【3 2 】利用噻唑硫酮作诱导试剂，得 到a l d o l 缩合产物( 图1 - 1 6 ) 。 - c h o 0 t b s a 。凡d l kj m 8 n ( + ) 一b l a s t m y c i n o n e 图l - 1 6 噻哗硫酮诱导合成天然产物b l a s t m y c i n o n e 1 0 0 毋 w u 等【3 3 】对a l d o l 缩合产物的解脱也进行了研究，如利用b n o h + d m a p ， 收率达8 1 9 5 。也用e t s h + d b u ( 或k 2 c 0 3 ) 进行解脱的报道( 图1 - 1 7 ) l 蚓。 b n o h + d m a p e t s h d b u ( k 2 c o a ) c h 3 c n oq h 呻譬。 r 1 图1 - 1 7a l d o l 缩合产物的解脱 1 2 2 不对称m i d a a e i 加成反应 o r t i z 等p 5 】利用分子间m i c h a e l 加成反应，合成了3 - 巯基醇( 图1 - 1 8 ) 。 r 2 a b s h a h 。f 酽 图1 1 8 嗯唑硫酮诱导不对称m i c h a e l 加成反应 1 3 线型聚苯乙烯支载试剂，催化剂与合成 前面谈到了三类助剂：嗯唑烷酮类、噫唑硫酮类、噻唑硫酮类手性助剂都 是较好的手性助剂，但价格都较昂贵，一个棘手的问题是：这几类手性助剂在第 一次诱导不对称合成之后，难以回收重复利用。从资源节约型、原子经济型角度 来看，是不能满足要求的。人们希望所合成的手性助剂：( 1 ) 价格适宜：( 2 ) 诱 导效果好；( 3 ) 可回收重复利用等。基于以上考虑，众多化学工作者开始了新的 探索，其中之一就是：将价格不菲的手性助剂支载在不可溶的树脂上，这样在不 削弱诱导效果的前提下，实现手性助剂的回收再利用。开展这方面工作的时间不 氏，但已经取得了喜人的研究成果；也应当看到这还仅仅是一个开端，还有许多 不够成熟的方面，例如：( 1 ) 如何提高聚合物上手性助剂的支载量的问题，一直 强刚 吕 困扰着许多不对称合成化学家；( 2 ) 当将手性助剂支载在聚合物上以后，反应速 率可能会降低，如何提高反应速率? ( 3 ) 聚合物有其自身的特性，许多聚合物 是不可溶的，如m e m f i d d 树脂，w a n g 树腊等等，当将聚合物支载的手性助剂 应用到不对称诱导中时，从微观角度看，反应体系内部呈非均相特征，表现出的 非线型动力学特征会不会影响诱导效果? 近年来，可溶性的聚合物作为载体的应 用得到了明显的关注【3 6 】。部分可溶性聚合物在图1 1 9 中列出，应用可溶性聚合 物载体，从一定程度上解决了聚合物的非均相反应问题。其中聚乙二醇 ( p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ，p e g ) 和线型聚苯乙烯( n o n - o o s s - l i n k e dp o l y s t y r e n e ， n c p s ) 是最常用的两种可溶性聚合物载体。 “o p 、o 嵋“ p o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p e g ) ” o - p - o r o h 7 公n 1 3 产 、n h r 十一锚t p o l y e t h y l e n ei m i n e 诊 凳 p o l y a c r y l a m i d op o l y e t h y l e n e p o l y s t y r e n e p o l y a c r y l i ca c i d 图1 1 9 有机合成中常用可溶性聚合物载体 本课题组开展关于可溶性聚合物( 聚乙二醇和线型聚苯乙烯) 支载的有机合 成【”珈】研究已有数年，但是我们发现，聚z , - - 醇的使用有一定的限制性，在某些 情况下，不能满足要求，如：( 1 ) 对低温下的反应不适用，由于p e g 在低温下 不溶于许多溶剂中，因而当某一个反应需在低温下实施( 如不对称诱导反应常在 7 0 1 2 0 0 c 下进行) 时，p e g 就不适用了；( 2 ) p e g 的支载量比较低( 在0 5 8 o 1 m m o l ( gp o l y m e r ) ) ；( 3 ) 易与多种金属离子络合，如与吡啶黠盐、三甲基碘 化硅及过渡金属离子( 银、汞、铬、铈离子等) 络合而失去活性：( 4 ) 高度水溶 性，使得产物在分离纯化中损失较大。于是线型聚苯乙烯成了我们的首选。 线型聚苯乙烯作为可溶性聚合物中典型的一种，它在较多的溶剂( 这里称为 a 类溶剂) 中是易溶的，如t h f ，c h 2 c 1 2 ，d m f ，c h 3 c 0 2 e t 等，而在为数不多 的溶剂( 这里称为b 类溶剂) ，如甲醇、乙醇这类强极性质子溶剂中不溶。反应 过程在a 类溶剂中进行，当反应完毕，除去大部分a 类溶剂后，加入大量的b 类溶剂，聚合物便沉淀下来。这种策略有如下优点：( 1 ) 反应在均相条件下进行， 保留了传统的液相有机合成( 1 i q u i d - p h a s eo r g a n i cs y n t h e s i s ，l p o s ) 的优点( 反应速 度快；可用经典的检测手段，如g c 、m s 、n m r 等技术跟踪检测；产率高等) ， 同时简化了分离提纯手续；( 2 ) 克服了固相支载的缺陷，充分发挥了聚合物载体 的优势；( 3 ) 可以通过控制不同单体比，调节功能基的容量；( 4 ) 不与金属离子 络合，在一定的溶剂中，低温下可溶。 1 3 1 线型聚苯乙烯的制各及功能化 在有机合成中，单纯的线型聚苯乙烯是没有太大的应用价值的，必须对其进 行功能化。制备功能化的线型聚苯乙烯，利用价格低廉的苯乙烯与带有苯乙烯基 团的另一单体进行共聚而得到，也可以先制备出线型聚苯乙烯均聚物，然后在一 定条件下进行功能化，因而聚合物中功能基的支载量可通过控制不同的单体比达 到。g u i l l e m i n 等 4 1 】合成了一系列对位带有不同取代基( 即功能基) 的苯乙烯单 体，然后在a i b n 做引发剂的条件下，与苯乙烯进行自由基共聚反应，得到了带 有不同官能团的聚苯乙烯载体( 图1 - 2 0 ) 。另有几个小组【4 2 4 5 】从微观角度，对这些 功能化的线型聚苯乙烯进行了分析。如：直径，m w m n ，化学键等。 a i b n b e n z e n e 8 0 0 c 。4 8 h 1x = c h 2 c i ，2x = c h 2 0 h ， 3x = c h 2 n 3 4x = c h 2 n h 2 。 5x = c h 2 0 p c s h 4 c h 2 0 h 6x = c h 2 ) 2 c h = c h 舢 7x=c02h，8 x = o s 0 2 刚 9 x = s 0 2 n ( h ) c h 2 c h = c h 各 1 0 x = s 0 2 n ( c h 2 c h = c h 2 ) ( g h 2 c q 量- c h ) n c p sb a c k b o n e 图1 2 0 带有不同功能基的线型聚苯乙烯载体 1 3 2 线型聚苯乙烯支载试剂 1 3 2 1 有机锡试剂 有机锡试剂被广泛地用于形成c c 键的自由基反应中，e n h o l m 等1 4 6 , 4 7 】报道 了利用烯丙基醚与有机锡试剂反应，制得了线型聚苯乙烯支载烯丙基锡试剂，每 克聚合物的锡支载量高达3 3 m m o l ( 图1 2 1 ) 。 昂。太y x 6 b u 图1 2 1 线型聚苯乙烯支载有机锡试剂的制备 e h o l m 等【柏】又报道了从线型聚苯乙烯支载的、具有糖结构的原料出发，与有 机锡试剂络合后，水解，然后在氢氧化锂作用下，得到手性羧酸和线型聚苯乙烯 支载手性糖( 图1 - 2 2 ) 。值得一提的是：采用锡试剂的络合物，控制了产物手 性羧酸的构型，最后一步的产率达8 0 ，e c 值达9 7 。 o 由蓑a i b n , 8 0 。 可强翼 由洲a 弼。+ 蕻曳 1 4 等一 言| 墨 。oi矿 oo f 黾，、o 生了亚氨基膦，该物质能与乙醛反应，得到高产率和高纯度的亚胺。同时，这种 可溶性的聚合物试剂也被应用于二级醇的m i t s u n o b u 反应和b a y l i s h i u m a n 加成 反应中。由于有机膦试剂在合成中占据着重要地位，c h o i 等人【5 1 】在2 0 0 3 年报道 了一种简单合成该试剂n 的方法( 图1 - 2 3 b ) 。 0 人 + 孙n 3 r 、h n n - d i m e t h y i s n i l i n e p - d l o x a r w p o l y m e r1 1 t h f 咐q 一。口。一7 。晖一一。竺一 是， a 带 h z ： 、工 。幻 9 9 差| 眦6 | 天y 毁 太y 雌 1 3 2 4 亚砜试剂 在氧化反应中，s w e m 氧化是应用最有价值，最广泛的反应。虽然该类反应 效率很高，但使用这类氧化剂时会产生一种刺激性难闻的气体。将s w e m 氧化剂 支载在可溶性聚合物t - 1 5 3 , s 4 1 ，可以解决此问题。t o y 等【5 5 】报道了线型聚苯乙烯支 载亚砜试剂以及它们在s w e m 氧化中的应用( 图1 2 5 ) 。化合物1 5 ，1 7 用叔丁 基过氧化物氧化，分别得到相应的线型聚苯乙烯支载亚砜试剂1 6 ，1 8 。当被应 用到二级醇的氧化过程中时，得到所预料的产物酮。而在酸性条件下，加入叔丁 基过氧化物，这两种试剂又可被回收并循环利用。从制备的难易程度，原料的价 格，以及化学稳定性等方面考虑，线型聚苯乙烯支载亚砜试剂1 6 优于1 8 。 m g , t h f i 吊导6g 吣鲎时r o r m 口目s 、a 0 0 c 4 8 1 1 1 5 + 、s 火导 b h p p - t s a q 氓丑一。， 1 0 图1 2 5 线型聚苯乙烯支载亚砜试剂的制备 1 3 2 5 金鸡纳碱试剂 自1 9 8 9 年发现了金鸡纳碱有很高的对映选择性后，它便被广泛地应用于不 对称合成q b l 5 6 , 5 7 1 。c a h a r d 和他的合作者【5 8 】报道了数种线型聚苯乙烯支载金鸡纳 碱试剂( 图1 - 2 6 ) ，具有：1 ) 诱导的高效率：2 ) 容易纯化，反应完毕，该手性 助剂可回收利用；3 ) 相对于未用聚合物支载的金鸡纳碱试剂，产率更高，e e 值更高。 图1 2 6 线型聚苯乙烯支载的金鸡纳碱试剂 1 6 天y 。从咄 霄 。 1 3 2 6 1 ，3 一二硫化合物 b e r t i n i 等删报道了利用线型聚苯乙烯支载1 ，3 - 二硫醇，作为由醛生成酮 的中间体保护基，有效地阻塞了醛基的双负离子化，生成的有机锂中间体与卤代 烃反应，再氧化，而顺利得到了酮( 图1 - 2 7 ) 。如果不采用此保护基，最终产