晚期NSCLC经典试验.ppt

晚期非小细胞肺癌重要临床研究 晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式 1990s GoodPS PoorPS 单药化疗 含铂双药化疗 一线化疗结束后 Clinical PS 疾病进展 观察和等待 二线化疗或BSC 1L 1LM 2L 观察和等待 非小细胞肺癌治疗领域重要的临床研究 2009 2010 SATURN1线维持 厄洛替尼vs安慰剂 2005 BR 21厄洛替尼vs安慰剂 2006 2008 JMDB1线 CPemvsCG IPASS1线EGFR突变型 吉非替尼vsCP 2000 化疗1 E45991线 贝伐 CP 2011 2012 JMEN1线维持 培美曲塞vs安慰剂 OPTIMAL1线EGFR突变型 厄洛替尼vsCG 一线ALK突变型 克唑替尼 Paramount1线维持 培美曲塞 JMEI2 3线 培美曲塞vs多西 AVEPEAL1线维持培美曲塞 贝伐 一线治疗 维持治疗 2 3线治疗 NSCLC一线治疗 非小细胞肺癌发展的迅猛趋势个体化治疗 Ding Nature 2008 EGFRTKI ALKTKI 肺腺癌中 体细胞突变对信号转导通路的影响 已证实为肿瘤发生重要驱动途径和治疗靶点针对基因靶点的靶向药物已取得惊人疗效并迅速成为相应类型肺癌的标准治疗 增殖 侵袭 转移 血管形成 抵抗凋亡 配体 EGF TGF a 等 细胞核 基因转录细胞周期进程进展 ATP ATP PI3K Akt STAT MEK EGFR TK RAF RAS P PTEN 促进增殖 凋亡逃逸永生化 TKI抑制EGFR的信号通路 mTOR ERK EGFRTKI IPASS研究设计 不吸烟 吸烟数目 100支 轻度的曽吸烟者 戒烟 15年且吸烟量 10年包 最多6个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂 紫杉醇治疗 入组条件未经过化疗年龄 18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 生存预期 12周PS0 2可测量的IIIB IV 主要研究终点无进展生存期 非劣效性 次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性与耐受性探索性研究生物标记EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达 研究终点 T Mok2009NEJM IPASS EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率 吉非替尼卡铂 紫杉醇EGFRM 比值比 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM 比值比 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总缓解率 n 132 n 129 n 91 n 85 比值比 1显示吉非替尼组较C P组缓解率更高 71 2 47 3 1 1 23 5 有突变 无突变 IPASS EGFR突变阳性与阴性患者的PFS EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 治疗 治疗交互检验p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001吉非替尼事件数 97 73 5 C P事件数 111 86 0 吉非替尼 n 132 卡铂 紫杉醇 n 129 ITT人群 HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001吉非替尼事件数 88 96 7 C P事件数 70 82 4 132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 0 4 8 12 16 20 24 吉非替尼 C P 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival 患者数 91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival 吉非替尼 n 91 卡铂 紫杉醇 n 85 月 月 MokNEJM2009 OPTIMAL 研究设计 厄洛替尼150mg day 未用过化疗IIIB IV期NSCLCEGFR突变 19外显子缺失或21外显子L858R突变 ECOGPS0 2 n 165 吉西他滨 1000mg m2d1 8 卡铂 AUC5d1 q3wks upto4cycles R ECOG EasternCooperativeOncologyGroup PS performancestatus HRQoL health relatedqualityoflife FACT L FunctionalAssessmentofCancerTherapy Lung LCSS lungcancersymptomscale 1 1 主要终点无进展生存期 PFS 分层因素突变类型组织学吸烟状态 次要终点总生存 OS 客观缓解率 至疾病进展时间 缓解期 安全性 HRQoL FACT L LCSS 探索性生物标记物分析 OPTIMAL 肿瘤最佳缓解率 OPTIMAL 生存期 Aug 16th PFSprobability 1 00 80 60 40 20 Erlotinib n 82 Gem carbo n 72 HR 0 16 0 10 0 26 Log rankp 0 0001 Time months 0510152025 PatientsatriskErlotinib8270512020GC72264000 13 1 4 6 1 ys56 9 1 ys1 7 OPTIMAL PFS亚组分析 总体既往未治疗IV期IIIB期女性男性 65岁 65岁PS0 1PS2不吸烟目前 既往吸烟腺癌非腺癌Exon19缺失L858R 00 51 01 5 0 16 0 10 0 26 1540 22 0 14 0 35 0 18 0 11 0 28 1380 27 0 06 1 16 160 13 0 07 0 24 910 26 0 14 0 50 630 17 0 07 0 43 380 19 0 11 0 31 1160 16 0 10 0 26 1440 21 0 04 1 28 100 14 0 08 0 25 1090 21 0 09 0 49 450 17 0 11 0 28 1340 22 0 06 0 73 200 13 0 07 0 25 820 26 0 14 0 49 72 HR 95 Cl n HR Favourserlotinib Favoursgem carbo 克唑替尼抑制ALK信号通路 BangYetal ProcASCO2010 Abstract3 克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者的治疗反应率 KwakELetal NEnglJMed2010 363 18 1693 703 PatientNo PercentChangefromBaseline Diseaseprogression Stabledisease Partialresponse Completeresponse 30 晚期NSCLC一线治疗个体化选择之路 EGFR和ALK检测 I类证据 基于驱动基因个体化治疗的困难 基因突变发生率有限 检测率低 Ding Nature 2008 导致肿瘤标本取材率低的复杂因素肿瘤转移灶本身难以取材临床因素 基础疾病 伴随用药等 患者的意愿医疗机构的条件经济因素 种种原因导致目前NSCLC患者的基因检测率较低 意味着目前90 的患者仍沿用传统化疗 导致检测率低的复杂因素标准化检测方法的可得性检测时间经济因素 即使检测率达到100 大部分基因突变阴性患者仍沿用传统化疗 非小细胞肺癌标准化疗20年来已到达瓶颈 E1594研究 标准化疗方案疗效相似OS 8个月 TTP 4个月ORR 20 1年生存率 30 2年生存率 10 Schiller NEJM 2002 如何进一步提高化疗疗效 从肿瘤生长的生物学全局以寻找突破 影响核酸合成的细胞毒类药物 属于二氢叶酸还原酶抑制剂培美曲塞具有多靶点作用机制 同时高效抑制三个叶酸依赖性酶 阻止DNA合成 ShinC etal CancerRes 1997 57 1116 1123 第四代化疗药物 培美曲塞 JMDB 培美曲塞 顺铂对照健择 顺铂一线治疗晚期NSCLC的III期研究 样本最大且入组 1600例 晚期NSCLC一线治疗的前瞻性 随机 双盲 全球多中心的III期研究 Giorgio etal JCO 2008 July 3543 551 随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型 组织学Vs 细胞学 主要终点 OS非劣效 OSandPFS 整体人群培美曲塞 顺铂的OS和PFS与吉西他滨 顺铂相近培美曲塞 顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳 Giorgio etal JCO 2008 July 3543 551 培美曲塞 顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳 贝伐单抗的作用机制 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM20066 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes200511 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol200215 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs201019 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 肿瘤血管退化 抑制新生血管形成 Consistentlyincreasedresponserates4 7Continuouscontroloftumourgrowth8 10Reductionofascitesandeffusions2 3 11 14 20 现存血管通透性正常化 贝伐珠单抗的III期临床研究E4599 主要研究终点 OS其他研究终点 PFS ORR 耐受性等 Sandleretal NEJM2006 CP 卡铂AUC 6mg ml min 紫杉醇200mg m2 d1 q3w ECOG4599 开放性 多中心 随机对照 III期临床研究 美国 2001 2005 Sandler etal NEJM2006 1 00 80 60 40 20 06121824303642 生存期 月 总生存率 HR 0 79 p 0 003 95 CI 0 67 0 92 10 3 12 3 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 n 417 305个事件 卡铂 紫杉醇 n 433 344个事件 E4599 总体人群OS首次延长至超过一年 Sandler etal NEJM2006 E4599 总体人群ORR显著提高 缓解率提高一倍以上 P 0 001 反应率 生存期 月 OS概率 1 00 80 60 40 20 0612182430364248 Avastin CP n 300 CP n 302 10 3 14 2 OS长达14 2个月死亡风险下降达31 Sandler etal JTO2008 腺癌亚组的OS为目前最长 贝伐珠单抗 化疗或培美曲塞联合顺铂成为EGFR突变阴性或未知的患者标准一线治疗选择 总结 个体化治疗大势所趋 NCCN指南强烈推荐厄洛替尼是EGFR突变阳性患者的一线标准治疗 克唑替尼是ALK突变阳性患者的标准治疗对EGFR突变阴性或未知患者的一线治疗 化疗仍是首选培美曲塞具有高效低毒的特点 成为新一代的化疗药物 抗血管生成药物 贝伐单抗联合化疗 也是新的标准一线疗法 为基因突变状态未知 阴性的患者带来新的生存获益 NSCLC维持治疗 既往NSCLC治疗的模式 由于蓄积毒性 患者只能接受有限的化疗周期ASCO指南推荐 对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进展 即采用 观察并等待 的策略1 1PfisterDG etal JClinOncol2004 22 330 53 IIIb IVNSCLCn 562 OffStudyn 245 Fidias 多西他赛维持治疗 Randomised Treated ORR29 Fidiasetal JClinOncol2008 Fidias 多西他赛维持治疗 Fidias etal JCO2009 立即多西他赛 n 153 延迟多西他赛 n 156 如何进行维持治疗 Stinchcombe etal JTO2007 NCCNguidelinesv2 2010 有效或疾病稳定的患者 继续 停止铂类 继续治疗 Switch 换药治疗 维持治疗 4 6周期含铂双药一线化疗 2 1 Non PDn 539 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2 d1q3w x4个周期 安慰剂 n 180 PD 培美曲塞500mg m2d1q3w n 359 PD 未经过化疗IIIB IVNSCLC非鳞癌ECOGPS0 1 n 939 PARAMOUNT S124 NCT00789373 进展性NSCLC一线维持治疗随机 双盲 安慰剂对照III期研究主要终点PFS 次要终点OSORREQ 5DResourceutilisationSafety 2012年ASCO报道PARAMOUNT研究 Luis et al 2012 ASCO oralabstractsession 7507 同药维持 PARAMOUNT FinalOSfromInduction SurvivalProbability TimefromInduction Months PemetrexedMedianOS 16 9mos 95 CI 15 8 19 0 PlaceboMedianOS 14 0mos 95 CI 12 9 15 5 Log rankP 0 0191HR 0 78 95 CI 0 64 0 96 Luis et al 2012 ASCO oralabstractsession 7507 AVAPERL AVAPERL MO22089 Finalefficacyoutcomesforpatientswithadvancednonsquamousnon smallcelllungcancerrandomizedtocontinuationmaintenancewithbevacizumaborbevacizumab pemetrexedafterfirst linebevacizumab cisplatin pemetrexedtreatment Barlesi etal EMCC2011 同药维持 研究设计 主要终点PFS次要终点OSORR缓解持续时间生活质量安全性 主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血 1 2汤匙鲜血 肿瘤侵犯或靠近大血管抗凝治疗明确心血管疾病未控制的高血压 一线治疗IIIB或IV期非鳞癌 n 376 贝伐珠单抗7 5mg kg 培美曲塞q3w 贝伐珠单抗7 5mg kgq3w 贝伐珠单抗7 5mg kgq3w 顺铂75mg m2 培美曲塞500mg m2x4 PD 2009开始 R 1 1 Barlesi etal EMCC2011Ahn etal EMCC2011 OS结果 自诱导治疗开始 OSestimate 1 0 036912151821 Time months 贝伐 培美未达到贝伐15 7个月HR 0 75 0 47 1 20 p 0 23 贝伐 培美双药维持 n 128 贝伐单药维持 n 125 Barlesi etal EMCC2011 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 15 7 PFS结果 自诱导治疗开始 Barlesi etal EMCC2011 PFSestimate 1 0 0369121518 Time months 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 6 6 10 2 贝伐 培美10 2个月贝伐6 6个月HR 0 50 0 37 0 69 p 001 贝伐 培美双药维持 n 128 贝伐单药维持 n 125 最常见的 3度不良反应 2 Ahn etal EMCC2011 AVAPERL结论 研究达到了主要终点贝伐 顺铂 培美诱导治疗后 贝伐 培美维持治疗 PFS达到10 2个月 对比单贝伐维持 p 0 001 两种方案耐受性均良好不良反应多见于双药维持组 毒性的不同主要来自于化疗药物 1 1 未化疗过的进展性NSCLCn 1 949 非PDn 889 4个疗程含铂两联一线化疗 安慰剂 PD 厄洛替尼150mg day PD Mandatory肿瘤sampling 次级终点 所有患者与EGFRIHC 患者OS EGFRIHC 者OS与PFS 生物标记分析 安全性 症状进展时间 QoL Cappuzzo etal ASCO2009 顺铂 吉西他滨 顺铂 多西他赛 顺铂 长春瑞滨 卡铂 吉西他滨 卡铂 多西他赛 IHC 免疫组织化学 Co 初级终点 所有患者PFSEGFRIHC 患者PFS SATURN研究设计 换药维持 特罗凯维持治疗PFS和OS PFSprobability Time weeks 081624324048566472808896 Time weeks 081624324048566472808896 HR 0 71 0 62 0 82 Log rankp 0 0001 HR 0 81 0 70 0 95 Log rankp 0 0088 1 00 80 60 40 20 1 00 80 60 40 20 OS PFS 厄洛替尼 n 437 安慰剂 n 447 厄洛替尼 n 438 安慰剂 n 451 OSprobability CapuzzoetalLancetOncol2010 SD患者生存获益更多 OSprobability 1 00 80 60 40 20 0369121518212427303336 Time months 9 6 11 9 1 00 80 60 40 20 0369121518212427303336 Time months 12 0 12 5 Log rankp 0 0019 HR 0 72 0 59 0 89 Log rankp 0 6181 HR 0 94 0 74 1 20 SD CR PR OSismeasuredfromtimeofrandomisationintothemaintenancephase F Hoffmann LaRoche dataonfile SD患者无论组织学类型总生存均有获益 鳞癌 1 00 80 60 40 20 0369121518212427303336 Time months 10 6 13 7 HR 0 76 0 59 1 00 Log rankp 0 0457 Tarceva n 155 Placebo n 142 非鳞癌 HR 0 67 0 48 0 92 Log rankp 0 0116 厄洛替尼 n 97 安慰剂 n 93 OSprobability 1 00 80 60 40 20 0369121518212427303336 Time months 8 3 11 3 F Hoffmann LaRoche dataonfile SD患者无论突变状态总生存均有获益 Log rankp 0 2285 22 1 1 00 80 60 40 20 0369121518212427303336 Time months HR 0 48 0 14 1 62 F Hoffmann LaRoche dataonfile 野生型OS 突变OS OSprobability Time months 0369121518212427303336 1 00 80 60 40 20 8 7 12 4 HR 0 65 0 48 0 87 Log rankp 0 0041 厄洛替尼 n 97 安慰剂 n 93 厄洛替尼 n 97 安慰剂 n 93 JMEN 培美曲塞维持治疗 StageIIIB IVNSCLCPS0 14周期含铂化疗CR PR SD随机因素 性别PS评分分期反应率non platinuminductiondrug脑转移 2 1R 培美曲塞500mg m2 d1 q21d BSC n 441 主要终点 PFS 安慰剂 d1 q21d BSC n 222 B12 folate anddexamethasonegiveninbotharms CiuleanuetalLancet2009 换药维持 CiuleanuetalLancet2009 JMEN 培美曲塞维持治疗 两类维持药物治疗的本身差别 NCCN指南的推荐治疗 NSCLC2 3线治疗 Survivalprobability Time months 1007550250 051015202530 HR 0 73 0 60 0 87 p 0 001 特罗凯 n 488 安慰剂 n 243 MedianOS months 6 7 4 7 BR 21研究