（化学工程专业论文）右旋咪唑游离碱消旋化工艺研究.pdf

摘要 左旋睬唑盐酸盐是一种重要的广谱抗线虫医药中间体，又名驱虫净。而盐酸 四咪唑是左旋体和右旋体的混合物。当以盐酸四咪唑外消旋体给药时，就有5 0 的杂质药品，这一半的药品没有驱虫作用，反而有很大的毒性。所以单纯的左旋 体给药是最优的给药方式。但是在实际中，往往左旋体不会单独存在，而是与 右旋体共同存在，外在表现是外消旋体。所以进行外消旋体的拆分就显得尤为重 要。拆分出来的右旋体经过消旋化反应转变为外消旋体，然后再拆分。工业中就 是通过这样反复消旋及拆分来得到单纯的左旋体。但传统的消旋化工艺采用二甲 基亚砜为溶剂，在碱性条件下进行消旋化反应，污染严重，成本较高，所以探索 出新的消旋化工艺是很有必要的。本论文就是在这样背景下展开研究，找到了一 条较传统工艺路线污染小、成本低的消旋化方法和拆分方法。其具体的工艺条件 是： 1 、消旋过程中，采用乙醇和水作为混和溶剂，得到消旋化反应的优化工艺 条件( 右旋咪唑游离碱的加入量以2 0 9 计) ：反应温度8 0 ( 2 ，消旋化反应时间2 h ， n a o h 的加入量4 9 ，乙醇与水的体积比为3 ：1 ，其混和溶剂的总体积为4 0 m l 。该 方法工艺条件简单，对环境和人体的污染及伤害比较小，所需原料来源广泛，具 有良好的环保意义和积极的技术进步意义。 2 、拆分过程中，采用甲醇为溶剂( 外消旋体加入量以4 0 9 计) ，得到优化的 工艺条件：甲醇加入量为1 0 0 m l ，成盐体系的p h 值为3 ，沉淀析出温度为0 c 。 关键词：消旋化右旋咪唑游离碱拆分外消旋体手性药物 t h e s t u d y o nt h er a c e m i z a t i o nt e c h n o l o g y o ft h ed t e t r a m i s o l ed i s s o c i a t i o na l k a l i a b s t r a c t t h el e v a m i s o l eh y d r o c h l o r i d ew h i c hw a sa l s oc a l l e dt e t r a m i s o l ei sa k i n do fi m p o r t a n tm e d i c a li n t e r m e d i a t ea n db r o a d s p e c t r u mn e m a t o c i d e t h et e t r a m i s o l eh y d r o c h l o r i d ei st h em i x t u r eo ft h el e v a m i s o l ea n dt h e d t e t r a m i s o l e ah a l fp a r to ft h eg e n e r a lt e t r a m i s o l em e d i c i n ei si m p u r e s oi th a sal i t t l ea c t i o nt or e p e l lt h ee e l w o r m sb u th a sh e a v yt o x i c i t y t h e b e s tm e a s u r et or e p e ut h ee e l w o r m si st ou s et h ep u r el - t e t r a m i s o l e b u t i na c t u a l l yt h el - t e t r a m i s o l ec a n te x i s tb yi t s e l f i te x i s t sa st h er a c e m a t e w i t ht h ed - t e t r a m i s o l e s ot h es e p a r a t i o no ft h et e t r a m i s o l et og e tp u r e l - t e t r a m i s o l ei s v e r yi m p o r t a n t t h es e p a r a t e d d t e t r a m i s o l ew a s t r a n s f o r m e dt ot h er a c e m a t eb yt h ew a yo fr a c e m i z a t i o n t h e nt h e r a c e m a t ew a ss e p a r a t e da g a i na n da g a i n t h ep u r el - t e t r a m i s o l ew a s o b t a i n e db yt h ew a yo fr a c e m i z a t i o na n ds e p a r a t i o n r e p e a t l y i nt h e t r a d i t i o n a li n d u s t r y t h ea l k a l i n ec o n d i t i o nw a su s e di nt h et r a d i t i o n a l r a c e m i z a t i o np r o c e s s a l s ot h ed i m e t h y ls u l p h o x i d ew a su s e da st h e s o l v e n ti nt r a d i t i o n a lr a c e m i z a t i o np r o c e s s t h es o l v e n tc o s t e dt o om u c h m o n e ya n dh a dh e a v yp o l l u t i o nt ot h ee n v i r o n m e n ta n dt h eb o d y s oi t s n e c e s s a r yt os e a c hah e wr a c e m i z a t i o np r o c e s st or e d u c et h ep o l l u t i o na n d t h ec o s t i nt h i st h e s i s ，an e wr a c e m i z a t i o np r o c e s sw h i c hh a sl e s s p o l l u t i o na n dl o w e rc o s tw a sf o u n dt h r o u g hm a n ye x p e r i m e n t s t h e t e c h n o l o g i c a lp r o c e s s e sa r el i s t e da sf o l l o w s ： 1 t h em i x t u r eo ft h ew a t e ra n de t h a n o lw a su s e da st h es o l v e n ti nt h e r a c e m i z a t i o nr e a c t i o na n dt h eb e s tc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d ( t h ea d d e d i n q u a n t i t y o fd - t e t r a m i s o l ed i s s o c i a t i o na l k a l iw a s2 0 曲：t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r ei s8 0 c ；t h er a c e m i z a t i o nt i m ei s2h o u r s ；t h ev o l u m eo f e t h a n o ls o l u t i o ni s4 0 m l ；t h em a s so fs o d i u mh y d r o x i d ei s 4 0 9 ；t h e p r o p o r t i o no fe t h a n o la n dw a t e ri s 3 ：1 t h en e wp r o c e s sh a sm o r e a d v a n t a g e st h a n t h et r a d i t i o n a lo n e ：i th a ss m a l l e rp o l l u t i o nt ot h e s u r r o u n d i n ga n dt h eb o d ya n da l s oi t h a sm o r ee x t e n s i v el a wm a t e r i a l s o u r c ea n dl o w e rc o s t s ot h en e wp r o c e s sh a st h ep o s i t i v em e a n i n go f e n v i r o n m e n t a lp r o t e c t i o na n dt h ei m p r o v e m e n to ft e c h n i q u e 2 t h em e t h y la l c o h o lw a su s e da st h es o l v e n ti nt h es e p a r a t i o n p r o c e s s ，a n dt h eb e s tp r o c e s s i n gc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d ( t h ea d d e d q u a n t i 哆o ft h er a e e m a t ew a s4 0 9 ) ：t h ev o l u m eo ft h em e t h y la l c o h o li s l o o m l ；t h et e m p e r a t u r eo ft h es e d i m e n ts e p a r a t e do u ti s0 ：t h ep ho f t h es a l i f y i s 3 k e yw o r d s ：r a c c m i z a t i o n ；d t e t r a m i s o l e ；s e p a r a t i o n ；r a c e m a t e ； c h i r a ld r u g y a n gh o n g b i n ( c h e m i c a le n g i n e e r i n g ) d i r e c t e db yp r o f e s s o rh ej i a n x u n i v 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：研究生在校攻 读学位期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被 查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学 位论文。同时，本人保证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文 章一律注明作者单位为西北大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：拯垒斌指导教师签名 0 7 年占月乍日口歹月3 - 日 f 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。 学位论文作者签名：杨杠斌 o ) 年6 月乒日 1 1 手性 第一章导论 手性( 英文名c h i r a l i t y ，源自希腊文c h e i r 手或h a n d e d n e s s ) 是自然界普遍特 征，尤其是在生命过程中，手性的均一性是生命物质最基本的存在方式。从化学 方面来说它是用来表达化合物分子由于原子的三维排列不同引起的结构不对称 性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能重合，在照镜子的过程中可 以发现，左手的镜像是右手，右手的镜像是左手，彼此互为镜像和实物的关系， 这种关系在化学中被称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为对映体1 1 1 。 对映异构体的概念： 在手性化合物的研究过程中，某种有机物质的分子的镜像也会如左右手的关 系一样，成对映关系。如果借助小球制作某个有机分子及其镜像的分子模型，就 可以发现，分子的实物和镜像是有一定关系的。例如，两个乙醇分子的模型，它 们互为实物和镜像，并且实物和镜像是完全可以重合的，也就是说，它们具有对 映关系。但是对某些分子来说，两个互为实物和镜像的分子模型是不能完全重合 的，例如：两个2 丁醇对映分子模型，如果将两者连有羟基的碳原子完全重合后， 就会发现，剩下的两个甲基不能重合( 甲基与氢原子相遇) 。这两个分子模型具 有对映而不能重合的关系，具有这样的分子结构的物质称它们彼此互为对映异构 体( e n a n t i o m e r ) 1 2 。 1 2 手性与旋光性和平面偏振光 1 2 1 平面偏振光 光波是一种电磁波，它的振动方向与前进方向垂直。如图1 - 1 所示。 在光前进的方向上放一个( n i c 0 1 ) 棱镜或人造偏振片，只允许与棱镜镜轴 相互平行的平面上振动的光线透过棱镜，而在其它平面上振动的光线则被挡住。 1 ，光黼进方阿号振动方冉 2 ) 昔通光的撼i 抨面 图1 - 1 光的传播 f i 9 1 1 t h et r a n s m i s s i o no f l i g h t 这种只在一个平面上振动的光称为平面偏振光，简称偏振光或偏光。偏振光前进 的方向与质点振动的方向所构成的平面称为偏振面1 3 | 。如图1 2 所示。 爿 蕾道光 1 2 2 旋光性的历史 轴 n k o 墩昌 平面馆蕉光 图1 - 2 平面偏振光 f i 9 1 - 2p l a m a rp o l a r i z e dl i g h t 1 8 0 9 年法国物理学家m a l u s 发现了偏振光，1 8 1 2 年法国科学家b i o t 在其同 事a r a g o 研究光学性质的基础上发现，当平面偏振光穿过以垂直于石英晶轴方向 切下的一片右旋石英时，如果逆着光的传播方向观察穿出石英的偏振光，其偏振 面向顺时针方向旋转了一个角度；而当偏振光穿过同样厚度的左旋石英时，其偏 振面向逆时针方向旋转了一个角度。这就是旋光性的首次发现【3 1 在这次发现中 主要是结晶的无机化合物，如石英、氯酸钾等。三年后，他将自己的观察延伸到 有机物，发现有些有机化合物也具有同样的旋光性，这些物质被统称为旋光物质。 在这个过程中，他们还发现，其中某些物质可以使平面偏振光向顺时针方向旋转， 还有些物质可以使平面偏振光向逆时针方向旋转。直到1 8 4 8 年，天才的科学家， 年轻的l p a s t e n r 成功的发现：无旋光性的外消旋体酒石酸氨钠结晶存在着两个 互为镜像的结晶形式，并能用手工的方法将它们顺利分离出来。这两种结晶分别 2 在等浓度的溶液中显示出旋光方向相反，而旋光度相等的旋光性质。自此人们开 始了对旋光性的探索和深入研究。 1 2 3 旋光性及其产生的原因 1 2 3 1 物质的旋光性 有机化合物的旋光性的重要发现被认为是有机立体化学的开始，旋光性的研 究至今仍是研究立体化学一个不可缺少的重要手段。对映异构体的光学活性是由 于对映异构体虽然具有相同的物理和化学性质，但是由于其原子或者原子团的空 间排列位置的不同，使得对映异构体在对旋转偏振平面光的旋光方向相反，这个 现象被称为光学活性( o p t i c a l a c t i v i t y ) 。这种能够使偏振光偏振平面旋转的能力 称为“旋光性，【删。具有旋光性的物质称为旋光性物质。如图1 3 所示： a 图1 - 3 物质的旋光性 f i g l - 3 t h eio p t i c a la c t i v i t yo f t h em a t e r i a l 对映体也被称为光学对映体。但是它们具有相反的光学活性，能使平面偏振 光按照顺时针方向旋转的对映体称为右旋体( d e x t r o i s o m e r ) ，记作( + ) 或d ；反 之，能使平面偏振光按照逆时针方向旋转的对映体称为左旋体( l e v o i s o m e r ) ，记 作卜) 或l 。 使偏振光振动平面旋转的角度称为旋光度，用a 表示。见图1 3 。 1 2 3 2 物质旋光性产生的原因【9 】 什么样的分子具有旋光性，具有旋光性的物质具有什么样的性质，这个问题 是长期困扰在这方面工作的科研人员的难题，历史上也曾对此进行过激烈讨论。 3 他们把不具有任何对称因素的分子称为不对称分子( a s y m m e t r y ) ：把含有二重 对称轴的分子称为非对称分子( d i s s y m m e t r y ) ，认为不对称和非对称分子具有旋 光性，而对称分子则无旋光性。但是随着对分子对称性问题的研究，人们逐渐开 始认识到：并不是凡呈现旋光性的化合物，其分子都不具有“对称因素”( e l e m e n t o fs y m m e t e y ) ，也不是凡具有对称因素的分子，其化合物一定不呈现旋光性。因 此，1 9 6 6 年，r s c a l m 和c k 1 n g o l d 及v p r o l o g 三人仔细分析和讨论 了这一问题，认为引起旋光性的唯一原因仍然是l p a s t e n r 在1 8 6 0 年提出的“分 子本身的结构和镜像不能重合”，也即“一个化合物的分子如果与它的镜像不能相 互重叠，好像人的左右手的关系那样，那么此化合物一定具有旋光性”【l o l 。于是， r s c a h n 等人在6 0 年代建议用“手性”( c h i r a l i t y ) 一词来表达这种分子与其 镜像不能相互重叠的立体形象的关系【3 1 1 1 他们建议把“分子本身和它的镜像不 能重合的分子”定义为“手性分子”，并把“不对称碳原子”改称为“手性碳原子” ( c h i r a lc a r b o na t o m ) ，“不对称中心”称为“手性中心”( c h i r a lc e n t e r ) ，不具有旋光 性的c c 对称分子”则被称为“非手性分子”( a c h i r a lm o l e c u l e ) 等【1 z 埘。同时他们还 提出了手性碳原子绝对构型的新方法r s 构型规定法。这样，手性分子呈现 旋光性，而非手性分子则不呈现旋光性。这种理论对于旋光性的宏观解释为：平 面偏振光穿过尼科尔棱镜时，左旋和右旋圆偏振光以不同的旋转方向穿过晶体， 其折射率不相等，由此而导致旋光性【1 4 ，1 5 l 。 随着对分子旋光性的深入研究，又有新的关于旋光性产生原因的阐述：1 9 8 4 年，美国p r i n c e t o n 大学的化学家m i s l o w 和他的研究生s i e g e t ，提出了“立体基 因”( s t e r e og e n i c i t y ) 的概念。m i s l o w 认为所谓手性的含义与其说是碳原子不如 说是连接于碳原子的不同基因所造成的环境【1 6 1 。近年来又有一些化学家提出螺旋 理论学说，该学说认为，手性不是导致旋光性的根本原因，而导致旋光性的根本 原因是分子内的螺旋结构i 切。他们认为手性分子在特定的环境下不能表现出来旋 光性，而旋光性是确实存在的。导致旋光性的真正原因是物质分子内部具有螺旋 结构，同时发现在所有的手性的分子的内部都存在螺旋结构。并且提出螺旋结构 和旋光性的大小之间有着密切的关系【1 s l 。 1 2 3 3 旋光度与比旋光度 4 光学活性物质使偏振光平面旋转的角度a ，称之为旋光度。旋光度的大小用 旋光仪来测量，旋光仪示意图如图1 - 4 所示。 起偏镜 盛液管检偏镜 目镜( 亮) 图1 - 4 旋光仪示意图 f i g l - 4 t h es c h e m a t i cd i a g r a mo ft h ep o l a r i m e t e r 正对光线入射方向观察，使偏振光向右旋转者( 顺时针方向) 为右旋，以“+ ” 符号表示；使偏振光向左旋转者( 逆时针方向) 为左旋，以“一”符号表示1 1 8 】。 由旋光仪测定的物质的旋光度不仅与物质的结构有关，还与测试时的条件有 关。比如测试样品浓度、测试温度、入射光的波长、所用溶剂的类型、盛放样品 池子长度等。所以为了比较不同物质的旋光性，规定以一定的标准进行测量。此 时测量出来的旋光度称之为比旋光度，用【a 】表示。但是测量一般都不是在这个 标准下测量的，所以规定了比旋光度在一定入射光波长、一定测量温度、一定的 溶剂类型的条件下的计算方法： 【al d 加= o l ( d m ) x c ( g m l 1 ) ( 1 - 1 ) 其中：【a 】：比旋光度； 2 0 ：表示在2 0 下测量； a ：测量所得旋光度； d ：光源为钠光的d 线，波长为5 8 9 3 x 1 0 1 0 m ； l ：样品池子的长度，d 珥； c ：溶液浓度，g m l 1 2 3 4 外界检测条件对比旋光度的影响 众所周知，同一种光学活性物质，在不同的检测条件下，不仅旋光度数值会 改变，有时旋光方向也会改变。同样比旋光度的测定与测量温度、入射光的波长、 样品浓度都有着很大的联系。当然，也要认识到并非所有的光学活性物质的旋光 5 度都会因为条件改变而改变【1 ”1 1 。 1 3 手性药物概述 1 3 1 手性药物的光学异构体和药效 手性药物( c h i r a ld r u g ) 是指具有药理活性作用的光学纯化合物。近代化学研 究结果表明，许多有重要应用的天然有机物都是光学活性的，也就是有旋光性的。 例如，河豚毒素f f e t r o d o t o x i n ) 是一种从河豚鱼肝脏中分离出来的极毒物质，在神 经生理研究中有重要的意义，其毒性与c 9 的立体构型有关：c 9 为s 构型( 天然 得到的化合物) 是极毒的，而c 9 为r 构型则毒性很小。许多中草药的有效成份 也是具有光学活性的。例如，从治疟中草药青蒿中分离出来的有效成份青蒿素 ( o i n g h a o s u ) ，其中的主要成份也是光学活性的。在合成药物中，近期的许多研究 结果表明，含有手性中心的药物，其药效与分子的立体构型有密切关系。往往一 种立体异构体有药效，而它的镜像分子则药效很小，甚至完全没有药效或具有相 反的药效。在药理研究上，将活性最高的立体异构体叫做e u t o m e r ，而活性最低 的异构体称为d i s t o m e r ( 希腊语，e u = g o o d ，d i s = b a d ) 。在许多情况下，d i s t o m e r 不但本身没有药效，还会部分抵消e u t o m e r 的药效，有时还会产生有毒的代谢产 物或引起严重的副作用1 2 2 l 。 1 3 2 手性药物的发展和市场情况 药物对映体与它们的代谢物常常表现出不同的药理和药代特性，这两种对映 体可能有相等的药理活性，或者一种可能是活性的，而另一种可能是无活性的甚 至有毒的，或二者可能有不同程度的或不同种类的活性【矧，从而造成使用外消旋 体药物可能导致错误的药代行为或作用模式的严重后果。具体情况如下所述： ( 1 ) 手性药物分子两种对映体的药理作用相同，但药效差别很大。人们最熟 悉的例子就是氯霉素，一种广谱抗生素治疟药。只有d ( - ) 异构体具有杀菌作用， 而l ( ) 异构体则完全没有药效。 ( 2 ) 两种对映体药效相反。d i s t o m e r 部分抵消e u t o m c r 的药效。巴比妥酸盐 6 通常用作催眠镇痛药，一般s - ( 9 异构体具有抑制神经活动的作用，而r - ( - ) 异构 体却有兴奋作用。 ( 3 ) d i s t o m e r 或其代谢产物有毒或引起严重的副作用。一个典型的例子就是 6 0 年代西方发生的严重的药物致畸事件，即反应停( t h a l i d o m i d e ) 事件。经过 对映体特异性研究发现，t h a l i d o m i d e 的s 异构体及其体内的两个代谢产物具有 很强的胚胎毒性和致畸作用，而r 异构体则是安全有效的【2 4 ，2 5 】。 ( 4 ) 两种对映体具有完全不同的药理作用。最典型的例子是p r o p r a n o l o l ， 其s 异构体是一种治疗心脏病的药物，称为心得安；而r 异构体却是一种避孕 药嘲。 因此，自从1 8 4 8 年l p a s t e u r 发现酒石酸氨钠的光学异构现象以来，立体化 学( s t e r e o c h e m i s 竹) 和对映体选择性( e n a n t i o s e l e c t i v i t y ) 在药物开发和评价中 的重要性逐步被人们认识，同时人们越来越理解到外消旋药物中对映异构体的错 误使用是一种严重的药物污染，其毒副作用可能远比具有医药活性的对映异构体 的毒副作用更大得多。从上述的实例可以看出，含有手性中心的药物分子，其外 消旋体与两个分别的对映体在药效、药理作用、代谢物的性质等方面表现出很大 的差别。目前世界上研制出的新药含手性中心的越来越多。因此，药品的手性问 题是当今医药科学研究人员所面临的最重要的问题之一。鉴于有机分子的主体结 构与其生物化学活性有特殊的关系，1 9 9 2 年美国药品食品管理局( f o a ) 规定，今 后凡研制含有不对称中心的药物，必须给出手性拆分的结果，而且必须说明每个 对映体的结构并测定其活性强度、质量、纯度和药效，欧共体在这方面也采取了 相应的措施。故开发手性合成技术生产光学纯药物已成为国际制药工业的共识。 手性药物也因而受到世界各国越来越多的关注和重视，并促使手性药物的合成在 工业化过程中遵循市场经济的指导原则，发展低成本、高药效的手性药物生产工 艺闭。 自9 0 年代以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。1 9 9 5 年全球手性 药物的销售额为5 5 7 亿美元，比1 9 9 4 年增长2 3 ，占世界药品市场总额2 5 8 5 亿美元的2 2 ；1 9 9 6 年全球手性药物的销售额为7 2 9 亿美元，增长3 0 9 ；1 9 9 8 年为9 9 4 亿美元，占世界药品市场总额3 3 5 0 亿美元的3 0 ；1 9 9 9 年手性药物市 场第一次超过1 0 0 0 亿美元，单一异构体药物销售额达到1 1 5 0 亿美元，比1 9 9 8 7 年增长1 6 ，占世界药品市场3 6 0 0 亿美元的3 2 份额，这是一个重要的里程碑。 1 9 9 5 1 9 9 9 年的5 年内全球单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份 额从1 5 增长到1 3 。而到了2 0 0 3 年全球单一异构体药物销售额达到1 4 6 0 亿美 元，并以8 的速度逐年增长嘲。另外，手性化合物还在功能材料领域，如液晶、 非线性光学材料、导电高分子材料等方面显示出诱人的应用前景【冽。 随着人们对手性分子认识的不断深入，对单一手性物质的需求量也越来越 大，并且对其纯度的要求也越来越高。广阔的应用前景和巨大的市场潜力推动了 探索新的更有效的获得单一手性化合物的方法的研究，本论文的研究就是在这一 背景下展开的。 1 3 3 手性研究的现实意义 由于手性药物消旋体中两种光学异构体具有不同的药理特性，不同手性的药 物作用于生物体时在活性、代谢过程及毒性等方面都存在显著差异。所以与手性 技术相关的科学技术研究发展就比较迅速。在过去的近3 0 年中，成千上万的手 性配体及催化剂被合成，许多不对称合成方法应用到工业生产上，来合成新的手 性药物。近几年，在国际市场，手性药物的需求量和销售量也在逐年以近1 0 左右的速度递增。我国对于手性药物合成和分离的研究开展较晚，至今仍未有美 国食品和药物管理局( f d a ) 认可的药物进入国际市场，因此进行手性药物合成和 分离研究具有非常重要的意义，必然会带来很大的经济效益和社会效益。 2 1 世纪无疑将是手性的世纪。我们周围世界是手性的，它是生物系统的基 本特征，是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生命现象中的化学过程都是 在高度不对称的环境中进行的，构成机体的物质大多都具有一定空间构型1 3 0 l 。生 物体内的手性环境，如酶、受体、抗体等与药物对映体的生物活性密切相关。生 物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋体药物的两个对映异构体在生物体内 以不同的途径被吸收、活化或降解【3 1 i 。 8 1 4 外消旋体 1 4 1 外消旋体的概念 上面提到外消旋体药物，下面对外消旋体做以介绍。等量的对映体的混合物， 由于对映体的旋光作用的相互抵消而使物质从宏观上失去了旋光性。这种等量的 对映体的混合物就是外消旋体( r a c c m a t e ) ，记作( ) 或者( d 1 ) 。它实际上是 一种特殊的情况。同样，与之相对映的还有内消旋体，就是分子内存在着等量的 手性中心，对外不显示旋光性。在气态、液态、以及溶液中，外消旋体通常是比 较理想的或者是近似理想的混合物。在这种情况下，除去光学活性呈现的不同性 质外，外消旋体和纯净的对映体具有相同的物理化学性质。例如它们具有相同的 沸点、折射率和相同的红外吸收光谱等吲。 在晶态状况下，对映体分子之间晶间力的相互作用存在明显的差别，因此就 存在以下三种情况： ( 1 ) 外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中，对其相同种类的分子 具有较大的亲和力时，那么只要有一个( + ) 一分子进行结晶，则将有其它的( + ) 一分子在其上生长。( ) 一分子的情况与( + ) 一分子的情形相同。于是，将分 别的结晶成为( + ) 一或( ) 对映体的晶体，即所谓的外消旋混合物。本课题 研究的右旋咪唑和左旋咪唑构成的消旋体就属于外消旋混合物类。它的性质在许 多方面都与纯态的对映体非常相似。 ( 2 ) 外消旋化合物：当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其 相同种类的分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 而形成在计量学意义上的真正的化合物。这一类型被称为外消旋化合物的化合物 只存在于晶体中，它与其纯态对映体的物理性质大致相同。 ( 3 ) 外消旋固体溶液：在某些情况下，当一个外消旋体相同构型的分子之 间和相反构型的分子之间的亲和力相差甚小时，则此外消旋体所形成的固体，其 分子的排列是混乱的，于是得到的是外消旋固体溶液。它与其两个对映体在许多 方面的性质都是相同的。 这三种外消旋体的区分一个比较简单的方法就是利用它们的熔点和溶解度 9 曲线来区分【3 】。 1 4 2 外消旋化作用 外消旋化是指具有形同构造的一个纯对映体在一定条件下转变为非旋光外 消旋体的过程。通常，消旋化是在某些物理或化学因素，如光、热、加压、溶解 或某些试剂的作用下发生的【3 3 l 。消旋化的难易，视不同化合物而异，例如，含有 氢原子的手性碳原子与羰基相邻时，由于烯醇化而易产生消旋化。如有碱存在时， 更易促进这一过程。如图1 5 所示。 堋正一甚q h ：峙or i-i h 、k ， 0 外消旋体经过分离后可以得到一个有用的对映体和一个无用的对映体，如何 使无用的对映体转化成有用的对映体是一个很有意义的工作，也是目前手性药物 研究的一个热点。当前研究比较成熟的方法有两种：其一，可以设计一系列的具 有高度立体专一性的化学反应，使其总的结果是将一个对映体转变成另外一个对 映体；另外一种就是使一个对映体转换成它的外消旋体，然后经过拆分，分别拆 分成它的两个对映体，这两个过程分别是外消旋化和拆分过程。所得的无效对映 体可以继续进行消旋化和拆分，这个过程可以一直进行下去，直到将无效的对映 体转换成另外一个有效的对映体【卅。所以，一般把这种能够使不对称碳原子发生 构型部分转化而使反应体系的旋光性逐渐消失至平衡时，完全不具有旋光性的作 用，称为“消旋化作用”或“外消旋化作用”。也就是说，外消旋化作用是由对映体 的可逆互变引起的不可逆过程，它总是与光学活性的消失相关联的。本文就是将 四眯唑盐酸盐经过消旋化后变为外消旋体，然后对外消旋体进行拆分，得到右旋 的和左旋的四咪唑盐酸盐。再对右旋咪唑盐酸盐通过这样的反复消旋化和拆分， 就可以将右旋的咪唑盐酸盐转变成左旋的昧唑盐酸盐。 手性碳原子由于所结合基团在结构上的特点，在受酸、碱或强热等条件作用 下，时常容易发生这种构型的部分转化。例如下面两个例子【3 5 蚓，见图1 - 6 和图 1 7 。 h c h 3 b u h 2詈5hclnhch3 h 十 胖 茹25hcl h c h 3 婪2 虫h o 丈h 一j 加热 d ( - ) - 麻黄碱 中间碳离子 【a 】4 l d - 6 3 。 ( c 呈平面结构) 达平衡时占4 2 达平衡时反应液【a 】+ 2 7 1 9 o h 【卜) - 麻黄碱 【o 】2 0 d + 5 1 2 4 。 达平衡时占5 8 图1 6 麻黄碱的消旋化作用图 f i g 1 - 6 t h e c h a i r o f r a c e m i z a t i o n o f e p h e d r i n e c h 3 n h h c l ( h 9 瓦万一 【n ) - 肾上腺素 ( 中间碳离子) 【o 2 e 一5 0 7 2 达平衡时占5 0 h ，0 h c l ( h 2 0 ) d ( - ) 一肾上腺素 【a 】- 5 0 7 2 。 达平衡时占5 0 图1 7 肾上腺素的消旋化作用图 f i g 1 7t h ec h a r to ft h er a c e m i z a t i o no fa d r e n a l i n e 外消旋化作用有时需要尽力避免，但是有时也是可以利用的。例如，d ( 一) 麻黄碱是其立体异构体中生理活性最强的一个，早已被作为医药使用，而l ( + ) 麻黄碱虽然也具有类似的药理活性，但其强度只能达到d ( 一) 麻黄碱的1 5 左右。同样的，本课题的研究也是利用了消旋化作用，将无疗效的d ( + ) 四咪 唑转化为d l - 四咪唑，再经过反复的外消旋化作用和拆分，便可将d ( + ) 四咪 唑大部分转变成l ( + ) 四咪唑。 1 5 外消旋体的拆分 拆分制备对映体始于1 9 世纪中期，1 8 4 8 年l p a s t e u r 采用手工分拣的方法从 外消旋酒石酸氨钠盐结晶中依据晶体形状成功地获取了一对对映体，虽然这样的 方法无法实现工业化，但由此奠定了由外消旋体拆分制取对映体的基础【1 6 1 。自 l p a s t e u r 发现由有机酸、碱形成的非对映体盐经逐级结晶而拆分手性化合物的现 象至今，一个半世纪以来，化学拆分中仍然没有很好地解决拆分化合物类型的局 限性和拆分剂筛选上的盲目性问题。 众所周知，外消旋物质的一对对映体，除旋光性能相反外，几乎所有的物理 化学性能完全一样，因而对其进行分离，困难是很大的，通常的分离技术无法达 到预期目的。在许多科技工作者不懈的努力下，迄今已开发出了多种拆分技术p 7 l ， 尤其是近二十年来，由于光学活性手性化合物需求的急剧增加，致使拆分技术成 为热点。 拆分技术大体上分为以下几种，即形成非对映体结晶法、优先结晶法、色谱 法、萃取法、生物酶法。在这些方法中，非对映体结晶法应用最为广泛、成熟， 是目前工业化拆分过程的主体技术，绝大部分光学活性手性化合物均可由该法生 产。在手性化合物品种日益增多的当今世界，拆分技术在这一领域的作用显得尤 为重要。 1 5 1 优先结晶法 优先结晶法是依据外消旋混合物( 外消旋体分为外消旋混合物、外消旋物、 外消旋固体溶液三类，可由一对对映体的相图来决定 3 s 1 ) 的两个对映体，易在同 种对映体晶种上优先析出的原理，采用分别播入晶种结晶，从而使对映体分离的 一种拆分方法。拆分过程中，若先播入d 型晶种，则d 优先析出，l 型对映体 则在溶液中呈过量状态，分离d 型对映体晶体后，加入与d 析出量相等的d l 体，溶解后再播入l 型晶种，析出l 型对映体，依次反复操作，即可达到有效 地拆分目的。例如，o k a d a 等利用优先结晶法拆分了1 ，4 一苯并二氨杂唑【1 3 , 1 4 ， 如图1 8 所示。 1 2 ( r ) h ( s ) 图1 8 优先结晶拆分示意图 f i g 1 - 8t h ec h a r to fr e s o l u t i o no fp r e f e r e n t i a lc r y s t a l l i z a t i o n o 优先结晶法是所有方法中最简单的一种，虽然该方法技术水平不是很高，但 是其生产成本较低，操作非常容易，设备投入较少，所以，在可能的条件下，工 业化过程中该方法是优先考虑的。但是，由于该方法所能处理的外消旋混合物仅 占整个手性化合物的1 0 左右，因而该方法的应用范围受到很大的限制。近年 来，一些科技工作者试图采用惰性的光学活性手性化合物作溶剂，期望将这一方 法应用于外消旋化合物、外消旋固体溶液体系的拆分，但进展较小。 1 5 2 形成非对映体盐结晶法 该方法的基本原理是选择合适的拆分剂( 用b 表示) ，使外消旋体( 用a 表 示) 的两个对映体分别与之反应，生成非对映立体异构体，因形成的异构体在某 些溶剂中具有不同的溶解度，从而可以采用结晶的方法进行分离，其反应过程如 图1 - 9 所示。 外消旋体非对映立体异构体 图1 - 9 非对映体盐结晶法机理图 f i g 1 - 9 t h em e c h a n i s mc h a r to ft h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fu n e n a n t i o m o r p h 拆分剂的选择除要能与外消旋体进行反应，在得到的非对映体两者的性质上 要有足够的差别便于分离外；同时还要求在分离后，同拆分剂结合的旋光体容易 1 3 分解。拆分剂的选择另外还要视外消旋体分子中的官能团而定1 3 9 1 。通过分解分离 得到的非对映体盐，即可获得光学活性的对映体( + ) 一a 或( 一) 一a ，该方 法一般应用于酸性或碱性外消旋体，如手性有机酸、有机碱等【2 】。 该方法自1 8 5 2 年l p a s t e u r 提出以来，已得到了较广泛的应用。如前所述， 绝大部分的光学活性化合物均可由该方法制备，国内外每年有关这方面的文献报 道亦相当多。但该方法在工业化应用时还存在以下几方面的问题：第一，拆分剂 的品种不多，目前我国可生产的主要为氯霉素前体苏氨醇、o 苯乙胺、生物碱、 氨基丁醇等；第二，拆分剂及溶剂的选择尚无规律可循，主要依靠实验筛选；第 三，如何控制非对映体盐的晶型结构，使沉淀的固体转变成致密型晶体，从而利 于液固分离，减少洗涤及重结晶，提高产品质量，还需从动力学及热力学的角度 进行深入研究。 1 5 3 色谱法 色谱法是依据对映体在吸附剂上吸附性能的差异而进行的一种拆分技术，包 括气相色谱法、液相色谱法、纸色谱法、配位色谱法、模拟移动床吸附法等。其 中气相、液相、纸色谱法主要应用于分析过程，这方面的文献报道非常多，其特 点是操作方便、直观、快速。色谱法拆分对映体混合物要求手性试剂的参与，一 般有两种方法：间接法和直接法。前者是用手性试剂将一对对映体转化为非对映 异构体，然后利用其物性差异，主要是吸附性能的差异，用常规色谱技术分离； 另一种方法是利用手性固定相( c s p ) 或手性流动相( a 口) 直接分离对映体， 即对映异构体过柱时，与一种手性试剂生成不稳定的非对映异构络合物，从柱上 洗脱时就恢复成原来的对映体i 切。 1 5 4 萃取拆分法 萃取拆分法是利用萃取剂与被拆分对象的两个对映体亲和作用或化学作用 的差异进行分离的一种新型拆分方法。它与传统萃取技术最大的差异在于萃取剂 具有光学活性。目前，与该方法相关的文献报道并不多。因为传统的萃取技术本 身具有许多优势，特别是在工业化生产中，所以，如果能够把萃取技术应用于手 1 4 性产品的生产中，将产生重大的意义。 1 5 5 酶法 酶法拆分技术是近年来拆分方法比较热门的一个研究方向。它是利用酶催化 反应的专一性，使消旋体的一个对映体发生反应，另一对映体不发生反应来达到 拆分目的。实质上，它是依据两个对映体反应速度的快慢，从动力学的角度，控 制反应进程来实施对映体的拆分。该技术已有1 0 0 多年历史。1 8 5 8 年，l p a s t e u r 采用青霉菌作用于d l 一酒石酸，结果发现l ( + ) 一酒石酸被菌消耗，而d ( 一) 一酒石酸在在溶液中仍然存在。从此，拉开了酶拆分技术的序幕m ，为酶法分离 技术的发展奠定了基础。 与其它方法相比，酶拆分法的优点是转化率高，不需高温、高压或冷冻操作， 通常在自然环境中就可以运作；不用强酸、强碱，腐蚀性小，污染少。这些方面 都显示出它的优越性，但是它的缺点是选择性非常强，这个方面限制了它在很多 领域的应用。 上诉各种拆分方法，主体上均是依据拆分介质( 拆分剂或者溶剂) 来达到分 离对映体的目的，如非对映体盐结晶法的拆分剂、酶法中的酶、萃取法中的萃取 剂、色谱法中的吸附剂。虽然不同的拆分方法所采用的拆分介质性能差异非常大， 但它们却有着一个共同的特点那就是拆分介质必须是手性的，且具有手性识别能 力。至于手性识别能力的强弱，则与拆分介质的分子结构。尤其是空间结构密切 相关，手性识别能力越强拆分效果越好。至于何种结构的拆分介质具有较强的手 性识别能力，还需要深入得研究，这也是拆分技术的关键