移植免疫学医学幻灯片.ppt

移植免疫 移植排斥反应 移植手术后 移植物或受者体内的免疫细胞受刺激后而发生免疫应答反应 移植的分类 自体移植 autograft 移植物取自受者自体 同系移植 syngraft 遗传基因型完全相同或基本近似的个体间的移植 同种同基因移植 单卵双胎 同种移植 allograft 同种内遗传基因不同的个体间的移植 同种异基因移植 异种移植 xenograft 是指不同种属个体间的移植 FigureTypesofgraft 第一节同种异型排斥反应的机制 在进行同种移植后 由于供 受者之间的组织相容性抗原不同 受者的免疫系统对供者移植物产生免疫应答 导致排斥反应 具有特异性和记忆性 首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天 一 同种移植排斥反应的抗原 一 主要组织相容性复合体 MHC MHC结构十分复杂 呈多态性 是同种异体移植中引起强烈排斥反应的最重要同种异型抗原 HLA抗原的组织分布HLA 1 所有有核细胞 包括血小板和网织红细胞 的表面 HLA 2 主要表达在B细胞 单核 巨噬细胞 树突状细胞 激活的T细胞等免疫细胞表面 二 次要组织相容性抗原 mH 在同种异型移植中 某些mH抗原与MHC抗原的差别不仅在于诱发排斥反应的程度不同 更重要的是二者的分子结构存在差异 mH不能被受者T细胞直接识别 需经受者MHC递呈才能引起排斥反应 性染色体Y基因编码的抗原 其基因产物主要表达于精子 表皮细胞 脑细胞膜表面 常染色体HA 1 HA 5编码的抗原 红细胞血凝集素抗原 全身组织细胞或造血细胞 次要组织相容性抗原的反应特点 受MHC分子约束 只有在体内致敏后 才能在体外检测 不同个体中 参与排斥反应的mH抗原不尽相同 大多引起慢性排斥反应 三 其他与移植有关的抗原 1 血型抗原 ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面 也表达于血管内皮细胞和其他某些组织细胞的表面 2 组织特异性抗原 特异性表达某一器官 组织或细胞表面的抗原 二 T细胞识别同种抗原的机制 一 直接识别途径 受者T细胞直接识别供者移植物上MHC分子 Ag肽 无须经受者APC对同种异型MHC分子处理 也无须受者MHC分子参与 受者激活的T细胞以CD8 CTL为主 排斥强度较强 临床上主要引起急性排斥反应 排斥反应易被免疫抑制剂控制 直接识别导致的排斥反应具有两个特点 速度快 因为省略了抗原的摄取 处理和加工 强度大 因为每一个体中 具有同种反应性的T细胞占T细胞总数的2 而针对一般异源性抗原的T细胞仅占总数的1 10000 直接识别的机制 1 TCR识别具有简并性 TCR识别结构相似或相同的pMHC 正常情况下T细胞分别识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位 而在同种异基因移植的情况下 又能识别来自供者的同种异型MHC分子和外来抗原肽所形成的表位 2 TCR的CDR具有包容性 通过改变构象而识别不同的pMHC 二 间接同种异型识别 间接识别途径 供者的MHC分子肽脱落后被受者APC加工处理 提呈给受者T细胞 以CD4 Th为主 引起免疫应答 排斥强度较弱 临床上主要引起慢性排斥反应 排斥反应不易被免疫抑制剂控制 三 移植排斥反应的效应机制 一 固有免疫应答 机械性损伤 缺血 缺氧 再灌注大量细胞因子 氧自由基产生 引起炎症反应 组织损伤组织损伤相关分子模式 DAMP 被DC 巨噬细胞识别 活化 DC启动适应性免疫应答 损伤相关分子模式 DAMP Damage AssociatedMolecularPatterns 体内组织细胞损伤产生的某些物质能激活机体发生免疫反应 导致组织损伤 HSP 线粒体 DNA RNA NK细胞参与的排斥应答机制 正常情况下 NK细胞表达KIR KLR识别自身细胞MHC I类分子可产生负调节信号 抑制NK细胞杀伤活性 器官移植受者NK细胞的KIR KLR不能识别移植物细胞表面的非己MHC I抗原 从而被激活 并参与排斥反应的发生 二 适应性免疫应答细胞免疫 Th1 释放IFN IL 2 TNF 等炎性细胞因子 引起炎症反应 募集单核巨噬细胞浸润 激活巨噬细胞功能 CTL 穿孔素 颗粒酶 FasL TNF 裂解细胞 引起凋亡 Th17 释放IL 17 招募中性粒细胞浸润 参与炎症反应 三 体液免疫应答 B细胞激活产生抗体 调理吞噬ADCC补体激活参与超急性排斥反应 MechanismofalloreactiveT helperandT cytotoxiccellactivationingraftrejection 宿主抗移植物反应 hostversusgraftreaction HVGR 为宿主体内致敏的免疫效应细胞和抗体对移植物进行攻击 导致移植物被排斥 移植物抗宿主反应 graftversushostreaction GVHR 移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应 第二节移植排斥反应的类型 一 超急性排斥反应 Hyperacuterejection 指移植器官与受者的血管接通后数分钟至24小时内发生的排斥反应 可见于反复输血 多次妊娠 长期血液透析或再次移植的个体 由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体 一 宿主抗移植物反应 hostversusgraftreaction HVGR 参与超急性排斥反应的抗原抗体成分 Ag HLA AgABO AgVEC Ag 血管内皮细胞Ag Ab 抗HLA抗体 多次妊娠 输血 移植 抗ABO 天然Ab IgM类 抗VEC 同上 结局 一旦发生 难以逆转 免疫抑制药效果不佳 移植以失败而告终 主要组织损伤 抗原抗体激活补体导致血管内皮损伤 血小板凝集 血栓形成 移植物缺血 变性和坏死 二 急性排斥反应 acuterejection 为同种异型移植中最常见的一种排斥反应 一般在移植后数天至两周左右出现80 90 发生于移植后一个月内 细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥重要作用 CD4 CD8 Tc细胞和NK细胞 急性排斥反应造成组织损伤的机制 供受者HLA不同 通过直接 间接途径 活化CD4 Th1 CTL NKC M 和Ab等 引起急性血管排斥反应 移植物中大量巨噬细胞 淋巴细胞浸润 肾脏移植的病人 肾区疼痛少尿 无尿 血清尿素氮升高 外周血补体 血小板减少免疫抑制剂可控制 三 慢性排斥反应 chronicrejection 发生于移植后数周 数月 甚至数年 病变与慢性肾炎相似 移植器官的功能衰退可能由免疫和非免疫两种机制造成 不同的脏器的临床表现各有特点 但病理表现有两点非常一致 1 移植物血管周围和间质持续的炎症 移植物内动脉呈同心粥样硬化样增厚 内膜中平滑肌细胞和炎性T细胞 巨噬细胞混杂在一起 2 血管间质变薄 有局灶性肌细胞坏死 弹性内膜灶性破损 因此 慢性排斥既有炎症因素 又有血管壁因素 免疫学机制 尚未完全阐明 可能是急性排斥反应的反复发作 也可能是移植物细胞HLA通过间接识别途径激活CD4T细胞而引起的慢性长期的炎症反应 非免疫学机制 供者的年龄 并发症 高血压 高血脂 糖尿病等 器官的缺血时间 免疫抑制剂的毒副作用 免疫抑制疗法不敏感 二 移植物抗宿主反应 graftversushostreaction GVHR 移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应 一旦发生难以逆转 导致移植失败 还可能危机受者生命 GVHR发生与下列因素有关 1 移植物有足够识别数量的免疫细胞 2 受者 供者HLA相异 3 受者免疫无能 免疫缺陷状态常见 骨髓移植 脾 胸腺 小肠移植或免疫缺陷的新生儿输血 临床表现 急性 骨髓移植10 70天 发热 皮疹 黄疸 肝功能紊乱慢性 侵犯全身各系统 机制 供体移植物中的成熟T 被受体组织相容抗原激活产生细胞因子 IL 2 IFN TNF 引起炎症 进一步激活CD8T 及巨噬细胞 NK细胞 破坏受体组织和器官 损伤与细胞因子网络失衡有关 急性移植物抗宿主反应手掌红斑 慢性移植物抗宿主反应 第三节移植排斥反应的防治原则 一 供者选择1 红细胞血型检查 ABO Rh供 受者一致 防超急性排斥反应2 受者血清中细胞毒性HLA抗体 防超急性排斥反应供者淋巴细胞 受者血清 Ab 补体 台盼兰染色兰色细胞死亡 10 细胞毒Ab 无色活细胞 90 细胞毒Ab 3 HLA分型 尽可能一致 尤其是HLA DR A B 骨髓移植对HLA一致性的要求高于肾 肝脏移植 4 交叉配型 避免现代技术检测不出某些同种抗原的差异 尤其见于骨髓移植 预防超急性排斥和GVHR 受者血清供者血清补体受者淋巴细胞供者淋巴细胞 二 移植物和受者预处理移植物处理 去除移植物中的过路细胞 或骨髓中T细胞 防止GVH