（应用化学专业论文）头孢哌酮合成工艺的改进.pdf

太原理工大学硕士研究生学位论文 头孢哌酮合成工艺的改进 摘要 本文简述了头孢菌素的发展概况，介绍了第三代头孢菌素类药物 头孢哌酮。对头孢哌酮的合成工艺进行了改进，制备出了符合国家药 典标准的头孢哌酮产品。 本文着重研究了合成头孢哌酮的两个重要中间体：d ( ) 一q 一( 4 一 乙基2 ，3 双氧代哌嗪1 甲酰胺基) 对羟基苯乙酰氯( o h e p c p 氯化 物) 和7 氨基3 5 ( 1 甲基1 ，2 ，3 ，4 一四氮唑基) 硫甲基 一3 一头孢一4 一 羧酸盐酸盐( 7 - t m c a 盐酸盐) ： ( 1 )用绿色环保试剂固体光气替代传统氯化剂，设计并优化 了o h e p c p 氯化物的合成路线；首次制备了o h e p c p 氯化物的固体产品；建立了该产品的薄层色谱和高效液 相色谱检测方法，结合1 h n m r 和i r 等手段对产品进行 了分析表征。通过新旧工艺产品的质量对比，表明新工 艺具有一定的优越性。 ( 2 )在合成另外一个重要中间体7 - t m c a 盐酸盐的过程中， 引入了一种新型催化剂一三氟化硼乙腈络合物；通过均 匀试验设计优化了反应条件；建立了该产品高效液相色 谱检测方法。通过与传统工艺进行产品质量比较，说明 新工艺的产品质量较好。 太原理l ：火学硕十研究生学位论文 ( 3 ) 利用上述新工艺制得的两种中间体制备了目标产物头孢 哌酮，并对合成反应进行了讨论。 关键词：头孢菌素，头孢哌酮，o h e p c p 氯化物，7 - t m c a 盐酸盐 中间体，合成 太原理工大学硕士研究生学位论文 i m p r o v e m e n to nt h es y n t h e s i s o fc e f o p e r a z o n e a bs t r a c t t h ed e v e l o p m e n to fc e p h a l o s p o r i n sw a sb r i e f l yd e s r i b e di n t h i s p a p e r , a n dt h et h i r dg e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n sc e f o p e r a z o n ew a sa l s o i n t r o d u c e d t h et e c h n i c so fs y n t h e s i so fc e f o p e r a z o n ew a si m p r o v e d c e f o p e r a z o n ew h i c hq u a l i t y a c c o r d sw i t ht h es t a n d a r do fc h i n e s e p h a r m a c o p o e i a w a ss y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l y t w oi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ec o m p o u n d sw e r es t u d i e di nt h i sp a p e r ： 4 - e t h y l - 2 ，3 - d i o x o p i p e r a z i n e - 1 一c a r b o x a m i d o p h y d r o x y p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e ( o h - e p c pc h l o r i d e ) a n d7 - a m i n o 一3 一( ( 1 一m e t h y l - t e t r a z o l e 一5 一 y 1 ) - t h i o m e t h y l ) - 3 c e p h e m - - 4 - - c a r b o x y l i c a c i d h y d r o c h l o r i d e ( 7 - t m c a h c l ) ( 1 ) t h es y n t h e s i sm e t h o do fo h e p c pc h l o r i d ew a sd e s i g n e da n d o p t i m i z e da n dt h et r a d i t i o n a lh a l o g e n a t i o na g e n t sw e r es u b s t i t u t e db y t r i p h o s g e n et h a t i se n v i r o n m e n t a lf r i e n d l y t h ec r y s t a l l i n eo h e p c p c h l o r i d ew a sp r e p a r e df o rt h ef i r s tt i m e ；t h et l ca n dh p l cm e t h o d sf o r t h ed e t e r m i n a t i o no ft h eo h e p c pc h l o r i d ew e r ee s t a b l i s h e da n dt h e i i i 太原理工人学硕士研究生学位论文 q u a l i t yo fp r o d u c tw a s c h a r a c t e r i z e dc o m b i n e dw i t h h n m ra n di r t h e n e wm e t h o di sb e t t e rt h a nt h et r a d i t i o n a r yo n ea c c o r d i n gt ot h er e s u l to f c o m p a r i n gt h ep r o d u c to fn e w m e t h o dw i t ht h a to ft r a d i t i o n a r ym e t h o d ( 2 ) d u r i n gt h ep r o c e s so fp r e p a r i n gt h eo t h e ri m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e c o m p o u n d s7 - t m c a h c i ，an e wc a t a l y z e rb o r o n t r i f l u o r i d e a c e t o n i t r - i l ec o m p l e x ( b f 3 一c h 3 c n ) w a si n t r o d u c e d t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e o p t i m i z e db ya r r a n i n gu n i f o r mt e s t t h ep r o d u c t sq u a l i t yo fn e wm e t h o d i sb e t t e rt h a nt h a to f t r a d i t i o n a r ym e t h o d ( 3 ) c e f o p e r a z o n e w a sp r e p a r e d b y o h e p c pc h l o r i d ea n d 7 - t m c a h c lt h a ts y n t h e s i z e db yi m p r o v e dm e t h o d s ，a n dt h er e a c t i o n c o n d i t i o n sw e r ed i s c u s s e d k e yw o r d s ：c e p h a l o s p o r i n s ，c e f o p e r a z o n e ，o h e p c pc h l o r i d e ， 7 - t m c a h c i ，i n t e t r n e d i a t ec o m p o u n d s ，s y n t h e s i s i v 声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文。是本人在指导教师的指导下。 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究 做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的 法律责任由本人承担。 论文作者签名：2 扫氇塑塞 日期： 立： ：三：望 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解太原理工大学有关保管、使用学位论文的规定。其 中包括：学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印 件；学校可以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文； 学校可允许学位论文被查阅或借阅；学校可以学术交流为目的。 复制赠送和交换学位论文；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容( 保密学位论文在解密后遵守此规定) o 签 名：盔j 基塑塞 日期： 塑1 1 ：三：立 导师签名：皇垦垒! 坠e 1 期：导师签名：丝苎! 竺 期： 太原理工大学硕士研究生学位论文 1 1 选题意义 第一章绪论 头孢哌酮( c e f o p e r a z o n e ) i i l ，其他名称有先锋必，先锋必素，先锋哌唑 酮，c e f o b i d ，c e f o b i o s ，c e f o z o n e ，d a r d u m ，k e p h a z o n l 2 1 等。其化学结构式如图 1 1 所示。 h 3 c 、一， 0 c 2 5 h 2 7 n 9 0 8 s 2 6 4 5 6 8 图1 - 1 头孢哌酮结构式 f i g l - 1t h es t n j c n 【r eo f c e f o p e r a z o n e 根据中华人民共和国药典) 2 0 0 5 年版记载，其化学名称为：( 6 r ，7 r ) 一3 一 ( 卜 甲基- 1 h - 四唑一5 一基) 硫 甲基卜7 一 ( r ) 一2 一( 4 一乙基一2 ，3 一二氧代一卜哌囔碳酰氨 基- z - 对羟基苯基一乙酰氨基 8 一氧代- 5 - 硫杂一卜氮杂双环 4 2 0 辛一2 一烯- 2 - 甲酸。本品性状为白色或类白色结晶性粉末：无臭，味微苦；有引湿性。 本品在丙酮或二甲亚砜中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙酸乙酯中极 微溶解。 本品为超广谱抗生素，抗菌谱和抗菌活性与头孢噻肟相似，对大肠杆菌、肺 啦 n ，n 、c nzp 太原理i ：大学硕十研究生学位论文 炎杆菌的抗菌活性比头孢呋肟强，对绿脓杆菌的活性与氧哌囔青霉素相似，对金 黄色葡萄球菌( 包括不产酶、产酶或耐甲氧西林株) 、表皮葡萄球菌、化脓性链 球菌、肺炎球菌、多株粪球菌( 肠球菌) 有良好的抗菌活性，对大肠杆菌、克雷 白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、肺炎卡t 菌、沙雷杆菌、肠杆菌、枸橼酸 杆菌、流感嗜血杆菌、摩根菌、沙门杼菌、志贺菌、淋球菌、脑膜炎球菌、绿脓 杆菌及某些假单胞菌等有较强的抗菌活性，对厌氧菌( 消化球菌、消化链球菌、 韦荣氏球菌、梭状芽孢杆菌、脆弱杆菌、拟杆菌等) 也有良好的抗菌活性。本品 对s 一内酰胺酶稳定。 本品通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用，在体外对各种临床致病菌 株都有活性以外，还能耐受多种b 一内酰胺酶的破坏。其抗菌性能与头子色噻肟相 似。对革兰阳性菌的作用较弱，仅溶血性链球菌和肺炎球菌较为敏感。对大多数 革兰阴性菌，本品的作用略次于头孢噻肟，对绿脓杆菌的作用较强。 用于上下呼吸道、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹内感染、 败血症、脑膜炎、皮肤及软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子富内膜炎。 也用于淋病和其他生殖器官的淋球菌感染。本品办可用于预防腹部、妇科、心血 管和矫形外科手术后的感染 2 - 3 l 。 目前，我国可以自产头孢哌酮酸原料。生产量较以前有了大幅度提高。据统 计，2 0 0 1 头孢哌酮酸年产量比1 9 9 6 增加3 2 4 倍，平均每年递增4 8 0 ：针剂头孢哌 酮钠平均每年递增1 6 。 经过多年来不断的研究| 丌发及技术引进，我国的头孢哌酮的生产能力及产品 质量都有所改善。国内公认产品质量及生产水平较高的厂家有珠海联邦、大连辉 瑞等。但从整体水平说头孢哌酮的生产仍处于发展阶段还存在一定的问题l 训： l 、生产企业分散，并且企业的生产能力普遍较小，无法形成规模效益： 2 、生产工艺较落后，有时生产出合格产品也有困难： 3 、生产成本普遍偏高。主要是其生产原料7 一a c a 的价格较高以及生产过程收 率较低； 4 、产品质量差，无法和国外产品相竞争。国内产品与国外产品相比有很大 的差距，比如产品主药含量( 折干) ，国产只有9 0 左右，而国外产品含量在9 6 以上。 2 太原理工大学硕士研究生学位论文 之所以产生以上问题，除了合成原料7 一a c a 的质量影响以外，主要是由于头 孢碾酮合成过程中一些重要中闻体的合成工艺有待改进。对重要中闺体的表征手 段和质量控制标准需要建立。 国家己将“酶法生产7 a c a ，7 a d c a 并实施产业化”项目列入“十五”攻关 计划内，要求7 - a c a 质量应达到国际水平如果可以对头孢娠酮重要孛阁体的合 成方法进行改进，并建立一套重要中间体的表征手段和质量控制标准。相信头孢 哌酮原料药的质量将会相应地得到提高。 鉴于头孢赈酮具有优良的抗菌活性及较小的副作用，本研究对合成头孢赈酮 的重要中间体：o h e p c p 氯化物和7 - t m c a 盐酸盐的合成方法进行了改进；分 离得到了o h e p c p 氯化物的固体产品并初步建立了其分析表征方法：最后用通 过新方法制备出的上述两种重要中间体成功合成了符合中国药典标准的头孢哌 酮原料药。 i 2 文献综述 1 2 1 抗生素简介 抗生素( a n t i b i o t i c s ) 是微生物学史上最伟大的成就之。关于抗生素的早期 历史，可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面，可以找到很多利用微生 物或其产物治疗疾病的记载。例如本草拾遗所说蠕下虫尘土和胡燕窠能治 疗疮痈等恶疾，很可能就是利用尘土中微生物所产生的抗生物质的作用。更明确 的记载是关于“曲”的应用。早在左传中( 公元前5 9 7 年) 记载说：“叔展日： 有麦盏乎? e ：无。河豚腹疾奈何? ”给人的印象是用麦蓝可以治疗消化系统 的疾病。关于“曲”在医疗的应用，历代记载甚多。根据近年的研究证明“曲” 可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”。欧洲、南美等地在数世纪前也 曾应用发霉的面包、旧鞋、玉蜀黍等来治疗溃疡，肠道感染、化脓疮伤等疾病。 所以用细菌的产物治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而 已。直到1 9 世纪后半叶才真正揭开了抗生素的发展序幕。 抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法 合成的相同结构修饰物，在低浓度下对各种病原微生物或肿瘤细胞有选择性杀 3 太原理。l ：人学硕十研究生学位论文 灭、抑制作用的药物。自从2 0 世纪4 0 年代初，青霉素用于临床，揭开了抗生素 的序幕。从1 9 4 9 年首次完成对氯霉素的全合成开始新的全合成、半合成的抗 生素陆续推上临床，特别是半合成青霉素类的研究，大大克服了青霉素的缺陷f 引。 抗生素已成为一类重要的化学药品，按照其化学结构，可以将其分为以下三 类( 如图卜2 ) 1 6 j 。 l 抗生素f 单环b 一内酰胺 类、青霉烯类 _ 罨青霉烯类、 碳青霉烯类 氧头孢烯类、 氧青霉烷类 图i 一2 抗生素6 分类 f i g l 2t h es o r t so f a n t i b i o t i c s 医疗用抗生素应具备以下条件： ( 1 ) 难使病原菌产生耐药性。病原菌为了求生存而发挥其适应功能，产生 能破坏抗生素的酶，或改变胞浆膜的通透性等。近年来某些病原菌耐药现象同益 严重，它们所引起的各种感染，常成为治疗上的难题，因此一个优良的抗生素应 不易使病原菌产生耐药性。病原菌产生耐药性的原因有适应和基因突变两种，并 可借传导、结合、转化等途径由耐药菌将其耐药性传给敏感菌。 ( 2 ) 较大的差异毒力。所谓“差异毒力”是指药物对病原菌和宿主组织的 毒力差异。医用的抗生素药具有较大的差异毒力，即在宿主体内，对组织不发生 或较小发生损害作用，而对病原菌则有较大的毒害。如青霉素族、头孢菌素族抗 生素能抑制细菌细胞壁的合成，但对人及哺乳动物，山于其细胞无细胞壁，故不 产生影响。某些差异毒力较小的抗生素，尽管其抗菌能力很强，也只能用于局部 4 太原理工大学硕士研究生学位论文 治疗或非医疗方面。 ( 3 ) 最小抑菌浓度要低。抗生素的抗菌活性用最小抑菌浓度( m i n i m a i n h i b i t o r yc o n c e n t r a t i o n ，m i c ) 表示，单位是_ g m l 。m i c 可以在液体试管或固 体平板上测量，在一系列含有培养基和实验微生物的试管或平板中，分别加入不 同浓度的抗生素，能够抑制微生物生长的最低抗生素浓度即为m i c 值。 ( 4 ) 抗菌谱要广。抗生素对各种微生物的抗菌活性为抗菌谱。抗生素应能 在低浓度下对多种病原菌有效。一些抗生素只对g + 菌( g r a mp o s i t i v e ) 或g 一( g r a m n e g i t i v e ) 具有抗菌活性，抗菌谱较窄；另一些称为广谱抗生素，其不但能作用于 细菌，有些还能抑制霉菌的生长。 1 2 21 3 内酰胺类抗生素 b - 内酰胺类抗生素是一类具有b 内酰胺环的一类天然和半合成抗生素的 总称，能抑制细菌细胞壁的合成，具有抗菌谱广，抗菌活性强，疗效高，毒副作 用小的特点。由于它们的毒性是已知抗生素中最低的，且容易化学改造，产生一 系列高效、广谱、抗耐药菌的半合成抗生素，因此受到人们的高度重视，成为目 前品种最多、使用最广泛的一类抗生素i 7 1 。 b 一内酰胺类抗生素发展很快，在化学结构上，由青霉烷衍生物发展到氧青 霉烷、青霉烯、氧青霉烯、碳青霉烯、头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯，乃至单环 b 一内酰胺；在来源上，产生菌由真菌发展到放线菌乃至细菌；在抗菌作用上， 由仅对g + 菌与少数g 。菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强的抗菌作用，并出 现了抗菌作用以外的生物活性。对b 内酰胺类抗生素抗菌作用机制和结构关系 的深入研究促进了半合成与全合成b 内酰胺类抗生素的发展，有效的弥补了天 然b 内酰胺类抗生素的缺陷。b 内酰胺类抗生素在国际市场上己成为产量最 大，销售额最高，品种开发最多的一类抗生素，它的产量和销售额基本上占国际 抗生素市场的8 0 1 8 】。 但是随着这些抗生素的广泛大量使用，细菌对它们产生耐药性，因此人们努 力研究，以发现新的活性更好的化合物。 5 太原理t 人学硕十研究生学位论文 1 2 3 头孢菌素药物简介 头孢菌素c ( c e p h a l o s p o r i nc ) 是由与青霉菌近缘的头孢属的真菌所产生的 抗生素之一m 。由d d 氨基己二酸与7 氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 缩合而成。 ( 如图1 3 所示) 。 h 3 n ? c h ( c h 2 ) c o o o c 7 c h 2 0 c o c h 3 图i 3 头孢菌素c 结构式 f i g l 3t h es t r u c t u r eo f c e p h a l o s p o r i nc 1 9 5 6 年a b r a h a m 等研究b r o t z n 菌株培养液，分离出头孢菌素c 和头孢菌素 n ( 青霉素n ) 发现头孢菌素c 的抗菌活性虽然不如青霉素n ， 但对黄色葡萄 球菌、伤寒沙门丁菌及大肠杆菌有强抑制功效。随后，他确定了头孢菌素c 的 结构。从此头孢菌素化学兴起，迅速成为居世界药市首位的抗菌素品种l 。 由于头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、 低致敏、耐b 内酰胺酶、副作用小等特点。目前己成为临床效果好、居世界药 市首位的抗菌素品种。现在世界药品市场上第一代到第四代的头孢菌素品种共5 3 种。其中按用药途径可分为：口服用头孢菌素1 9 种，注射用头孢菌素3 5 种( 其中一 种制剂可口服又可注射) t 1 2 1 。 按合成的顺序、结合抗菌活性、抗菌谱及对b 内酰胺酶的稳定性可将头孢 菌素分为1 、2 、3 、4 代i j “”i 。 第1 代头孢菌素( 1 9 6 2 1 9 7 0 年) 。第一代头孢菌素主要作用于链球菌、肺炎 球菌、葡萄球菌等，包括产青霉素酶的会葡菌。对g ( + ) 性菌抗菌活性强除肠 球菌及抗m e t h i c i l l i n 金黄色葡萄球菌外抗菌活性均较好，对第l 代头孢菌素敏感 的细蒲主要有0 溶血性链球菌和其他链球菌，葡萄球菌( 包括产酶菌株) 、流感 嗜虹杆菌、大肠杆菌、克雷白卡t 菌等。对b 内香芝肢酶的稳定性差，对g ( - ) 性 菌弱，对耐甲氧西林金葡菌( m r s a ) 无效。头孢噻吩和头孢噻啶等早期第一代头 6 太原理 t 大学硕士研究生学位论文 孢菌素虽然抗革兰氏阳性菌作用强，但口服吸收甚差，需注射给药，且有一定的肾 毒性，我国临床较少应用。 在2 0 世纪7 0 年代进入临床应用的种类很多，至今多数已被淘汰。常用制剂有： 头孢氨苄( c e f a l e x i n ) ，为口服制剂，侧链上有氨基，与氨苄西林结构颇相似， 口服吸收好，但也可有胃肠不适。对g ( + ) 性菌大多敏感，对g ( ) 性菌( 如大肠 埃希杆菌、奇异变形杆菌，克雷伯肺炎杆菌等) 有效。此药因多年来在国内广泛使 用，疗效明显下降。头孢唑林( c e f a z o l i n ) ，对不耐酶及耐青霉素g 酶的金黄 色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌、大肠埃希杆菌、克雷 伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌效果好，但对铜绿假单胞菌无效。头孢拉定( c e f r a d i n e ，v e l o s e f ) ，与前述的头孢氨苄不同之处为前者的苯环取代环己二烯环， 抗菌谱与头孢唑啉相仿，抗菌活性类似或稍逊。头孢氨氯，抗菌活性与口服制 剂头胞氨苄相似。 第2 代头孢菌素( 1 9 7 0 1 8 7 6 年) 。第二代头孢菌素对革兰氏阴性菌作用较第 一代增强，抗菌谱亦较广，对多数细菌产生的1 3 一内酰胺酶亦较稳定l f “，对革 兰氏阳性菌的作用与第一代相仿或略差，对g ( ) 性杆菌较第一代抗菌活性强， 但对绿脓杆菌仍无效。对肠杆菌属作用不如第三代，是第一代到第三代的中间过 渡产品。肾毒性较第1 代有所降低。常用的品种有：头孢孟多( c e 协n a l l d o i e ) 及 头孢呋肟( c e f u r o x i m e ) ，两者的抗菌活性相似，但给同剂量时，后者的峰浓度及 药时曲线下面积超过前者。头孢孟多的缺点为侧链中含有n 甲基硫化四氮唑 环。它可能会使凝血酶原减少而引起出血。头孢呋辛( 即头孢呋肟) 对金黄色 葡萄球菌及一些g ( - ) 性杆菌产生的1 3 一内酰胺酶稳定，对金黄色葡萄球菌、肺 炎链球菌、溶血性链球菌敏感性较高，对大肠埃希杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯 肺炎杆菌、消化球菌及消化链球菌均敏感。头孢西丁( c e f o x i t i n ，美福仙) 对 g ( - ) 性杆菌作用较强。对金黄色葡萄球菌等g ( + ) 性菌中等活性，对厌氧菌、 脆弱拟杆菌敏感。 第3 代头孢菌素( 1 9 7 6 1 9 9 0 年) 。耐酶性加强，对1 3 内酰胺酶更稳定。抗菌 谱扩大，增强了对o ( - ) 性杆菌活性，对铜绿假单胞菌有效，但对g ( + ) 性球菌 多不如第一代。常用药物有：头孢哌酮( c e f o p e r a z o n e ) ，对g ( + ) 性球菌抗菌 活性不及第一代。本品从胆汁排泄，故对有肾功能障碍者使用时可不减量。近年 7 太原理 ：大学硕十研究生学位论文 推出的舒普深( s u l p e r a z o n ) 为头孢哌酮与舒巴坦的合剂，疗效较高。头孢他啶 ( c e f t a r i d i m e ) ，属氨噻肟类，对多数g ( + ) 及g ( 一) 性菌的1 3 一内酰胺酶稳定， 对g ( ) 性杆菌( 如克雷伯肺炎杆菌、阴沟杆菌、不动杆菌、变形杆菌、大肠埃希 杆菌) 有效，对铜绿假单胞菌在b 内酰胺类中效果最突出。对g ( + ) 性菌也有 效。对厌氧菌无效。头孢曲松( c e f l r i a x o n e ) ，属氨噻肟类，其特点为半衰期长 达8h 。抗菌谱与头孢他啶相似，但对铜绿假单胞菌的效力较差。第3 代口服剂 有头孢克肟( c e f i x i m e ，世福素) 、头孢噻腾( c e f t i b u t e n ) 等”。 第4 代头孢菌素( 1 9 9 1 年至今) 。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革 兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对染色体介导和部分质 粒介导的1 3 内酰胺酶稳定。因而它既保留了强的抗g ( ) 性卡丁菌的活性，又提 高了抗g ( + ) 性菌和厌氧菌的活性，特别对肠杆菌属活性增强，对铜绿假单胞菌 也有高效。化学结构为头孢母核7 a c a 的7 1 3 侧链上有a 氨基噻唑( 或二氨基 噻二嗪) 乙酰胺( a c e t a m i d e ) ，在母核3 位上有四价位正电荷氮。在7 1 3 取代 基的a 碳可以减少细菌b 内酰胺酶的附着，位置3 侧链的j 下电荷可以提高穿 透微生物膜的能力。第4 代产品有头孢吡肟( c e f e p i m e ) 、头子包匹罗( c e f p i r o m e ) 、 头孢噻利( c e f o s e l i ss u l f a t e ) 等。其中头孢噻利( 1 9 9 8 年上市) 对耐甲氧西林金黄色 葡萄菌、铜绿假单孢菌有优良的抗菌作用，其耐酶特性使其具有广阔的应用前景。 为了更好地了解头孢菌素的代别及其代表药物，将其列表i i ”j l 如下( 表1 1 ) 。 表1 - 1 头孢菌素代刺分类 t a b l e ! 1t h eg e n e r a t i o n so f c e p h a l o s p o r i n 类别名称代别别名或商品名 8 太原理丁火学硕十研究生学位论文 1 2 4 头孢菌素药物的构效关系 7 - 氨基头孢烷酸为头孢菌素类抗生素的基本结构，母核为b 内酰胺与氢化 噻嚷骈合的杂环，与青霉素相似。由于头孢菌素分子结构中c 3 位双键与氮原子未 用电子对共轭，同时头孢菌素( 四元六元稠环系统) 比青霉素( 四元五元稠环 系统) 的b 内酰胺环张力小，因此比青霉素稳定口”。头孢菌素c 的制菌效力低 ( 可能是由于亲水性的d a 氨基己二酰氨基所致) ，但毒性小，与青霉素很少或 没有交叉过敏反应、对酸和酶都稳定等优点。因此，改造头孢菌素c 结构，提高 制菌效力和扩大抗菌谱，受到重视【9 j 。 头孢菌素分子中，可进行结构改造的位置有四处，即7 酰氨基部分( r ) ( i ) ， 7 一氢原子( i i ) 、环中的硫原子( i i d 和3 位取代基( i v ) 。如图1 4 所示。 9 太原理t 大学硕十研究生学位论文 r 一1 i i 盱c o c o o h 回p 至 垦3 二：一r v 图卜4 头孢菌素的结构改造 f 9 1 4t h es t r u c t u r ea l t e r a t i o no f c e p h a l o s p o n 一般而言：i 是抗菌谱的决定性基团；i i 能影响对1 3 - 内酰胺酶的稳定性； i i i 对抗菌效力有影响；能影响抗生素效力和药物动力学性质。固定c 3 位上基 团( 例如乙酰氧甲基) 改变c 7 位上的酰胺取代基，用半合成青霉素中有效的取 代基。保持c 7 位上最有希望的抗菌活性基团，采用可能提高抗菌效力的c 3 位基 团以制取衍生物；并选出最优作用的化合物。 头孢菌素作用机制与青霉素相似，可与蛋白结合，抑制转肽酶交联反应，从 而阻碍细胞壁粘肽的合成，使细菌的细胞壁缺损。菌体高渗膨胀裂解，进而诱导 粘肽水解酶激活而溶菌。哺乳动物无细胞壁，不受该药影响。然而生物活性评表 明只有母核骨架而无合适的侧链，它们的药效仍然不高。 研究表明，7 位酰胺基的位置在1 3 位者都有活性，在a 位才无活性1 巧1 。观察 r c o n h - - 中r 基结构。发现r 为芳环所得产物活性高，为脂肪者活性低l ! ”。d l 此 可见7p 酰胺基是提高b 一内酰胺酶稳定因素的关键基因之一。 s t r o m i n g e r i j 指出，d 氨基丙酰基d 丙氨酸可激活转肽酶，且参与细胞壁合 成，而青霉素和头孢菌素有使转肽酶酰化阻断其参与细胞壁合成，而抑制细胞繁 殖的功能。山此预测，如在头孢菌素7q 位引入甲基、甲氧基的头孢菌素确较其 对照物抗菌活性高，对1 3 内酰胺酶稳定性也增加1 1 7 。引。 3 位c h 2 0 a c 被n r 3 ( 如吡啶、喹啉、芳杂环、脂环胺等) 。s r ( r 为芳基， 四唑基等) 以及3 位为h 、c t 、o h 均可提高头孢菌素功效。3 位取代基改变之 所以也较显著地提高抗菌活性，掘称主要是影响药物代谢和动力学性质，其次为 增加头孢菌素的溶解性而导致的。 l o r 。r队芦 。rk 草乒 n u r 革筘 太原理工大学硕士研究生学位论文 另外头孢菌素中3 位双键位置也是至关重要，如将双键饱和或移至2 位，抗菌 活性消失1 3 5 】。此外，4 位c o o h 的氢一般宜用k 、n a 或烷基取代。 1 2 ，5 头孢菌素药物的现状及发展前景 1 2 5 1 头孢菌素药物的现状 我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较晚，加上头孢菌素母核可供修饰的位 点较多、工艺较长、难度较大，一般技术水平都较国外低，与先进水平差距更大。 目前生产品种少、产量小、不少品种还依赖进口来弥补国内市场的不足，也缺乏 同进口产品竞争的能力，至今发展速度仍较缓慢口“。 国内头孢菌素市场以世界主要跨国制药公司的产品为主，仿制品为辅。在头 孢素市场上合资企业的产品占3 5 左右，迸口产品占2 5 左右，国有企业生产 的药品不n 4 0 ，几乎是三分天下的鼎立局面。世界主要是跨国制药公司纷纷抢 占中国的市场，它们几乎都在中国建有合资企业，有的兴办了不止一家合资企业。 跨国公司的产品基本都是其专利或专有技术产品，均为知名品牌。与之相比，国 内企业的产品均为仿制品。随着我国加入w t o ，仿制受到限制。同时，国内企 业产量也较小，与品牌产品不形成竞争势态。 我国自1 9 7 8 年实行改革开放以来，整个医药行业发展迅速，医药经济以每 年1 5 左右的速度取得了长达1 8 年之久的高速、持续发展。其增长速度明显高 于全国工业平均1 2 ，6 的增长率，居国内各行业之首。头孢菌素的增长速度超过 了医药产品平均增长速度，为3 0 左右。但是我国头孢菌素的绝对消费量相对于 发达国家较低，这主要是由于经济发达程度还不够。 我国的头孢菌素市场正处于发展时期，需求量的不断增加，促进了头孢菌素 工业生产发展、产量大幅增长、品种不断增加。目前国内i 临床上使用的头孢类抗 生素有2 9 个品种，其中复方制剂3 种，分别为头孢哌酮舒巴坦、头孢噻肟一舒巴 坦及头孢曲松舒巴坦。随着国产化的比例增大，进口不断减少，价格也不断下 降，多数产品销势平稳1 3 ”。随着国内7 一a c a 、7 - a d c a 的规模化生产，国内头孢 太原理1 ：人学硕十研究生学位论文 菌素生产规模也逐年扩大，现已能基本满足国内临床用药需要。近两年国内研究 进展有所加快，已批准了3 种新头孢菌素进入临床试验。 在国外，头孢菌素类在抗感染药物中占有较大比重，约占抗感染药物销售总 额的4 0 ，有的国家甚至高于这一数值。1 9 9 5 年。头孢菌素在国外的销售额 1 0 2 1 2 0 亿美元：1 9 9 8 年为7 0 1 7 3 亿美元，在各类药物的排序中居第5 位，较1 9 9 7 年下降了1 1 2 。其原因主要是由于几种畅销品种专利时限到期，产量增加，导 致价格大幅下降等因素所致。而1 9 9 9 年的销售额为7 3 1 4 8 亿美元，比1 9 9 8 年增 长 y 3 1 9 。2 0 0 1 年为6 7 1 0 0 亿美元( 包括复方制荆) ，与2 0 0 0 年基本持平，销 售额约占全世界全年药品总销售额的2 删。 从美国的销售情况，柬看。头孢菌素销售额占抗菌药物市场首位( 4 5 ) ，其次 为青霉素类( 1 5 ) 、喹诺酮类( 1 l ) 、四环素类( 6 ) 、大环内酯类( 5 ) 、其 它( 1 8 ) 。另据日本厚生省统计，日本抗生素市场中头孢菌素销售额占4 9 1 3 4 ，口服头孢菌素占口服抗生素的4 5 1 2 ，注射用头孢菌素占注射用抗生素的 5 3 1 9 1 39 1 。 国外对头孢菌素的消费量有增无减，只是因为价格下降致使销售额有所下 滑。1 9 8 5 年，全世界头孢菌素产量为14 0 0 吨，1 9 9 5 年达47 0 0 吨，1 9 9 8 年约 56 0 0 吨，2 0 0 0 年约1 00 0 0 吨。1 9 9 8 年，全世界产量较大的几种头孢菌素原料 药分别为头孢氨苄24 5 0 吨、头孢拉定4 7 5 吨、头孢克洛4 3 0 吨、头孢羟氩苄4 1 0 吨、头孢丙烯7 2 吨。据预测，随后几年国外头孢菌素需求量将稳步上升，年销 售量将以3 4 的幅度增长，但单品种销售额则可能持续下降。2 0 世纪8 0 年 代，头孢菌素还是欧洲最主要的出口产品，为各生产厂家赢得了巨额的利润。但 目前，欧洲头孢菌素生产厂家面临着来自亚洲的巨大挑战。其中，印度是亚洲最 早从事头孢菌素生产的国家，目前其7 氮基头孢烷酸( 7 a c a ) 产量已稳居亚 洲第一。韩国继印度之后，自行丌发成功以头孢菌素发酵n 7 a c a 生产的成套 技术。如今，印、韩两国在“头孢菌素菌种c 发酵、锌献裂解和7 a c a 生产” 上仍领先于我国。尽管我国已有少量头孢菌素产品( 如头孢氨苄) 出口到了海外， 但与印、韩两国的头孢菌素及中间体出口数量相比，仍有较大差距。目前，我国 生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求，而印、韩两固出口的头孢菌素与7 a c a 贝j j 对欧洲老牌头孢菌素生产厂家如意大利的拉克、荷兰的a d m 和英国的葛 1 2 太原理工大学硕士研究生学位论文 兰素史克公司构成了真正的威胁1 4 0 1 。 近年来，头孢菌素的研究、开发已明显趋缓，可从两方面反映出来：一是上 市品种明显减少1 9 9 1 2 0 0 0 年仅1 2 种，其中，1 9 9 1 1 9 9 5 年就占l o 种，1 9 9 6 年以后仅2 种：二是临床研究、开发的品种明显减少，1 9 9 3 年在l 临床试验的有 1 8 种，而2 0 0 0 年仅4 种。尽管如此，相关研究、开发仍在深入地进行，在此过 程中，还发现了许多新化合物，经改造后可作为化疗剂，有的甚至己突破了抗菌 感染的范围， 具有蛋白酶抑制剂功效。国外在头孢菌素类抗生素研发中取得的 进展还表现在开发出了第4 代头孢品种。如头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头 孢噻利等。因此，今后的研发方向将是广谱、高效、长效，口服制剂等。 1 , 2 5 2 头孢菌素药物的发展前景 头孢菌素己研究开发了包括第一代到第四代的5 0 多个品种，为人类治疗各 种原菌引起的感染起着极为重要的作用。但发展到今天，较好的第四代头孢菌素 也还不够理想，加之细菌耐药性不断发展，除了研究开发包括革兰阳性和革兰阴 性菌在内的广谱强效或窄谱特效的头孢菌素外，还应加强对耐药菌有效、特别是 对多种药物耐药有效的头孢菌素的研究。因此当前头孢类抗生素的研究、发展主 要集中在两个方面：一是发展广谱、高效、耐酸、耐酶的品种。增强抗革兰阳性 菌，特别是抗耐药菌( 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌) 的活性，增强抗绿脓杆菌和其 他难控制菌的活性，寻找新一代头孢菌素。例如对革兰阳性菌与革兰阴性菌均有 良好活性的新头孢菌素有头孢丽丁、c p 2 6 6 7 9 、d q 2 2 5 5 6 、f k 2 5 1 8 、r 2 5 2 6 8 3 3 、 y m 2 0 2 2 1 、y m 2 4 0 0 2 0 等。二是大力发展开发长效、口服头孢菌素。寻找具有 良好口服吸收性能的化合物。通过改造其结构，提高蛋白结合率，使血浆半衰期 长而具长效作用。 国家已经制订了“十五”医药科技发展规划，国内头孢生产企业和研究机构 应重点在以下两个方面重点投入： ( 1 ) “国家级化学药品开发指南”中重点开发 的头孢品种有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利、头孢卡品酯、头孢 唑肟丙匹酶等。( 2 ) 7 - a c a ，7 - a d c a 是头孢菌素的母核。也是决定产品成本的 关键中间体，因此应进一步研究提高其收率，改进工艺，降低成本，可以同国外 1 3 太原理一r 大学硕+ 研究生学位论文 产品抗衡。( 3 ) 积极开发新的中间体立i g c l e ( 7 苯乙酰胺3 氯甲基头孢烷酸对甲 氨苄酯) ，它是非常具有新的生命力的中间体。它的出现给青霉素工业盐开辟了 新的时代，因为该产品可以替代头孢菌素c 和7 a c a ，生产下游产品。头孢类 抗生素作为临床的一线用药竞争十分激烈，但发展前景十分广阔。从国内医院用 药分析看，我国药品国产化潜力较大( 依赖进口，国产严重短缺的品种) 的品种有 头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢布烯及头孢替唑等。总之，我国的药品市 场是一个有1 2 亿人口的消费市场，增长迅速。加之随着人民生活水平的不断提 高。对医药产品的需求也会越来越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈， 具有较好的发展前景1 3 9 3 1 1 3 本课题的研究内容 本课题的研究目的在于对头孢哌酮这一第三代头孢类抗生素的合成方法进 行改进，使其反应过程更加安全、环保，操作更加简单易行，同时希望改进工艺 得到的产品质量更好。 本课题的研究方法是：首先，比较现有的头孢哌酮合成方法，选择较优的合 成路线：其次，在确定总体合成路线之后，以合成过程中的重要中间体为切入点， 对其合成方法进行改进，并对重要中削体进行分析表征，为中i 日j 过程的质量控制 提供依据，从而提高最终产品的质量。最后，作为应用型研究，考虑到将来可能 实现工业化生产，改进后的工艺应该操作简便、安全、环保和对对人体无害或危 害较小。 综上所述，本课题的研究内容包括以下几个方面： ( 1 ) 综合比较头孢哌酮的现有合成方法，选择合理路线进行研究。 ( 2 ) 对确定的合成路线进行分析，选择可能影响最终产品质量的重要中间 体作为研究的对象。 ( 3 ) 对所选中问体的已有合成方法进行分析，寻找进行改进的突破口。设 计新的合成方法。 ( 4 ) 进行实验，并对产品进行分析表征，验证新方法是否可行。如新方法 可行，那么在对新方法进行优化的基础上。再考察新方法是否优于传 1 4 太原理工大学硕士研究生学位论文 统方法。对所选的若干中间体分别进行上述的分析考察直至达到比较 满意的结果。 ( 5 ) 用改进后工艺制备的中间体合成头孢哌酮，根据国家药典标准对产品 进行各项指标检测。对改进工艺进行综合评价。 1 5 太原理：l ：大学硕士研究生学位论文 第二章头孢哌酮合成路线的选择 2 1 头孢哌酮的合成方法 有关头孢哌酮合成方法的报道比较多，常见的有以下几种。 路线l ：酰氯法i “。5 w 一一l 一 0 h e p c p o _ c h r c h r h a l o g e n a t i n g a g e n t 刚。可, k - n - 殳p 华 。w 口 一 硎一昕一弋q 一 口口 c n h 一翻一c a ul o t o ” n h - - c h - - c 一 ，。n 岫 ch ，、n c o o h c 卜b j l 叮o - - - n r - 诊叉c 酊。斟 。c 5 文n ，n c c f o p e r a z o n e k 太原理丁大学硕十研究生学位论文 合成路线中各符号分别表示： c e f o p e r a z o n e ：7 - t o ( ) 吨( 4 一乙基一2 ，3 - 二氧代一l 一赈嗪酰胺) 一a 一( 4 一羟基苯基) 乙 酰胺1 3 【5 - ( 1 - 甲基一l ，2 ，3 ，4 - 四氮唑基) 硫甲基1 - 3 一头孢4 羧酸( 头孢哌酮) ； o h e p c p ：d ( ) a ( 4 - 乙基一2 ，3 - 双氧代哌嗪一l 一甲酰胺基) 对羟基苯乙酸； 7 - a c a ：7 氨基3 一f ( 乙酰氧) 甲基】- 8 酮一5 一硫杂一l - 氮杂二环 4 ，2 ，o - 2 一烯- 2 一羧酸( 7 氨基头孢烷酸) ； i ： d ( ) - 一( 4 一乙基一2 ，3 一双氧代哌嗪一l 一甲酰胺基) 对羟基苯乙酰氯( o h e p c p 氯化物) ： ：7 一氨基3 _ 【5 - ( 1 甲基1 ，2 ，3 ，4 一四氮唑基) 硫甲基卜3 一头孢- 4 一羧酸盐酸盐 ( 7 - t m c a 盐酸盐、7 - a c t 盐酸盐) ； ： 1 甲基5 巯基一1 ，2 ，3 ，4 四氮唑( 甲巯四氮唑，m m t z ) 路线