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线粒体与疾病 线粒体疾病mitochondrialdisease以线粒体结构功能异常为主要疾病的一大类疾病 线粒体对外界环境因素的变化很敏感 很多环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常 因此常被作为细胞病变或损伤的最敏感的指标之一 是分子细胞病变检查的重要依据 一 线粒体疾病原因 某种或几种复合体的缺乏是导致线粒体病的根本原因 因此 也称 特殊酶缺乏症 例如 复合体I复合症当某细胞内充满病变线粒体后 它不仅无法合成ATP 而且会使原料分子和氧堆积 使之产生病理性损伤 nDNAmtDNA发生突变点 重要原因 线粒体疾病 mtDNA的几个特点有助于解释其致病机制 1 mtDNA半自主复制 没有内含子 2 mtDNA所用的遗传密码和核基因密码通用 但存在差异 3 mtDNA母系遗传 4 mtDNA阈值效应 5 暴露于氧化磷酸化所产生的氧自由基中 突变发生风险较核DNA大10 20倍 mtDNA具有阈值效应线粒体病发病有一阈值 只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病 女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病 但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递 mtDNA的突变率极高1 mtDNA中基因排列紧密 任何突变都能会影响到其基因组内的某一重要功能区域 2 mtDNA是裸露的分子 不与组蛋白结合 3 mtDNA位于线粒体内膜附近 直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中 极易受氧化损伤 4 mtDNA复制频率较高 复制不对称 缺乏有效的DNA损伤修复能力 二 线粒体疾病分类 1 线粒体病的分类 线粒体遗传病 核基因突变引起的线粒体疾病2 按病变部位分类 线粒体肌病 线粒体脑肌病 线粒体脑病 核基因突变引起的线粒体疾病 nDNA编码的蛋白质进入线粒体后 行使多种功能 例如 在膜间隙和基质间转运分子 通过氧化磷酸化产生ATP 调节线粒体对铁的摄入 控制线粒体的复制和维持线粒体结构的完整性 因此 核基因的突变可能会影响线粒体的正常功能 从而导致相应的疾病 核基因突变引起的疾病 1 线粒体蛋白输入缺陷 突变发生在线粒体输入蛋白的信号序列 如 眼部异常 中枢神经系统退变 核基因突变引起的疾病 1 线粒体蛋白输入缺陷 突变发生在线粒体输入蛋白的信号序列 如 眼部异常 中枢神经系统退变 2 底物运输缺陷 如脂肪酸转运有关蛋白质的缺陷导致多系统异常 3 底物利用缺陷 线粒体参与物质代谢的多种酶类由核基因编码 突变失活将影响其相应功能其突变可产生两种表型 剧烈运动或饥饿后疼痛无力是成年期发作型的共同特点 幼儿期发作型病情严重 通常是致死性的 可累及肝 心肌和骨骼肌 4 铁运输缺陷 临床表现 进行性肢体活动障碍 轻度失明 耳聋和糖尿病 在成人前发生的死亡多由于肥厚性心肌病 5 电子传递链缺陷 患儿表现 严重呕吐 肌张力减退 死于心衰 呼吸衰竭 mtDNA突变引起的疾病 中枢神经系统和骨骼对能量的依赖性最强 故临床症状一中枢神经系统和骨骼肌病变为特征 如果病变以骨骼肌为主 称为线粒体肌病 如果病变以中枢神经系统为主 称为线粒体脑病 如果病变同时侵犯神经系统和骨骼肌 则称为线粒体脑疾病 1 Leber遗传性视神经病LHON 母系遗传病 视神经与视网膜神经元退化 发病较早 表现为急性亚急性视力减退 导致失明 男性发病率为女性的5倍 原因不明 2 线粒体脑疾病是一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病 以中枢神经病变为主 特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维和酶活性缺失的肌纤维混合 根据临床表现 将线粒体脑疾病分为 1 伴有破碎红纤维的肌阵挛颠病 2 线粒体脑肌病合并乳血症及率中样 3 Kearns Sayre综合病 4 慢进行性眼外肌瘫痪 5 神经源性肌软弱 共济失调并发色素性视网膜炎NARP和母系遗传Leigh综合症 1 肌阵挛性癫痫和破碎性红纤维病 4 患者眼外肌慢性进行性瘫痪 3 线粒体心肌病 累及心脏和骨骼肌 病人常有严重的心力衰退衰竭 临床表现 劳动性呼吸困难 心脏跳动过速 全身肌无力伴有全身水肿 心脏和肝脏增大 4 帕金森病又称震颤性麻痹 是一种晚年发病的神经性系统变性疾病 运动失调 震颤 动作迟缓 少数人有痴呆症状 神经病理学特征 黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变 基因和环境甚至多因素共同作用的结果 5 其他与线粒体相关的疾病 1 衰老2 肿瘤3 糖尿病4 冠心病5 氨基糖苷类诱发的耳聋 三 线粒体疾病治疗 对原发性线粒体疾病目前缺乏有效的根治手段目前最新的方法是 基于人体内三种参与APT合成的自然物质而开发的饮食补充疗法 鸡尾酒疗法肌酸 L 肉毒碱和coQ10补充疗法通常混合为 鸡尾酒