顽固性高血压医学PPT.pptx

顽固性高血压 12 5项目 难治性高血压 1 负担 患病率2 原因 建立继发性高血压鉴别诊断路径3 治疗方案4 病因探索 定义 顽固性高血压 不是难治性高血压 Resistanthypertensionordifficulttotreat高血压患者血压不能达标 140 90mmHg 或糖尿病 慢性肾病患者没有达标 130 80mmHg 合适降压药组合 至少3个或3个以上不同种类降压药降压药 包括1个利尿剂 采用最大耐受量 ChobanianAV BakrisGL BlackHR CushmanWC GreenLA IzzoJLJr JonesDW MatersonBJ OparilS WrightJTJr RoccellaEJ JointNationalCommitteeonPrevention Detection Evaluation andTreatmentofHighBloodPressure NationalHeart Lung andBloodInstitute NationalHighBloodPressureEducationProgramCoordinatingCommittee Hypertension 2007 42 69 75 CalhounDA JonesD TextorS GoffDC MurphyTP TotoRD WhiteA CushmanWC WhiteW SicaD FerdinandK GilesTD FalknerB CareyRM AmericanHeartAssociationProfessionalEducationCommittee AmericanHeartAssociationScientificStatement resistanthypertension diagnosis evaluationandtreatment Circulation 2008 51 1403 1419 降压所药物的目标血压的争议 Recenttrialshaveconfirmedthatloweringbloodpressuresignificantlyreducestheriskofcardiovascularrisk buttheevidenceaboutthedegreeofBPloweringbelow140 90mmHgneedstoconsiderpatients associatedconditions 对脑中风 强降压 130 80 肯定获益 对冠心病与糖尿病 theevidenceofloweringlessthan130 80islessconclusive 慢性肾病 ChronickidneydiseaseCKD 的定义 定义 1 Allindividualswithaglomerularfiltrationrate GFR 60mL min 1 73m2 均被界定为CKD 因为肾损害初期GFR可能保持正常或稍升高 但是 肾损害患者无论初期GFR是否低 两个CKD主要后果风险增加 肾功损失与心血管病 NationalKidneyFoundation 2002 K DOQIclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydisease Retrieved2008 06 29 患病率 争议 临床试验 顽固高血压率 25 30 CalhounDA JonesD TextorS GoffDC MurphyTP TotoRD WhiteA CushmanWC WhiteW SicaD FerdinandK GilesTD FalknerB CareyRM AmericanHeartAssociationProfessionalEducationCommittee AmericanHeartAssociationScientificStatement resistanthypertension diagnosis evaluationandtreatment Circulation 2008 51 1403 1419 PimentaE CalhounDA Resistanthypertension incidence prevalence andprognosis Circulation 2012 125 1594 1596 社区观察数据 5 5 1988 1994 8 5 1999 2004 11 8 2005 2008 用利尿剂少 SarafidisPA GeorgianosP BakrisGL Resistanthypertension itsidentificationandepidemiology NatRevNephrol 2012 9 51 58 原因分析 1 排出假性顽固 量血压 24小时监测 家测血压 排出白大衣高血压 20 30 晨峰高血压 隐蔽性高血压 30 夜间勺型2 排出继发性高血压 40 50 顽固高血压能找到原因 阜外资料 3 利尿剂 用的越来越少11 需要加强氯噻酮与盐皮质类固醇受体抑制剂在顽固性高血压中的重要地位2 13 继发性高血压 18年间 对4000例顽固高血压研究发现 继发性高血压占10 60岁以上的顽固性患者中17 存在继发性高血压最常见 慢性肾实质病 糖尿病肾病 高血压肾硬化动脉硬化肾血管病 尤其多见于吸烟老年患者 腹部杂音 低血钾 近期突然出现严重高血压 动脉硬化肾血管病高血压 即是做了介入 血压可能仍然居高不下 而FMD介入扩张效果好 通常无需放置架26 基因突变 10个 引起的继发性高血压 截止到2012年7月为止 第三组 嗜铬细胞瘤 PCC 与副神经节瘤 PGLs paragangliomas 嗜铬细胞瘤 中国有大约40万患者 占高血压患者的比率0 2 30 40 与遗传有关 12万 16万患者 已经找到至少10个基因突变 13个 小剂量利尿剂肾单位序贯阻滞钠重吸收治疗 阻断 沿着肾单位分布 但没有被单作用部位利尿剂所阻断的 钠再吸收部位 抵消钠再吸收代偿行的增加 小剂量 减少副作用 不同作用机制 作用在不同肾单位BobrieetalJHypertens 2012 30 1656 1664 NEJM2009 361 2153 2164 速尿bid 螺内酯 双氢克尿噻 阿米洛利 碳酸酐酶抑制剂 小剂量利尿剂肾单位序贯阻滞钠重吸收治疗 肾皮质 肾髓质 肾单位序贯阻滞钠重吸收治疗 前瞻性 随机 开放 双盲 常规治疗 ARB 噻嗪利尿剂 CCB 血压不达标 逐步加小剂量4种不同的利尿剂 1 螺内酯 集合小管与肾皮质集合管 10 20mgqd 2 速尿 Henle氏袢升支 10 20mgbid 3 双氢克尿噻 远端肾曲管 6 25mg 12 5mg 4 阿米洛利 醛固酮 非依赖的阻滞剂 肾皮质集合管 2 5mg 5mgqd显效率达58 减少顽固高血压 5 6 BobrieGetalJHypertens 2012 30 1656 1664 CKD 难治性高血压治疗 3 利尿剂 GFR利尿剂剂量ml 分 1 73m2 mg Kg体重 天 40双克 氯噻酮 1 40 31速尿1 0 60kg 30mgbid 30 20速尿2 5 60kg 75mgbid或50mgtid 19 10速尿4 0 60kg 80mgtid或120mgbid 利尿反应 临床试验证明 矫正容量扩张 即是GFR10 40ml 用攀利尿剂也能达到体重减2kg 同时血压下降的效果 体重最好逐渐减轻 0 5 1kg day 直到钠潴留问题纠正 2 1 B D Rose Diuretics KidneyInternational vol 39 no 2 pp 336 352 19912 A DalCanton G Fuiano G Conte etal Mechanismofincreasedplasmaureaafterdiuretictherapyinuraemicpatients ClinSci 68 3 255 261 1985 担心高血钾 糖尿病肾病患者 一般不主张在ACEI或ARB基础上加醛固酮受体拮抗剂 但是 有40 接受ACEI治疗的糖尿病肾病患者 存在醛固酮逃逸现象 Satoetal 2003 因此 顽固性高血压 谨慎加醛固酮拮抗剂 理论上是合理的 2005 SatoA HayashiK NaruseM SaturaT Effectivenessofaldosteroneblockadeinpatientswithdiabeticnephropathy Hypertension2003 41 64 68 SatoA HayashiK SarutaT Antiproteinuriceffectsofmineralocorticoidreceptorblockadeinpatientswithchronicrenaldisease AmJHypertens2005 18 44 49 醛固酮逃逸现象 在使用ACEI 过程中 抑制血管紧张素II形成 造成短期血浆醛固酮水平下降 长期治疗 1 血管紧张素II形成的其他途径活跃 如糜蛋白酶途径 从而继续刺激醛固酮的产生 2 当血管紧张素 被部分抑制时 醛固酮合成的其他刺激因子发挥作用 如ACTH 心钠素 高钾血症等 3 血浆高密度脂蛋白 HDL 与醛固酮浓度有相反的关系 所以高脂血症和HDL降低 增加醛固酮产生 存在醛固酮逃逸现象 说明仅仅ACEI不足以抑制醛固酮形成 支持小心加醛固酮受体拮抗剂 注意监测高血钾 增加醛固酮 MechanismsofaldosteroneescapeduringAT1 receptorblockadeorACE inhibition DuringAT1 receptorblockadeAngIIlevelsincrease 醛固酮逃逸 Medicallyrefractoryrenovascularhypertension 肾血管高血压 正常血压与高血压患者肾动脉病变患病率正常血压 303例 高血压 193例 年龄 岁正常病变正常病变31 407361041 50268142251 609935285060 69561548EylerWR ClarkMD GarmanJE etal Angiographyoftherenalareasincludingacomparativestudyofrenalarterialstenosesinpatientswithandwithouthypertension Radiology1962 78 879 892 正常血压组32 存在不同程度的肾动脉狭窄 高血压组67 肾动脉狭窄最常见原因 1 动脉硬化2 大动脉炎3 FMD 3 FMD 广泛钙化 31岁 诊断为大动脉炎 病理检查直径 6cm的肾上腺肿瘤 手术摘除 发现 25 的 6cm的肾上腺肿瘤中隐藏着腺癌 专家一致的观点 包块4 6cm大小 即便不是恶性肿瘤 也要密切随访 或干脆切掉 Grumbachetal 2003 肾上腺显像 scintigraphy 具有功能的肾上腺皮质 能够摄取碘化胆固醇衍生物NP 59而显像 但是多数恶性肾上腺肿瘤不显像 能够摄取NP 59的肾上腺包块几乎均为良性 不摄取的包块 不论是原发性还是转移的 几乎都是恶性肿瘤 Grossetal 1994 这项检查的敏感性100 特异性71 Maureaetal 2002 从NP 59显像问世以来 已经很少再用针吸 FNA 肿瘤组织 活检排除恶性肾上腺瘤 Young 2000 激素水平 有报告129例肾上腺癌 40例有内分泌病表现 最常见内分泌表现为皮质醇或雄激素过多 Crucittietal 19960 某些肾上腺癌患者血浆硫酸脱氢表雄酮升高 而2 3良性肾上腺瘤患者血浆硫酸脱氢表雄酮降低 Terzoloetal 1996 肾上腺功能亢进检查 发表的26个系列研究 总数3 868例患者 激素水平升高见于7 9 的临床前柯兴氏综合征 5 6 的嗜铬细胞瘤 1 2 的原发性醛固酮增多症 Barzonetal 2003 所有患者均应进行过夜1mg地塞米松抑制试验 皮质醇抑制定义为早上8点血浆皮质醇低于150nmol L 在50 150nmol L之间 应进行进一步检查 Grumbachetal 2003 常规测定血浆游离变肾上腺素 处理 肾上腺意外瘤主要是分泌醛固酮的腺瘤 嗜铬细胞瘤 柯兴氏综合征 前两者毫无悬念 不管是亚临床还是临床表现型 均应手术切除 如何处理亚临床柯兴氏综合征 没有肯定的方案 柯兴氏综合征患者多表现为肥胖 高血压 糖耐量异常 骨质疏松 osteopenia 并不是亚临床 Chiodinietal 2004 肾上腺切除可解除症状 Berninietal 2003 238例瘤体小于2 5cm的患者 随访50个月 可以发现瘤体增大 肾上腺功能亢进 但是没有发现恶性变化 Young 2000 如果瘤体不增大 没有出现功能亢进 随访1年即可 肾上腺功能亢进 肾上腺功能 许多没有特异性 肾上腺正常者也会出现 阵发性高血压提示嗜铬细胞瘤 低血钾提示原发性醛固酮增多症 柯兴氏样特征 向心性肥胖 满月脸 水牛肩 皮肤改变 提示柯兴氏综合征 嗜铬细胞瘤症状与体征常见症状体征 33 的患者有症状 高血压 可能 90 阵发性 50 持续性 30 重叠 大约50 低血压 体位性 10 50 头疼 40 80 出汗 40 70 心悸与心动过速 45 70 苍白 40 45 焦虑与神经质 20 40 恶心呕吐 20 40 眼底变化 50 70 体重减轻 60 80 根据文献报告378例病例总结Ross Griffith 1989 Werbel Ober 1995 1 肾上腺髓质素扩血管2 ACE高血压3 心房肽多尿 低血压 4 降钙素5 降钙素 基因相关肽 CGRP 扩血管6 嗜铬粒蛋白A7 促肾上腺皮质激素释放因子 8 促肾上腺皮质激素皮质亢进9 内皮素血管收缩10 脑啡肽便秘11 促红素 样因子多血12 人生长激素释放激素肢端肥大 FonsecaV BoulouxP M EndocrinolMetab1993 7 509 545 13 胰岛素样生长因子II与肿瘤生长有关 14 白介素 6发热15 胃动素腹泻16 神经元特异性烯醇化酶17 神经肽Y缩血管18 甲状旁腺素高血钙19 甲状旁腺素 相关肽高血钙20 垂体腺苷环化酶激活多肽扩血管 白介素 6释放21 肾素血管收缩22 生长抑素便秘23 P物质面红24 血管活性小肠肽面红 腹泻 嗜铬细胞瘤分泌的肽至少24种 患者症状与体征的发作频率与严重程度 与分泌的活性型儿茶酚胺有关 小肿瘤可能分泌大量活性儿茶酚胺 大的肿瘤 贮藏代谢大量儿茶酚胺 分泌量较少 主要分泌无活性型儿茶酚胺 持续释放大量儿茶酚胺引起持续高血压 较少 长期儿茶酚胺刺激 受体敏感性降低 受体数目增加 即使每次释放儿茶酚胺量小 也会引起发作性症状 交感神经参与临床表现 阵发性高血压诱发因素 运动 弯腰 排尿 排便 灌肠 诱导麻醉 吸鼻烟 腹部扪诊 怀孕大子宫压迫 药物诱发 阻滞剂 Brownetal 2005 增加儿茶酚胺合成 ACTH Janetal 1990 增加儿茶酚胺释放 如 组织胺 鸦片或尼古汀 McPhauletal 1984 拮抗多巴胺 氟哌利多droperidol Montieletal 1986 抑制儿茶重新摄取 三环抗抑郁药 Achong Keane 1981 抑制五羟色胺重新摄取 Seelenetal 1997 恶性嗜铬细胞瘤 10 散发肾上腺嗜铬细胞瘤 40 肾上腺外嗜铬细胞瘤是恶性肿瘤 Ilias Pacak 2004 用标记的奥曲肽 octreotide 生长抑素受体显像与PET鉴别恶性嗜铬细胞瘤 Iliasetal 2003 干扰 多数干扰停止5 7天可以测定 晚期肾病患者 尿少或无尿 透析时各种血浆儿茶酚胺升高 2倍 但绝少超过3倍 肾上腺素仍在正常范围 变肾上腺素不受透析或肾功不全的影响 Eisenhoferetal 2005b 提示嗜铬细胞瘤的症状 顽固性高血压 孕妇 存在肾上腺意外瘤resistant最好的筛查试验 24小时尿变肾上腺素与儿茶酚胺 Kudvaetal 2003 血浆嗜铬颗粒蛋白A 嗜铬细胞瘤患者 其他神经内分泌肿瘤患者 当肾上腺储存囊泡儿茶酚胺通过胞吐作用释放时 多巴胺 羟化酶与可溶性嗜铬颗粒蛋白A B C偶联 等比例释放 导致血浆嗜铬颗粒蛋白A B升高 成为诊断的敏感标志物 Granbergetal 1999 通常恶性嗜铬细胞瘤患者血浆嗜铬颗粒蛋白A水平显著升高 可用来监测治疗反应 Raoetal 2000 血浆嗜铬颗粒蛋白 鉴别良恶性 Raoetal 2000 肾功能不全时用 Canale Bravo 1994 外科手术麻醉 防止手术过程低血压 一定要补足液体 控制手术触摸 摘除肿瘤造成的儿茶酚胺释放 血压峰 酚妥拉明 拉贝洛尔 尼卡地平 Colsonetal 1998 术后复发风险 192例患者 178例良性 29例复发 Amaretal 2005 家族性复发风险3 4倍 右侧嗜铬细胞瘤复发风险比左侧高3 1倍 肾外嗜铬细胞瘤复发风险高11 2倍 切不干净 术后长期内科治疗 疗效很好 Pelegrietal 1989 原发性醛固酮增多症筛查试验 2 血浆钾 低血钾有时会被漏诊 1 采血是穿刺困难 患者疼痛 过度换气 呼吸性碱中毒 细胞内钾外溢 引起高血钾 反复攥拳 钾离开运动的肌肉 止血带持续压迫 血钾从淤积静脉进入玄幻 引起高血钾 有人报告152例原醛 反复攥拳采血 血清钾低于3 6mmol L仅仅10 5 攥拳后使用止血带方法采血 血清钾低于3 6mmol L的患者占69 1 Abdelhamidetal 2003 2 溶血干扰 离心分离血浆的时间延迟或采血放在冰上 细胞内钾流出到血浆 3 血清化验陷阱 红细胞凝集 红细胞血钾释放 平均升高0 2mmol L Hyman Kaplan 1985 4 白细胞或血小板计数太高 血钾流出 高ARR 但是血钾正常 Stowasseretal 2003 可能反映血醛固酮升高不太高 可能是两侧肾上腺增生 GRA 血醛固酮高但比较轻 但血钾常正常 Litchfieldetal 1997 低血钾反馈抑制醛固酮分泌 即便是腺瘤 也有抑制 血浆醛固酮可能不会升高 血浆肾素抑制 24小时尿钾对诊断非常重要 补充钾 纠正血钾后再重复测定血醛固酮 3 24小时尿钾 尿钠 24小时尿钾 如果存在低血钾 停利尿剂3 4天 补钾之前 收集24小时尿 测定尿钾 尿钠 如果尿钠 100mmol 24小时 保证足够钠 以便钾丢失表达 血钾低于3 5mmol L 24小时尿钾超过30mmol 提示存在肾源性失钾 如果24小时尿钾低于30mmol 不太可能存在盐皮质类固醇增多 寻找其他低血钾的原因 低盐饮食 24小时尿钠 200mmol 150 5 血浆醛固酮与血浆肾素比值 ARR ARR问题多多 高血压患者ARR升高患病率6 39 顽固性高血 Girerdetal 2003 Hiroharaetal 2001 114例肾上腺明确的患者 其中35例为产生醛固酮的腺瘤 以ARR 32或32以上为诊断切点 特异性61 Schwartzetal 2002 505例原发性高血压 ARR敏感性66 特异性67 结论 ARR既不特异 也不敏感 诊断符合率仅仅34 497例患者结果 同一个患者 体位不同 从卧位 立位 利尿剂 每日氢氯噻嗪25mg 4周 导致ARR变异相当大 ARR与血浆肾素关系极大 如果PRA值太低 如小于0 3 血浆醛固酮12ng dL ARR 40 ARR会被假性放大 例如老年 黑人 高血压患者低肾素 71例确诊单侧产生醛固酮的肾上腺瘤 Tanabeetal 2003 31 ARR 35 正常 只有37 的患者ARR总是异常 减少ARR假阳性 血浆醛固酮绝对水平需要达到或超过16ng dL Young 2002 但是Brisbane研究54例原醛 20例血浆醛固酮水平15ng dl或以下 Stowasseretal 2003 阻滞剂抑制PRA比抑制醛固酮更明显 能够明显增加ARR假阳性率 Mulateroetal 2002 Seifarthetal 2002 而血管紧张素受体阻滞剂 血浆肾素活性高 引起假阴性 Mulateroetal 2002 一旦确定肾性失钾 低血钾 每天补钾3 6克 40 80mmol 1 盐水抑制试验 2升 4小时 盐水前后测定血浆醛固酮盐水不能抑制 血醛固酮仍大于10ng dl 或 5ng2 口服盐负荷3天 24小时尿醛固酮 12ug 或 14ug 更好试验 3 卡托普利抑制试验 口服1mg kg 25mg2小时后 ARR 26 50mg口服 90分钟后 特异性与敏感型更高 ERossietal 2002 原醛确诊试验 鉴别诊断 肾丢钾原因 I 肾皮质集合管钾流速高A 钠排泄过多 交换钾排出 如使用利尿剂B 有机渗透压高1 血糖2 尿素3 甘露醇II 肾皮质集合管血钾浓度高A 血管内容量扩张 低肾素 1 原发性眼皮质类固醇过多 表13 1 2 Liddle氏综合征3 两性霉素BB 血管内容量收缩 高血浆肾素 1 Bartter氏综合征2 Giletman氏综合征3 镁耗竭4 碳酸盐排泄过多5 继发性醛固酮增多症 如肾病综合征 低血钾非肾性丢钾 尿钾不高既往用利尿剂细胞转移肿瘤生长快碱中毒 如过度换气 激素 胰岛素 受体激动剂周期性麻痹摄入不足 饥饿增加非肾丢失 胃肠道 呕吐 引流 腹泻 泻药 皮肤 出汗 烧伤 遗传性肾小管疾病 小结 是腺瘤还是增生 一侧病变还是两侧病变 决定治疗 手术 内科治疗 良性腺瘤 孤立腺瘤几乎均是单侧性 小 重量在 克以内 直径不到3cm 20 85 1cm Rossietal 2001 两侧增生 4cm Anaxialcontrast enhancedCTdemonstratesarightadrenal large heterogeneousmass arrow withapredominantperipheralenhancementandalargecentralareaofnecrosis consistentwithadrenocorticalcarcinoma anincidentallydiscoveredrightadrenalmassina48yearoldwoman A Theattenuationoftheadrenalmass arrow intheunenhancedscanwas15HU whichisindeterminateandcouldindicatealipid pooradenomaoramalignantlesion B Inthedynamiccontrast enhancedscanthemass arrow hadanattenuationof80HUand C inthedelayedwashoutscan performed10minuteslater themass arrow hadanattenuationof30HU Theabsoluteadrenalwashoutratewascalculatedtobe71 7 andtherelativewashoutratewas62 5 indicatingthattheadrenalmasswasabenignadenoma Figure2A 35 year oldmanwithincidentaldetectionofadrenalmassonCT A AxialnoncontrastCTimageshowsalargerightadrenalmasswithcalcifications star B Surgicalspecimenoftheadrenalmass Histopathologyshowedaninflammatorypseudotumor Contrast enhancedCTina64 year oldmanconfirmsthepresenceofchunkycalcificationandalarg