（应用化学专业论文）（S）氮杂环丁烷2羧酸的合成.pdf

硕士论文(s 卜 氮 杂环丁 烷 一 盏酸的 合 成 abs tract l八 z e t l d in e 一 2 一 ar boxyl i c 硕氏 ai so n ame d (s 洲以t i d i n e . 2 ax box y l i c 画d， c 。 。 川 y n 印 ” edla ze ， was 6 r s t i so l at e d in1 955 勿f 。 例 d 比丘 。 mc 0 n v 习 l aria m aj 目 1 5 皿d 、 v a s 山 e fi 岛 t k n o 恤 c x 田 n p leofnatu r 出y 。 “u rr 运 9 公 ti d in e . as a 0 正 赵 幻峨 吐a n ” n o acid ， (s ) . a 刀 改 i d i n e . 2 一 aj 七 o xylic即idh asfo 助d m 汕y a p p l i c at l ons inth e mod i fi c 西o n of p e p t i des c o 创 ro rma t i o nsand inth e area of歇 于 m m e 肠c s y n1 lh e s l s ， w b i ch 加 c l u d c its 嫂 in 也ere ductio n o fk e t o nes ，mi cha e l 日 ” d di els . al der r e 朗t 1 o 目 . inthis di s s e rt a t i o 几石 v e， 阳 ly s s tod i ed. afi e rall me th侧 妇 ， the w a yus吨 . 2 -c 时 boxylic aci dw 亡 r 。 acidaso ri gl n alm 献 e ri ai 伪r韶id、 ， a s刃 。 。 r e feasible. m ec抽 画5 宜 巧ofth ew ay、优 a c t l on 扮 w e山。b 哪 studi ed. 允r e g r o u n d of(s ) 户 a ze l i d i ne一 2 一 c ar b o x y l i c acid w e r e v i e w e d . t b es 切 叱 to r e sof thes y d 山 e t i cp r o d u c ts werec b ar a c t e d 以 刃 衍 t b e n n 日 c r av ity-di月 七 r e n t l dt b e rmala ua l vsis(t g ， d t a ) ， i n fr ar ed spe c tl o s co py o r)， m as s sp e ctra 伽s)and hn u c l ear m 卿eti c reso nance( ih . n m r ) . res u l ts sho认 吧 d t h at : 此 敌 田 c tu r e s andperformanc esoft h e p 拍 d u c t s 伪n fo rme dtoth e ant i c i p a t i 眠 t h e 价ldof e a c h re a c t l o n w a 石 more让 以 。 70% . t h e s e c anconcl u d e 让 以 t the w a y usi n g 卜a 即 出 石 c 朗 id as orig i 耐 双 旧 协 d 吐 for s 洲lthe s 沙 (s ) . a 比 t i d 访 e . 2 -c 留 b o x y l ic acid isp 饱币c ai and e 月 全 c ti v o . k e yw o r d s :( 5 ) . asetid ine一c a rb o xyl i cac i d ，s y n t h e s i s ，九 而n o . p r o t ect， s truc t u r a l char a ct e ri zat i on， me c h ani s m ， a p p l ic atio n n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的 研究成果， 也不包含我为获 得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已 在论文 中作了明确的说明。 研究生签名:年月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内 容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名:年月日 硕士论文 1 绪论 l-氮杂环丁烷一梭酸 ( 又称( 5) 一 氮杂环丁烷一 2 一 梭酸) ， 简称为l . a 笙( 图 1 . 1 一 ) ， 是一种四元环结构的特殊氨基酸。最早，由 fowde n l l 在 1 9 55 年从植物铃兰 ( con va l 俪a功 aj alis ) 和玉竹、 (pul ygo n 川 刘 m )中分离得到，因而成为第一个被证实 的 植物中 天然存在的 氮杂环丁烷结构. 在此之后， 例如麦根酸功 吧访 e i c acidlzl ( 图 1 1 一 n)和 烟 草 胺nico t i a n 翻in e l31( 图1 . 1 一 m) 等 许多 天然 产物都 发现其分 子中 包含了 此 种 氨 基 酸 结 构。 最 近， 包 括 凝血 酶 抑 制 剂mela g a 坛 切和e x e nt a l4( 图1.1一) 在内 的一些有重要药理作用的分子的合成都成功的应用了这一独特分子结构。 作为一种非 典型的 氨 基酸 ， 已 经发 现( 5) 一 氮 杂环丁 烷 一狡酸 可 广泛用于对多 肤结构 阎 的 修 饰， 以 及 诸如 不 对 称的 拨 基还 原161 、诵c ha e l 加 成门 、 环丙 烷化15 和di el s- ald e r 反 应19 等 不 对称合成中的多个领域。 卜 5 -az e t id in e- 2 心 a 比 。 材1 让acid 压. a ze ) ll:mu g in e i c 那记 ( 笼 叉 h 111 : ll ic 口1 ， n ， 护加ew: r = r 、 h : me l a g at 团 r 产 e 丸r )州 o h: e 翔n t a 图 l i(s卜 氮杂环丁烷. 2 一 狡酸及其衍生物的分子结构 l l 应用价值 (s)一 氮 杂环丁烷 一 2 一 梭酸是 一种存在 于许多天然产物中 具有很强生 物活 性的 物质. 它的四 元 环 特殊氨基酸结构与组成天然蛋白 质的卜 脯氨酸的结构相类似。 (s 卜 氮杂 环 丁烷一狡酸在生物体内 表现出的活性正是由于这种结构上的相似，在形成蛋白 质肚 链的 过程中， 两种物质相互竞争，从而千扰了卜脯氨酸正常的新陈 代谢， 引 起生 物 体 产生 一 系列的变化。 利用这种机制， ( 5) 一 氮杂环丁烙2 一 梭酸被应用于许多 抑制剂的 制 备， 例 如: 肝纤 维 化 抑制 剂、 藻 类生 长抑 制剂 等等。 此 外， (s ) 户 氮杂环 丁 烷一 艘酸 l 硕士论文 酸的合成 在 许多 不对称合成领域中 也有重要应用。 由 于(s 卜 氮杂环丁烷一狡酸在植物中 含量一 般较低， 这对(s ) 一 氮杂环丁烷一狡酸的生产与利用是一个不利的条件。 本文通过合成 的方法解决这一难题，因而具有较好的应用前景。 i j 渭 卜 氮杂环丁烷一 梭酸的 应用 1.2.1 (s)一 氮杂环丁烷一 教酸对蛋白 质构象的影响 (s ) 一 氮杂环丁烷一狡酸已 成功在体内和体外用于合成埃希氏杆菌属大肠杆菌的 细胞蛋白质。研究胶原的生物合成时，在鸡胚胎中也成功的实现了把氮杂环丁烷一 按酸应用于合成细胞蛋白 质。在蛋白 质合成中掺入氮杂环丁烷一梭酸会带来性质上 一系列明显的变化。 例如， 在胶原中呜 % 的脯氨酸被氮杂环丁烷一按酸置换将足以 使 三股螺旋的多肤束变得不稳定。 这个结果已 经促使了一些通过实验或模拟计算的方法 对氮杂环丁烷一狡酸及其高聚物、低聚物的进一步研究。 在试图获得拥有特定的 序列、分子量和结构的聚合体材料的过程中， 通过重组 d n a的 方法尝试合成出 包含周期性重复片段的多 肚110。多 数情况下， 这类聚合体 在 设计时的目 的是使其包含允许肤链折叠和组装成， 预先设想的具有规则的稳定的二级 结构的多肤。例如:包含大量 la序列的周期性重复的聚合体， 合成其的目 的是使它 能 形成薄片 状的结晶。 p 链( alagl y ) 3 和p ro g i u g ly作为转曲 单元， 但实 验中发 现 结晶比 较困难11 1 。该构象脯氨酸( 图 1 .2 一 d残基可以阻碍多肤链排列成行和随之形 成p 链氢键的过程。 原因可能 仅仅是原 子空间的 体积 较大， 或者是因为 链轨道向 不适 当的方向伸展。 l a :】 沈x，p r o z b :xx x=a邓 l 饰il:a ze 图 1 2( ( 5 氮杂环丁烷. 2 甚酸与脯氨酸结 构对比 如果真是这样的话， 尝试以 一个空间构造较小的、 不同的残基的氨基酸替换脯氨 酸， 便可以 使聚合物排列得 更加有力。 鉴于此， 尝 试以 脯氨酸的低级同 系 物序列， (s ) 2 硕士论文 的合成 氮杂环丁烷一梭酸 ( 图 1 .2 一 n )，替换脯氨酸，由 此序列la转化为序列l b. s c h e r a g a 及其研究 小组的 计算结果表明: 含有氮杂环丁烷一梭酸结构的多 肤比 相 应的 含脯氨酸的多 肤具有更大的扭转能力。 二肤以 y a 配( l b)比 二肤g l y p r o ( l a) 发生 p 湾 曲 的 倾向 要大。 这两 种特性可以 归结 为: 减弱 la的 聚合体的有序化排列的阻 力 和 对lb的 聚 合物卜 平面 组 装的 促进p zj. 1 么l l (s)一 氮杂环丁烷 . 2 一 狡酸残基与二肤的 构象l3l (s ) 一 氮杂环丁烷一 2 一 梭酸 ( a z e ) 残基，作为脯氨酸的同 系物， 可以 替代天然蛋白 质中的脯氨酸， 这种置换能够改变该蛋白 质的性质， 该影响在胶原质类的物质上表现 得尤其明显。氮一 乙酞基氮杂环丁烷一狡酸一 氮一 甲基胺和包括氮杂环丁烷一狡酸在内 的几种二肤己 经通过键能计算的方法估算了构象的 位阻。 将上述物质与脯氨酸进行比 较。总的来说，氮杂环丁烷一梭酸与脯氨酸的构象参数是相同的。但是，它们之间 还是存在着一些重要的 区别: 一般说来， 包含氮杂环丁烷一 2 一 梭酸的 肤会比 含有脯氨 酸结构的肚更易于扭曲 折叠。 这是因为， 由于环上相邻残基的原子之间相互的非价键 排斥作用的束缚减弱了。 相对于统计学上无序的盘绕多肤可视为有序的， 这导致了不 确定度减少的嫡效应。 在单一残基和二肚中氮杂环丁烷一狡酸比脯氨酸结构更有利 于胶原质类物质构象上的小幅伸缩。 这一作用同时有使胶原质类物质的三链螺旋去稳 定的作用。 1 .2.l z 单聚物与共聚物131 用( 5) 一 氮杂环丁 烷一 2 一 狡酸替代( 5) 一 脯氨酸的改变可以导致聚合物构象性质的变 化。已 经有一些通过键能的计算对这一性质改变的 研究。除了 ( 5) 一 氮杂环丁烷一 筱酸 之外， 对二连续的 共聚 物: 聚 ( p r o . a ze 和聚 ( a z e 3 一 ro3) 也已 有研究。 任何一种 含有(s ) 一 氮杂环丁烷一 2 一 梭酸的 聚合物都会比 (s ) 一 脯氨酸单聚物易于卷曲 伸缩。与脯氨 酸相比， 在参与形成多肚时，氮杂环丁烷一梭酸可以形成更多空间位阻上允许的构 象。 与此同时， 顺反异构转化的协同也被减弱。 计算的结果可用于解释所观察到的聚 氮杂环丁烷一梭酸及它的共聚物的物理性能。 1 .2.1 3 聚三肚类胶原质1131 用生物合成的方法用氮杂环丁烷一狡酸置换脯氨酸带来胶原质化学上的和生物 学方面的 一系列 性质的改变。 通过计算单一或三联线性聚( g l y 州 x . 均结构聚合物构象 的能量 ( 其中x和y可以 是氮杂环丁烷一狡酸也可以是脯氨酸，)可以 对这种改变 的 原因 进行研究. 最稳定的胶原 样三 链螺旋是聚(gl y- p 功 刁 钻 望 ) 形成的聚合物。 但是， 所有的 低能量三链螺旋与 胶原质在性质上有很大的差别， 例如:聚( 以卜 a 毯 . p ro ) 与 3 硕士论文 酸的合成 聚 ( gl y . ase 户 a ze ) 的结 构。因 此， 可以 得出 结论， 在x位用氮杂环丁 烷一 梭酸替代脯 氨酸形成的聚合物在结构上与胶原质存在着某种本质的区别。 不考虑溶剂效应的情况 下， 这些三链螺旋都是稳定的。 但当 与聚( gl y 户 p r o . p ro ) 的结构比 较时， 氮杂 环丁烷-2- 梭酸的替代还是减弱了胶原质样三链螺旋的稳定性。 1 么l 4 (s)一 氮杂环丁烷一梭酸抑制 肝脏纤维化 在肝硬化患者的肝脏中、 在长期用四氯化碳或使用大量酒精致使老鼠 肝硬化的肝 脏中， 都发现有大量的 胶原质11 村 刀 。 在这些案 例中， 胶原质的 增加总是伴随 着肝 脏中 游离脯氨酸的增多而游离谷氨酸相应的减少，肝脏中脯氨酸增加是其中主要的因素， 部分是由于谷氨酸参与其它更活泼的反应而减少。 于是便有以 下的理论: 通过调节控 制脯氨酸t ， r n a的氨基酞化从而使脯氨酸浓度可以 控制胶原质的生物合成 16.151 . 从 这个理论可以推断， 可以 通过转变谷氨酸和脯氨酸的比 例来抑制生物合成胶原质( 通 过阻止把脯氨酸运输到纤维原细胞， 或抑制纤维原细胞内脯氨酸卜 r n a的氨基酞化). (s ) 一 氮杂环丁烷一 2 一 梭酸是一种天 然存在的 脯氨酸类似物， 在细胞中， 它与脯 氨酸 在运输中 和t ， r n a氨基酞化中 相互竞争 1 19.201。 这种类似物在特殊种 类的 哺乳动物的 体 外 培 养中 胶 原 质的 生 物 合 成也 有 深 刻 的 影 响 脚 一 1 。 ( 5) 一 氮 杂 环 丁 烷 一 2 一 狡 酸 存 在 情 况 下， 轻基脯氨酸、 经基赖氨酸、 糖基化经基赖氨酸等合成的胶原质将是不完善的， 事 实是， 每个胶原质分子都 含有一些( 5) 一 氮杂环丁烷. 2 一 狡酸的 残基。 这种含有相似物的 “ 胶原 质 ” 不能以 正常的 速度被排出 122. 最近发现， (s ) 一 氮杂 环丁 烷一梭酸 浓度为 l xlo 在 m就可以阻止肝脏中50%的脯氨酸t . r n a氨基酞化， 也可以 废止小鸡胚胎胶 原 质 的 合 成 124. 在老鼠 肝硬化实验中， 注射过 5) 一 氮杂环丁烷一狡酸的老鼠 与没有处理过的 老鼠 同时 养 殖在能导致肝硬化的四 氛化碳的 氛围中。 结果表明， ( 5) 氮杂 环丁烷一 2 一 狡酸改 善了四 氯化碳对老鼠 的 肝硬化作用。 ( 5) 一 氮杂环丁烷一狡酸的 存在使肝脏中 游离 脯氨 酸 浓度相对降 低， 从 而减少了 形成胶原质的结构。 使用过( 5) 一 氮杂环丁烷. 2 一 狡酸的 老 鼠的肝脏合成的不含胶原质的蛋白 质，因而没有表现出感染的迹象侧。 1 :2氮杂环丁烷奋狡酸在加成方面的应用 c u 亡 1 工r 上 硕士论文 酸的合成 今 . 飞 ， 娜溉 n rz o.d% -一-门卜 c 日 亡1 工 t兔 图 1 .3 脯氨酸金属盐与氮杂环丁烷. 2 . 狡酸翻的催化反应 氮杂环丁烷一 2 一 竣酸的 金属盐 ( 如金属铆) 作为反应的催化剂。氮杂环丁烷一狡 酸枷与脯氨酸金属盐相比， 表现出不对称的催化活性， 且在反应时间上也具有一定优 势 ( 表 1 . 1 ) . 表 1 . 1 氮杂环丁烷一狡酸钩的催化 ， mo l %叭m e ， h yi e l 氏%.玫， 砂 5矛rrr扩扩rs 555 2817295159532656312212 23157272916478735413948 4872484848304531%绍5858 10010055510105200202020 nak csmglncalasrlnbaln 分离后的产率b: 旋光纯度 c: 四 氢映喃作溶剂d: 加入18 一 冠一(lo m 0 i %) i j 本课题研究主要内 容 (s ) 一 氮杂环丁烷一梭酸作为天然蛋白 质氨基酸的 类似物， 近年来因其各方面的 应用不断被人们发现， 而日 益受到各国科学家的关注， 针对其的新合成方法时有报道。 本课题研究主要是针对(s ) 一 氮杂环丁 烷 一梭酸的 合成路线设计来进行， 并对( 斗氮杂 环丁 烷一梭酸的应用给以阐述。本着对合成路线简捷、选择性好和反应收率高的设 计方法， 最终确定以卜 天冬氨酸为 初始原料合成(s 卜 氮杂环丁烷一梭酸。 本文对合成 的各步产物的工艺条件及机理进行了分析研究，并对产物进行结构分析和表征。 硕士论文 ( 5 卜 氮杂环丁烷砚 . 狡酸的合成 2 ( 5) 一 氮杂 环丁烷2 一 狡酸合成方法比 较 2. 1 以卜 丁内 醋为 原 料 合成问砚杂 环 丁烷 一狡 酸 阴 朴 丁内 酷在红 磷参与的 情况下与澳反 应， 产物与被氯 化氢气体所饱和的 苯甲 醇溶 液反应得到外消旋的苯甲基二澳丁醋，同二苯甲 基胺反应得到外消旋的节基. n 二苯 基甲 基氮杂环丁烷一按酸，在甲醇中以把碳试剂催化还原得到外消旋的氮杂环丁烷 一梭酸。 其后，再与节氧基酞氯反应得到外消旋的习 月 . 节氧拨基一 氮杂环丁烷一狡酸。 后者以l-甲 状腺素酞麟对照进行光学拆分， 得到( 5) . n . 节氧拨基一 氮杂环丁烷一梭酸， 最后再以同 样的方法在甲 醇中以 把碳试剂催化还原得到( 5) 一 氮杂环丁烷一狡酸。 z j 以l n . 甲 苯磺 酞基 佣硫氨酸为 原 料 合成 ( 5) 一 氮杂 环丁 烷. 2 一 狡酸网 路线包括5 户 烷基化 l 户 n . 甲苯磺酞基一 甲硫氨酸得到卜 n . 甲苯磺酞基一 甲 硫氨酸梳 盐， 在氢氧化钠的 水溶液中 加热使之转变成l -n一 甲 苯磺酞基一 a 截基千丁内 酩。 在醉 溶液中以卤 化氢气体处理后者得到( 5) 一 甲 苯磺酞基一 氮杂环丁烷. 2 一 狡酸， 之后进行环 化反应以 及在金属钠的液氨溶液中 进行去甲 苯磺酞基反应得到( 5) 一 氮杂环丁烷奋狡 酸。 1 3 以4 燕基 一 握基丁 酸甲 醋为原 料 合 成( 5 ) . 氮杂 环丁 烷一 艘酸tz 司 罗 誉 曹 一 知卜 毋 聋、 聋、 图2. 1由今 氨 基 目 2 目 轻 荃 丁 酸 甲 醋 合 成 ( 5 氮杂环丁烷一狡酸 向( 5) 本氨基一经基丁酸甲 酩盐酸盐中 加入二氯亚 讽. 先在室温下搅拌再在 50 度搅拌4 小时。 之后减压蒸出 阅斗氨基一氯丁 酸甲 酷盐酸盐。光学纯度%. 9 % 溶于 6 硕士论文 酸的合成 1 .o m硫酸溶液， 室温下搅拌27小时。 无需分离溶液， 加3 0 %的氢氧化钠， 氢氧化钡， 将混合物在1 00度加热搅拌27分钟。向 溶液中加6n 盐酸调节ph 至1 .0 。 将该溶液 分次经过离子交换树脂柱 ( a m b e r l i t e ir 1 2 0)。水洗至流出液的p h在6 至7 的范围 内 。 之后洗脱， 合并洗脱液得到( 5 升 氮杂 环丁 烷一 2 筱酸( 产率6 0 .5 % ， 光学纯度5 7. 0 % ). 2 . 4 2 . 4 . 1 以价 甲 基节基 胺为 原料 合成 (s ) 一 氮 杂环丁 烷一 被酸12 异丁醇钾为环化剂 日 场c风仁 c 伪 s a 几， c llzc 盆 ， 口】 声n 图2. 2企甲 基节基胺为原 料合成卜 卜 和 卜 氮杂环丁 烷. 2 . 狡酸路线 该路线中分子内的4 一 exo . t e t 烷基化反应对关键的环合步骤起重要作用， 同时应用 廉价易得的a 一 甲 基爷基 胺作为 制取两种对映 体的 手性来源。 与文献。 认 刘 】 上的 方法进行 对照发现， 这条路线仅对一种中间 体有纯度要求， 采用起始原料更是经济方便， 同时 避免了使用昂 贵的手性辅助试剂， 及酪氨酸酞脐、 酶， 单一手性的磺内 酞胺等手性拆 分试剂。以同时拥有离去基团和吸电子基的化合物 ( w)，通过分子内的 4 吧 x o- t e t 烷基化反 应135 1 来形成四 元环， 是一种非常简单的方法.因 此采用经济易得的a-甲 基 节基胺 ( 1 ) 作为手性原料， 顺次经过三步反应合成该氯化物 ( v) ， 再与澳乙醇和 摸乙 腊连续进行两次烷基化反应， 能以 较高的收率制得第三个胺 ( m) . 没有碱参与 是第一步烷基化反应的 最佳条件， 该工艺条件下， 粗产物中仅检测到有少量二烷基胺 存在，并且氨基醇 ( n)也很容易通过蒸馏法纯化分离。 7 硕士论文 5 卜 氮杂环丁烷. 2 刁 竣 酸的合成 还有一种有效的“ 一锅煮法” ，同时进行两次烷基化，直接让a-甲基节基胺 ( 1 ) 与澳乙醇及三乙基胺反应， 最后再向体系中添加澳乙睛。 应用这种改进法， 氨基醇( m) 的产率可以达到61%。以二氯乙 烷作溶剂，由 氨基醇 ( 111) 与二氛亚矾在回流温度下 反应， 氯化物 ( w) 收率可以达到93%。 无须进行额外的纯化处理， 体系中的舰化物 ( w) 便可以直接进入下一步环合。 在对多种不同情况进行筛选以 后发现， 最简单的 进行分子内部的烷基化反应的条件是:四甲基吠喃作溶剂， 氯化物 ( w) 与叔丁醉钾 在室温下反应 10分钟。 在这种条件下， 粗混合物中两种非对映异构体 ( v) 和 ( vl) 的比率可大体保持在6:4 ，且收率也较为理想。 变换有助于提高反应选择性的各种反应参数， 例如变换溶剂， 增强碱性， 加入添 加剂， 改变温度等， 表明没有实际的提高或者得出的反应条件并不具备实际的工艺可 行性。 非对映异构物 ( v) 和 ( vl) 表现出的极性差异很大， 所以容易由闪蒸塔色谱 法进行分离。无论从 ( v) 或 ( vf) 都可以通过进一步的官能团转换， 来制取所设想 的 环状氨基酸的 两种旋光异构体。 在高 浓度( 35%)盐酸的 作用下， 温度控制在50 左 右， 环状氨基睛 ( v) 可以 很容易很环保的进行水解， 生成节基保护的氨基酸盐酸合 物 ( vll)。 最后， 在溶剂甲醇中以10的把一 碳作催化剂， 氨基酸 ( vn)氢化还原成目 标产物氮杂环丁烷. 2 一 梭酸( 一1 ， 产物以 盐酸合的白 色结晶 形式存在， 两步反应的总产 率可达到92% 。 最后制得的( 5) 一 氮杂环丁烷一梭酸总产率 有24% 。 2. 4. 2 澳代乙 酸苯甲 酷为环化剂 妞代 别式幻j b n . n. 1 n州0为 d ifn- 一 凡 图 2. 3 卜卜 和( 于氮杂环丁烷. 2 被 酸五步法合成路线 硕士论文 5 卜 氮杂环丁烷. 2 . 致酸的合成 为了改善和缩短合成路线， 更进一步深入的 研究揭示: 一个细微的改变可能使全 部工序在一个“ 五步” 的合成法中完成。由一个苯甲基酷基替换氨基醇 ( n) 上将要连 接的精基，这样，狡基和胺基可以在该合成方案的末尾同时脱保护。 以 氨基醇 ( 11) 为起始物， 第一步反应是吸电 子基诱导下， 澳代乙 酸苯甲酷进攻 氨基氢的 烷基化反应。 在研究烷基化反应的最优条件后， 我们最终发现， 氨基醉与澳 代乙酸苯甲 酷的反应， 在碘化钠和钠碳酸氢钠催化时， 以二甲 基甲酞胺作溶剂， 室温 下， 便可将副产物吗琳减少到最低， 相应的将可从混和物中 分离出的化合物 ( ix) 的 比 例提高到74%。 在此情况下， 为了得到纯净的 烷基化产物 ( ix) ， 依然需要进行一 次额外的柱色谱分离。 氛化反应和闭 环化反应都可以 很顺利的进行， 与改进前的方法 相比，后者具有较为明 显的优势。 最后一步反应中，在甲醇溶剂中以 把一 碳试剂催化 加氢脱去 双节基， 保证了 前体醋 ( u) 和醋 ( 妞) 制取 对映体(-)一 1 和对映体(+)一 1 的 卓越收率。 这种改进路线保证了氮杂环丁烷一狡酸的两种对映体都具有较高的全程 总反应收率， d 一 氮杂环丁烷. 2 一 狡酸的收率从22% 提高到29%， ( 5) 一 氮杂环丁烷一狡 酸的收率从24% 提高到犯%。 2 万 以l天冬氨酸为原料合成( 5 卜 氮杂环丁烷. 2 一 狡酸 呼/ 入 、 一 三 竺 些 一 j 望 卫 竺 三 一 卜 旧匕 翻 一-一-铆卜 扩 竹)1 们1 ) 竹. ) 图2. 4 l-天冬氨酸为原料合成( 5 ) 氮杂环丁 烷口 . 搜酸路线 l天冬氨酸( 1 ) 在氛化亚砚的作用下与低链脂肪醇反应生成二醋盐酸盐( 11 ) ， 由 三甲基抓硅烷保护氨基上的一个活泼氢 ( 111) ， 再经格尼雅试剂环化形成具有氮杂 硕士论文 烷. z j 竣酸的合成 环丁烷结构的内酞胺醋 ( iv)，l i a 任 14 还原后得 ( v)，氨基保护后 ( vl)再用次 氯酸氧化得 ( vn)， 最后水解后得预期产品 ( 5) 一 氮杂环丁烷一狡酸 ( 顶)，总产率为 4 6 %左右，光学纯度能达95%以上。 2. 本章小结 木章通过对( 5) . 氮杂环丁烷户 2 一 狡酸合成路线综述探讨，得出如下结论: ( 1 ) 2. 1 路线中二苯甲 基胺的 价格是昂贵的， 除非发现一个新的先进的 外消旋反 应方法，光学拆分带来的不需要的光学异构体必须被除去，因此该步骤是不经济的。 (2)2.2路线要求一套低温仪器， 由于去甲 苯磺酞基反应是在液氨中 使用金属钠， 所以 在操作过程中也必须谨慎仔细。 另一方面， 在最后的纯化步骤中为了将产物同 无 机离子分离开还需要离子交换树脂，所以生产力是不高。 (3) 2. 3 路线虽然产率比较高， 但是原料不易得， 而且光学纯度不是太好， 需要 过多次离子交换树脂。 (4) 2. 4 路线也要求一套低温设备，产率不高，且发生了 外消旋化。 (5) 2. 5 合成路线， 反应路线较长， 但各步反应原料易得， 条件温和， 反应的 选 择性较高， 分离相对简单. 鉴于以 上合成路线的 优缺点， 本文采用以l 一 天冬氨酸为 初始原料合成( 5) 一 氮杂 环 丁烷户 2 一 接酸，即2. 5 路线。 实验部分 一般实验条件 i l i 分析仪器 熔点 ( m卫) :采用砒i c h e rt公司生产的kofi er型显微熔点测定仪， 温度计未经 校正。 ir光谱: 采用p e rk i n e l m e r 公司生产的p aj 忍 g o n s oof r- i r型红外光谱仪: 吸收 峰的相对强度分别用下列符号表示: 5 二强吸收峰， m=中等强度吸收峰， w =弱吸收 峰， br=宽峰，血=肩峰 ( 指未分开的双峰) ; v =价键振动波数。 u v- v i s 光谱: 采用v ar i an公司 生产的c 山 ， . 5 。 型紫外一 可见分光 光度计， 其中， 数据采集仪器型号为u v 议 o n- slo ， 记录仪器型号为几2 1 ; 沁 m ax:最大吸收波长， 摩尔吸光系数。 硕士论文( 5 ) 氮杂 环丁 烷 . 2 孩酸的 合 成 d s c( 差热扫描量热测 试仪 ) : 采用s c inc o生产的d s cs 巧 50差 示扫描量热仪 是用来测量热流随温度及时间变化而变化。 热流板可监测到同样品和惰性参比之间的 差热， 当样品发生相变或反应时， 此差热和样品在程序控温下吸收或放出的热量成比 例关系。 测试时采用氮气保护，以 每分钟10的数度升温。 m s 谱: 采用f i nni g anm 八 t 公司生 产的m a t- 8 2 00型质谱仪， 以 直接注入的方式 导入样品: 侧试时根据化合物的性质的不同， 可以 采用两种不同的离子源， 一种以电 子轰击电离 ( el) 的方式产生， 电离能为7 0ev ， 离子源的温度为200 ， 另一种以 直 接化学电离 ( d c d 的方式产生，使用氨气作为反应气体，热流通过加热器以s m 人 /s 的速度沿d cl直线呈线性上升: 质谱被仪器连续记录下来， 数据以谱图的形式给出， 图中标出的数据即反应了各分子基团的质量数; 在对质谱的解析中， 所列信号的相对 强度一般情况下都大于5 % ( 相对强度低于此值的 信号对结构确定基本没有影响) 。 n m r光谱: h 刁 月 m r和 3 c 入m 又光谱分别在各自 指定的溶剂中采用 b rt lk e 卜 d al t o n i k 公司生产的d p x . 2 0 0 或dpx ， 3 60型核磁共振仪测得， 测试管直径为5 咖 ; 化学 位移 仍 ) 以ppm的形式给出，内 标为四甲 基硅 烷 (0.00p p m ) ; 质子峰的 精细结 构 用下列符号 表示: 5 = 单重逢， d = 双重峰， t = 三重峰， q =四重峰， m =多重峰， br = 宽 峰 ; 祸 合 常 数xj (x值 为 祸 合 核之 间 的 键 蜘 指h 一 泊核 之 间 的 藕 合: 所 有3 c 光谱值都是以相对于ih宽峰祸合值来表示的， 因而都以单峰的形式出 现: d px 一 2 00 型 核磁共振仪的频率为: h = 3 00. 1 3 m h 乙 1 3 c 二 50.3 z m h z : 所有测试都在室温下进行 的。 工 l 2 色谱分离 薄板层析 ( 几c ) : 采用r uka 公司生产的6 0fz54 硅胶板， 厚度为0. 2 n ” n ， 规格为 z o cmx 加cm;展开剂根据需要选取，色谱标记在荧光测试仪 ( 254 刘 口和366 . 叮 ) 光 照下或碘蒸气中进行。 柱 层析( cc) : 采用i c n生 物医 疗公司 生 产的 粒 子径为32 阿 63阿、 孔 径为 60a硅胶;在一定的压力下将硅胶装填到色谱柱内， 洗脱过程在常压下进行。 高 效液相色谱 ( hl，l c ) : 采用v 厄 t 周 rs ， 5 01高效 液相色谱仪， 仪器配有: 6 60型 操 作系统， r 五 eod ”e 7 1 25型 注射塞， 10 泌样品池， 叭 厄 t o rs 9 0 90型双二极管通道检侧器， 长 阴 u e r 紫外检测仪，s ervo go r 1 20 数据工作站;固定相采用 m e 邝 k公司提供的 li c br o s pe r si60， 填料 粒 径5 阿， 底直 径4 n li n ， 长25 o m m ; 流动相由 正己 烷与乙 酸 乙 醋组成， 两者之间的比 例根据不同的 样品作相应调整: 色谱数据按照下列顺序给出: 固定相， 流动相， 流速，滞留时间。 硕士论文 酸的合成 1 1 3 一般仪器 25o m l四口 烧瓶、 500 m l四口烧瓶、 100 0 m l四口烧瓶、 250 m l容量瓶、 500 功 工 容量瓶、1 0 0 m l单口 烧瓶、 250 m l 单口 烧瓶、 500 m l 单口 烧瓶、1 0 0 m l 恒压滴液漏 斗、 250 m l 分液漏斗、s oom l 分液漏斗、 l ooo m l分液漏斗、1 0 m l移液管、 烧杯、 电子天平、托盘天平、 冷凝管、直形冷凝管、 水器、熔点仪。 增力电动搅拌机 数显恒温水浴锅 6 6 8型真空干燥箱 640 2型电子继电器 分析天平、 砂芯漏斗、 布氏漏斗、电热套、 温度调节仪、 环形 球形冷凝管、 温度计、 广口 瓶、 点样毛细管、 熔点毛细管、 分 c slol 一 型电 热鼓风干燥箱 s xz一10箱式电阻炉 ( 马弗炉) s h z . d( 111) 循环水式真空泵 79w 1 一 1型恒温磁力搅拌器 s e n c or201 旋转蒸发器 t y h w 型电热套 三用紫外分析仪 数字温度控制仪 工 l 4 起始原料的选择 上海标本模型厂制造 国华电器有限公司 大连第四仪表厂 南通科学仪器厂 重庆试验设备厂制造 金坛市金伟实验仪器厂 巩义市英峪予华仪器厂 浙江乐成电器厂 上海申胜生物技术有限公司 巩义市英峪仪器一厂 上海顾村电光仪器厂 上海医用仪表厂 l天冬氨酸 化学名称: 2 卜氨基丁二酸 英文 名: l a s p artl c ac id 分子式:c 4 h 创仇:分子量:1 33. 1 04 外观:白色结晶体 性质: 在水中微溶 ( 0. 5 % ， 25) ，乙醇中不溶， 在稀盐酸及氢氧化钠中易溶 含量: 沙9 % 分解温度: 2 69 2 71 比 旋 光度: a。 +5.0 5(c ，l in玩0) ; ad +25. 4 (c ，l in5 mh c l ) 炽灼残渣: 0. 1 %: 干燥失重: 0. 25%; 用途:食品添加剂，是制备阿斯巴甜的主要原料，也可作为医药中间体。 硕士论文 5 氮杂环丁烷在 . 赦酸的合成 工 l 5 试剂和溶剂 l天冬氨酸 无水乙醇 正丁醇 氧化亚讽 丙酮 氛代叔丁烷 钠 碘 无水氯化钙 无水硫酸镁 无水氛化镁 乙酸乙醋 碳酸氢钠 t e州p0 澳化钠 乙醚 石油醚60一9 0 度 ( 化学纯c p ) : ( 分析纯人 r) ; ( 分析纯a r ) ; ( 分析纯a r ) ; ( 分析纯a r) : ( 化学纯c p ) ; ( 分析纯a r ) ; ( 分析纯a r ) ; ( 分析纯a r ) : ( 分析纯a r ) ; ( 化学纯c p ) ; ( 分析纯a r ) ; ( 分析纯a r ) ; ( 化学纯c p ) ; ( 分析纯a r ) : ( 分析纯a r ) ; ( 分析纯a r ) ; 甲醉( 分析纯a r ) : 异丙醇( 分析纯a r ) ; 甲 苯( 分析纯a r ) ; 三甲基氯硅烷( 化学纯cp ): 三乙胺( 分析纯a r ) ; 镁粉( 1 0 0 一2 0 0目) ; 四氢吠喃( 分析纯a r ) ; 澳乙烷( 分析纯a r ) : 浓硫酸( 9 5 %9 8 %) 无水硫酸钠( 分析纯a r ) ; 氢化铿铝( 化学纯cp; ) 氢氧化钠( 分析纯a r ) ; 二碳酸二叔丁醋 ( 化学纯cp ) ; 次氯酸钠( 8. 5 %9. 5 %) 把碳( 1 0 %) 硫带硫酸钠( 分析纯a r ) ; 氛化钠( 分析纯a r ) ; 薄层层析硅胶g 凡54( 分析纯a r ) ; 氢气;氮气:柱层析硅胶。 3. 2 (s ) 一 氮杂环丁烷刁 刁 炎 酸的 合成研究 3. 2. i l天冬氨酸二醋盐酸盐的 合成 该反应的化学方程式为: 3 .2.l l 操作步骤 实验过程: 在配有机械搅拌装置、 回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口 烧瓶中， 加 入原 料1 ( l- 天冬氨酸， 这里固 定原料1 的取值0 ， l mol ，即13.3 1 9 ) ， 随 后加入一定 量的原料2( 甲 醇、乙 醉、 异丙醇、 正丁醇) ，量取一定量的原料3( 二氯亚 砚) 于 恒压滴液漏斗中。 三口 烧瓶、 冷凝管、 恒压漏斗等的接口 均需用聚四氟乙 烯生胶带缠 1 3 硕士论文( 斗氮杂环 丁 烷 在 . 搜酸 的 合 成 3 3 结语 上述反应， 均在常压下完成， 所需的其它条件也比较温和， 没有特别苛刻的反应 条件要求， 而且操作简便，无需繁琐的后处理过程， 所得的副产品可回收再利用;反 应所得的最终产品纯度好。 通过差热分析、 红外、 质谱、 核磁等分析手段鉴定所得的 产物符合目 标产物。 4 合成路线机理分析 4. i l天冬氨酸二酸盐酸盐的合成机理 该反应的化学方程式为: 纤 哪、 “ 才 c o 尹十 少 . 1 本反 应是醋化反 应和胺成盐的反应， 酸与醉在氯化亚讽的作用下生成醋的按盐。 氛化亚矾是常用的良 好试剂， 由于它沸点低、 易蒸馏回收， 反应中生成的氯化氢 和二氧化硫均为气体易挥发除去， 故而反应后无残留副产物， 使所得的产物容易纯化， 这是该试剂的最大优点。 反应中氯化亚讽中的氯原子置换醇和梭酸中的轻基得到相应 的氯代烷和酞氯， 使酷化反应更容易进行。 而原料中的氨基是可与生成的氛化氢反应 生成按盐，促进了酷化反应的进行。 ( 1) 醇和氛化亚矾反应 醇和氯化亚矾的反应过程， 首先形成氯化亚硫酸醋， 然后断裂c 一 0键， 释放出二 绝 0刊1 卜一 铸 一 卿-sq !o-ta - 4一 塑 也 卜 、 氧化硫生成氯代烃。 过渡态 (l)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反 应中的变化。 如在二氧六环中反应， 由 于二氧六环的 慧原子上未共用电子对从酗基的 硕士论文 的合成 反位和酷 碳原子形成微弱的键， 增加了反位方向的位阻，促使氛离子作用翻1 取代， 结果保留了醇碳原子原有的构型; 但如在毗睫中反应时， 由于氯化氢和毗睫成盐而贮 存于反 应液中， 离解后的氯负离子可从醋基的反位作5 浓取代， 得到构型反转的产物: 如无溶剂， 在某些催化剂作用下， 直接分解成离子对形式， 于是按翻1 机理得到外消 旋 产 物 13q 。 (2) 狡酸与氯化亚讽的反应 氛化亚矾可广泛应用于各种狡酸的酞氯的制备， 且对分子内存在的其它官能团如 双键、 拨基、 烷氧基、 或酷基影响甚少。 其操作比较简单， 只需要将梭酸和氯化亚砚 一起加热至不再有5 仇和h cl气体放出为止， 然后，蒸出溶剂后进行蒸馏或重结晶。 除s o c h 本身作溶剂外， 还可用苯、 石油醚、 二硫化碳作溶剂。 有时， 加入少量的毗 陡、 d m f 、 z n c 1 2 等催化剂，可提高反应速率。 反应过程一般是先生成混配， 而后进 行加成 消 除 一 消除反 应i3n。 r-coh+ 书 cl 一.卜 ( 、 石厂飞卜 r一c0一5 cl r c o 口+5 飞+cr (3)卤 代烷与酸反应生存酷 卤 代烷与致酸反应反应生成醋， 卤 原子被狡酸根 ( r c o o) 取代， 可称之为酸解。 rme 呵 又qx双+x ( 4 )酞氛与醇反应生成酣 酞氯是极活泼的 化合物，能迅速与水、 醇、 氨、 胺作用，分别叫做水解、 醇解和 氨解， 胺解。 反应结果氯被相应的官能团取代生成酸、酷、 酞胺。 该反应实际上是在 氧和氮上导 入酞基。 醇与酸直接反应比 较困 难， 但通过酸的酞抓与醇反应， 满意地得 到醋。 甘 r c a+h - 0 获 少 显 一 门 . . . ， 加r 一 c ee 0 r .+hci 硕士论文 烷. 2 刁 竣 酸的合成 (5)胺成盐反应 胺作为碱可与酸反应生成按盐。 一般胺的无机盐大都溶于水， 有机酸的按盐对水 溶解度较小， 但这两种按盐均不溶于有机溶剂。 由于胺是弱碱化合物， 故按盐遇碱可 rn珑十 hx 一飒 x一 巡 导 湘珑 游离出原来的胺，利用这个性质能分离提纯胺类。 4 j 2 5 狡酸异丙醋斗氧代氮杂环丁烷的合成 4 :2 甲基硅烷基天冬氨酸二异丙醋的合成机理 该反应的化学方程式为: -刁卜 乌 h 本反应为胺的烷基化反应， 与无机氨相同， 胺也是亲核试剂， 能与卤代烷烃反应 生成高一级的胺类。 反应中三甲基氯硅烷为亲电试剂， 加入三乙胺吸收生成的抓化氢 促进反应的进行。 _ 二 户 r n h z+(ch3b si se c i (ch3为 n+hcl 一 a -匕卜 呼 c ha那 好 犯1 - 4 2 .2 叔丁基氯化镁 ( 格氏 试剂)的 合成机理 该反应的化学方程式为: 移 h ， 钾3 c ll j 一 一 刊 一 一a + m c 呜一一 寸一 一. m 解1 c 日 ， 本反 应为卤 代烃与 金属镁在无水四 氢映喃反 应， 生成金属镁有机化合物( r m gx: 格尼雅试剂) 。 格氏 试剂的结构尚未完全肯定， 一般认为它氏 烃基卤化镁、 二烃基镁、 卤化镁的平衡混合物: 硕士论文 酸的合成 z r m宕 x 凡瑰+m gx， 溶剂四 氢吠喃可以与又 m gx 发生络合 勺 个半x 这样可使格氏 试剂以 稳定的络合物形式而溶于四氢吠喃中。 制备格氏 试剂的卤 代烃活性为: rlr b r r c i 。 与卤素相连的烃基不同， 反应的 难易有一定的差异。 特别指出的是， 制备格氏试剂并不是卤代烃的活性越高越好。 因 为r 如 i gx 与过量的r x之间还会发生偶联反应: r.-.一，.-. -.- -.一、 r 十m 鲜+ x 一