（电路与系统专业论文）植入式中枢神经恢复系统及其刺激电路的设计[电路与系统专业优秀论文].pdf

摘要摘要中枢神经系统的损伤特别是脊柱、脊椎的损伤是普遍的。随着微电子技术和神经生物学等相关领域的飞速发展，在神经受损伤的生物体晦植入的s o c 集成电路芯片( 即植入式神经功能微电子恢复系统) 来恢复坏死或受损的神经束的功能。因此，用于中枢神经损伤方面的功能恢复系统和电路设计具有重要意义。植入式中枢神经功能恢复系统包括：神经微电极、信号检测电路、信号处理电路和功能电刺激电路。其中，电极是神经与电路的接口，通过电极从上端神经采集来的信号，经过处理电路对它们进行适当的分析和处理，再通过激励产生较大的输出信号，最后通过电极对下端神经进行刺激，并且这种传输是双向的。功能电刺激电路是上述系统的主要组成部分之一，也是本文的主要研究对象。根据研究神经刺激的相关特性，本文设计了包含数据信号源、核心刺激电路、微电极和电源模块的刺激系统，尤其考虑了核心刺激电路的设计和实现。本文提出了反相、移相两种方案的电路实现、并且分别为卡肤电极和剑状电极设计了输出接口网络。利用本文设计的多通道的刺激电路，在三次动物试验中分别成功刺激了大鼠和兔子的脊髓、坐骨神经，得到了刺激的闷值以及对于不同刺激信号动物体的不同响应；与信号检测电路一起，实现了大鼠脊髓剪断情况下的神经功能再生；得到了大鼠坐骨神经剪断情况下的刺激的性质。动物实验的结果表明，该电路可以实现用于植入式中枢神经功能恢复系统的功能电刺激的功能。此外，本文利用0 6 肿的c m o s 工艺设计了上述功能电刺激电路，该电路实现了满摆幅的输入输出，在5 v 的工作电压下，输出电阻为9 0 q ，直流功耗小于1 0 m w ，芯片面积仅为0 5 m m 2 。关键词：s o c 、中枢神经、功能再生、功能电刺激、脊髓、坐骨神经、c m o s 、低功耗a b s t r a c tt h ed a m a g eo fc e 咖1n e r v o u ss y s t 锄，e s p e c i a l l yt l l ei n j u r e do fs p i n e s ，i sv 髓了p o p l l l a lw i mm eq u i c kd e v e l o p m e n tmt h e6 e l d so fm i c m e l e c m ) n i c sa s 、v e l la sn e u r a l - b i o l o g 了i ti sp o s s i b l et or e 霉b n e r a t em ef u n c t i o no fd e a do rd a m a g e dn e r v eb u n d l e sb yi m p l a n t i n gs o c ( s y s t 鼬o nc h i p ) o ri i 她簪a t e dd r c u b 吐d p s ，也a ti s ，h l p l a n t e dc e n t r a ln e r v ef u n c 廿o nr e g e n 删i o ns y s t e m ( i c n f r s ) 1 1 1 e r e f o r e ，“i sm e a n 抽g f i l lt od e s i g ns u c hs y s t e m sa i l dc i r c l l i t s t h ei c n f r sa r cc o m p o s e do f i m c r 0 e l e c 仃) d e s ，s i g n a ld e t e c t i n gc i r c u i t s ( s d c ) ，s i 髓a lp r o c e s s i n gc i r c 疵s ( s p c ) a n df 1 1 n c d o n a le l e c t r i c a ls 血m l a 血1 9 ( f e s ) c i r c u ht h ee l e c 仃o d e sa r et h e 缸e r f a c e sb 出v e e nt h en e r v ea i l dt 1 1 es y s t e m ；也es i g n a l sd e t e c t e d 丘d mt h eu p p e rn e r v ea r ep r o c e s s e da r l da n a l v z e db yt h en e m a lc i r c u 沁趾dg e n e r a t et 1 1 e1 a r g es t i r n u i a t i n gs i 阱a l sw h j c ha r ea p p l i e da tt h el o w e rp a no f t l l en e v e li na d d i t i o n ，也i ss i g n a lt r a i l s m i s s i o ni si i lb i o - d i r e c t i o n f e sc i r c u i ti so n eo f 山em o s ti m r t 觚t 口a n si nt h es y s t e m ，a n di s t l l em a i ns u b j e c tw ea r ef o c u s i n go ni 芏lt l l i s p e la c c o r d i n g 血ec h a r a 州s t i co ft l l en e es t 训a t i o n ，as t i m u l a t i n 窖s y s t e mi 1 1 c l u d i l l g 出_ 诅s o u r c e ，c o r es t i m u l a 虹n gc i r c l l i t s( c s c ) 。m i c r o e l e c 曲d e sa n dp o w e rs u p p l ym o d _ 1 1 l ea r ep r e s e n t e de s p e c i a l l y 也er e a l i z a t i o no fc s c 1 ot o p o l o g y ，d i m 獭1 t i a l p h a s ea n ds h i f t m 2 _ p h a s ea r ed i s c u s s e da 1 1 dt 1 1 ei i l t e 商en e t w o r kf b rc u 行a 1 1 ds h a f ie l e c 订o d e sa r ed e s i 助e dr e s p e c t i v e l v w i 血t h eh c l po ft l l em m t i c h a i l n e lc s c ，s dm o u s ea dr a b b i t s s p 血a 1c o r da l l ds c i a t i c1 1 e ew e r es t i m u l a t e dr e s p e c d v e l ya n ds u c c e s s f m l y ，t h es t i m u l a d r 培岫s h o l da n dt 1 1 ed i 丘b r e n tr e s p o n s ea c c o r d i i l gt ot h ed i f r e r e n ts t i m u l a t i o nw e r eg 霉吐e r e d ；t 1 1 e觚c t i o nr e c o v e r yo ft h ec u ts p i n a lc o r do fs dm o u s ew a sr e a l i z e dw h e nc o o 口e m t e d谢血血es d ca i l ds p c ；如ec t e ro f t h ed a n l a g e ds c i a t i cn e ew a so b s e e d t h ee x p e d n l e i 扯sr e s u ：i t so na n i m a l ss h o w e dt h a t 也i sf e sc i r c u i t sm e e t 也er e q u j h ；m e n to fi c n f r s i na d d i t i 吣也cf e sc i r c 疵sa r er e a l i z c d 埘map r o c e s so fo 6 岫c m o s ，w h o s ef c 栅ec o n t a i n j n gr a i lt or a i li n p u ta n do u t p u t ，u n d e r 让l e5 vs u p p l y ，也i sc i r c 血c o n s u m e d1 e s st h a i l1 0 m w ，诚也a9 0qo u t p u tr e s i s t o ra i l da na r e ao f o 5 衄一c e n t r a ln e n r o u ss y s t e m ，s o c ，f u n c t i o nr e g e n e r a t i o n ，f u n c t i o n a le l e c t r i c a ls t i m u i a t i n g ( f e s ) ，s p i 衄lc o r d ，s c i a t i cn e n ，e ，c m o s ，l o wp o w e ri i东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：3 臃字日期：生立习东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研究生院办理。研究生姥3 家京亨导师签名日期东南大学硕士学位论文0 1 课题介绍引言2 1 世纪是信息技术与生命科学交相辉映的世纪。目前，作为信息技术基础的微电子技术持续高速发展，集成电路的特征尺寸已进入6 5 n r n甚至更小的纳米阶段，电路的规模从超大规模集成电路( v e r yl a r 窖es c a l ei n t e g 嘣e dc i r c l l i t s ，v l s i ) 发展到了系统芯片( s y s t e mo nc h i p ，s o c ) 。服务器处理器芯片( s e e r _ p r o c e s s o r )的晶体管数达到1 7 2 亿个( i n t e l 的m o n t e c i l 0 ，图o 1 ) ，一个拇指大小的闪存芯片，可以存储的信息量达到了1 6 g ( 幽0 2 ) ，相当于容纳连续出版2 0 0 年的一份每日4 0 页报纸的所有登载内容、8 0 0 0 首m p 3 歌曲或3 2 小时的d v d 电影。这样，依靠微电子、光电子技术的支持，借助无线通信和光纤通信的集成发展和计算机与互联网技术的普及应用，信息技术越来越与人类的社会活动密切关联。图o 1i n t e l 的m o n t e c i t o 芯片图o 2 三星电子闪存的发展趋势图【5 1同时生命科学正借助于基因技术、脑科学等前沿研究，将对人类本身的认知和改造推向一个新的阶段。二十世纪后期生命科学的三大突破基因工程、人体基因组计划和克隆羊的科学意义丝毫不亚于十九世纪末物理学的三大发现- x 射线、电子和放射性元素。如果说物理学的三大发现预示着二十世纪物理学革命的到来，为二十世纪成为物理学世纪进行必要的准备，那么生命科学的三大突破则预示出二十一世纪生物学革命的来临。预示生命科学世纪的到来。事实上，信息技术与生命科学是有联系的。生物的神经系统之所以可以与电子信息系统实现联系，是依靠生物电现象。生物电现象是生命活动的基本属性。我们可以通过探测、观察这些生物的电学特性，获得相关的信息；也可以通过刺激的方法，( 在一定程度上) 支配或者控制生物细胞或者生物体的状态。神经的损伤与再生本来是神经科学研究中的一项重要课题，属于神经医学范畴。神经损伤是一个很普遍的问题。典型的例子包括：邓朴方( 图o 3 ，中国残联主席，“联合国人权奖”得主，1 9 6 8 年因迫害致残，高位截瘫) 、克里斯托弗里夫( 图o 4 ，c h r i s t o 口h e rr e e v e ，电影超人的扮演者，1 9 9 5 年在一次骑马跨栏比赛中不幸坠落，导致肩部以下瘫痪，创立了里夫瘫痪基金会) 和桑兰( 图0 5 ，1 9 9 8 年7 月2 1 日，她在参加美国纽约举行的第四届友好运动会女子跳马赛前，练习手翻转体动作时失手，头部着地受伤，从而导致第六和第七脊椎挫伤和错位，之后被诊断为中枢神经的完全性损伤) 。引言图o - 3 邓朴方图0 4 里夫图o 5 桑兰真正意义上的神经再生( 即生物学意义上的神经再生) ，应当是中断的神经沿着近端和远端理想的通道、通过神经细胞的分裂增殖自动生长而使得神经再次连通。但是这种再生，尤其是哺乳动物中枢神经的再生( 这也是人们最为关心的) ，却有很大的困难，迄今没有突破性进展。综上所述，由于生物方法实现神经再生的困难，利用信息技术和生物技术之间的联系生物电现象，利用以s o c 技术为核心的电子信息处理系统来研究生物的神经系统是我们的主要任务。我们要设计一个可以植入生物体内、与生物的神经系统相连接的系统，完成生物信息获取，处理和或再生激励之功能，实现生物信号的监测或神经功能再生之目的。本论文的研究内容隶属于国家自然科学基金“半导体集成化芯片系统基础研究”重大科学计划中的“植入式中枢神经功能再生s o c 与生物实验”重点项目。该重点项目研究的意义包括：1 ) 实现神经信号的获取和分析；2 ) 让中枢神经受损而导致肢体瘫痪的病人实现康复：3 ) 为其他生物体植入式集成电路芯片研究积累经验；4 ) 实现电子信息和生物医学两大研究领域的交叉与融合；5 ) 为生物信息系统与电子信息系统的跨系统集成芯片( s o c ) 研究奠定基础。本论文的主要工作包括：1 ) 研究生物电现象的相关特点和性质。2 ) 研究植入式中枢神经系统功能恢复的模块以及各个模块之间的关系。3 ) 研究植入式种树神经功能恢复系统的刺激模块的指标和电路实现。4 ) 利用c m o s 工艺进行上述模块的集成电路设计。5 ) 利用电路进行动物实验并分析实验结果。o 2 论文结构本论文分为三个部分：第一部分为背景知识，包括引言、第一章生物基础知识和第二章微电子技术基础知识；第二部分为电路实现，包括第三章系统介绍和设计、第四章实验电路设计和第五章集成电路设计，其中，第三章主耍介绍利用微电子方法进行中枢神经功能恢复系统设计的构想和系统介绍；第四章主要介绍上述系统中神经功能电刺激子模块的设计和实现；第五章主要介绍利用c m o s 工艺实现上述神经功能电刺激电路；第三部分为第六章动物实验，介绍利用实验电路在动物( 大鼠、兔子等) 体上实现相关电路功能的实验。第七章为总结和展望。2东南大学硕士学位论文第一章生物基础知识本章主要介绍与本课题相关的生物学基础知识。第一部分中主要介绍神经系统的基本组成部分种经元( 1 1 1 ) 、生物电信号的原理( 1 1 2 ) 、外加刺激对于神经的影响( 1 1 3 )以及神经信号的传递( 1 1 4 ) ；第二部分主要介绍中枢神经系统( 1 2 1 ) 、中枢神经系统损伤的相关背景( 1 2 2 ) 和生物学修复方法( 1 2 3 ) 。1 1 神经元和神经电信号1 1 1 神经元和神经元间信号传导( a )( b )图1 1 神经元细胞( a ) 显微照片( b ) 示意图【2 】泡与其它细胞一样，神经元也是一种细胞( 如图1 1 所示) 。除了普通细胞所具有的一般特征，神经元所独有的三个部分包括：轴突( a x o n ) 实现细胞内信号传导，树突( d e n d r i t e )实现从其它神经元接收信号，突触( s ”印s e ) 实现神经元之间的信号传导，是上述三者当中最高度异化的结构。神经元的传入是通过反射通路的感觉( s e n s o r y ) 部分提供外界的信息：传出是通过运动( m o t o r ) 部分驱动肌肉对感觉传入产生适当的行为反应。细胞间信号的传导，即突触性传导，其强度并不是固定的。突触功能异常与诸如帕金森症、狂躁一抑郁症和精神分裂症等病症有蓑。细胞内信号的传导，即轴突性传导的强度是固定的，遵循全或无( a 1 1o r n o n e ) 原则。首先讨论细胞间的信息传导。突触信息传递性质存在着化学突触传递和电突触传递两种观点的争论：以h e n r yd a l e 为首的神经药理学家坚持是由突触传输神经元轴突末端( 突触前细胞，p r e - s y n 印s e ) 释放的化学物质释放的化学物质所介导的它的作用进而影响后继神经元或肌肉的特性，( 突触后细胞，p o s t s y n 印s e ) ；以j o h ne c c l e s 为首的电生理学家认为突触传递是第一章生物基础知识以电为介质，由通过神经元之间直接物理连接的离子移动所造成的。现在看来上面两种观点都是正确的，化学和电突触同时存在于多数神经系统中。化学突触的传递是单向的，只能从突触前细胞传递到突触后细胞。而多数电突触为双向的；化学突触在形态和结构上存在显著的不对称性，而电突触则不存在突触前和突触后的形态学特征，在不同的时间，每一个细胞都可以成为突触前或者突触后。此外，电突触的传递时间迅速，不存在化学突触中的延时情况。在本课题中，我们更加关心( 神经元) 细胞内信号传导，这是因为，神经元是神经系统的基本组成元素研究单个神经元，包括神经信号的传入和传出，将为我们提供主要的依据，我们将在下面中主要讨论这个问题。1 1 2 静息电位和动作电位前文已经提到，神经元是一种细胞，对于该细胞的细胞膜，可以看作是一个并联的电阻( r ) 电容( c ) 网络( 图】2 ( a ) ) 。这是因为，某些细胞膜对离子的阻碍作用可以看作电阻；另外，腊质双层可以看作为两个导电溶液之间的提供了一个极薄的绝缘层，这就使得细胞膜变成一个电容器而起作用。! 尽= _j 。二二二二二：= ：。( a ) 细胞膜等效的r c 电路( b ) 受到刺激后膜电位的变化图】2 细胞膜的等效电路及受到刺激后的反应【2 l我们定义膜电位v 。，= 一。d 一圪。m其中，v ，n t e 。v 。“一1 分别为细胞内侧和外侧电位。神经元中存在跨神经元胞浆膜的电压差，膜电位是由膜两侧通过离子所携带电荷的不均匀分布所引起的。图1 2 ( b ) 所示为细胞受到刺激膜电位的变化情况。当轴突处于静息状态时，即轴突不传导神经冲动时，膜电位v 。的数值保持不变，该数值被称为静息电位( r e s t i n g p o t e n t i a l ) ( 图1 3 ) ，神经元中静息电位的数值通常为_ 4 0 m v 到一9 0 m v 之间。当外界按照一定方式刺激细胞，并且刺激达到一定强度时( 我们将在下一节具体讨论膜电位与外加刺激之间的关系) ，在几毫秒的时间内膜电位有很大的变化，这就称为动作电位( 图1 4 ) 。4东南大学硕士学位论文v t ( m v )t ( n蕾旦电位图1 3 静息电位v 孟( m v )去板化过程常见的静息电位和动作电位如图1 5 和1 6 所示。a 静默性b 脉动性c 爆发性一e m v一图1 5 常见的静息电位2 11 1 3 外加刺激对于膜电位的影响图1 4 动作电位口，3 1图1 6 常见的动作电位2通过外加刺激，比如施加一定的电流或者电压信号，将使得膜电位发生改变。当膜电位的负性小于静息电位的负性的时候称为去极化( d e p o i a r i z e ) ；反之，当膜电位比静息电位更负时称为超极化( h y p e r p o l 耐z e ) ，如图1 4 所示。膜的被动反应，是指当注入超极化或者小的去极化电流时膜电位的变化( 图1 7 ) ，在这种情况下，膜电位随着刺激电流发生相应的变化，反应强度和刺激强度对应。考虑到细胞膜的r c 等效网络，响应会有一个上升时间( 图1 | 2 ( b ) ) 。膜的主动反应，是指当注入较大的去极化电流时膜电位的变化( 图1 8 ) ，在这种情况下，膜电位不仅会向着去极化的方向变化，而且在个较短的时间内会有一个显著的脉冲，其强度与刺激强度有关。从图1 8 还可以看出，对去极化激励的响应存在一个闽值，当刺激强度小于这个闽值的时候，膜对刺激表现为被动反应i 当刺激强度超过一定阈值的时候，膜对刺激表现为主动反应。在受到刺激后，膜电位并没有马上恢复到静息电位上，而是到了一定值，比v 。高约5 0 m v ，然后再慢慢回到静息电位。5第一章生物基础知识+，o_+v |超极化刺激小的去极化刺激图1 7 膜的被动反应【2 】小的壶极化刺激犬的去极化刺激图1 8 膜的主动反应【2 1刺激闽值保证了对于很小的随机化刺激不产生动作电位，只有比较重要的刺激( 其重要性表现为幅度超过一定大小) 才会通过( 膜电位) 反映出来。从图1 1 0 可以观察到，当刺激强度超过了一定大小之后，不论刺激强度多大，膜的主动反应强度基本是不变的，也就是说，主动反应遵循全或无( a l l0 r n 0 n e ) 的特性。这也表明刺激强度的信息并不是以动作电位的强度体现，而是在轴突内以某种编码形式体现。2 一相耐十应科1、3 一正常“援一1zl ；l图1 9 阈值电压的改变 童d 、r - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一刺激j。人儿几小赫一一厂一。肚刖岫眦图1 1 0 刺激强度的频率调制不同情况f ，阂值电压会发生如图1 9 所示的改变。当膜发生主动反应后的一段较短时间内，闽值会变得非常大称为绝对不应期( 图1 9 区域1 ) ，在此期间内，不论施加多强的刺激，都不会发生主动反应；之后过渡为相对不应期( 图1 9 区域2 ) ，在此期间内，闽值电压随着时间不断降低，但是仍然超过通常情况的阂值电压，也就是说只有较大的刺激电压才会使主动反应再次发生，由此得到了刺激强度的频率调制：刺激强度越大，重复发生主动反应的间隔时间就越短，即主动反应的频率越高，刺激强度的频率调制如图1 1 0 所示；经过6东南大学硕士学位论文一段时间之后，阈值电压恢复到正常水平( 图1 9 区域3 ) 。动作电位的频率将决定由感受器神经元组成的第一级突触释放递质的数量，这随后又将控制突触后去极化效应的大小，后者又决定了突触后细胞发放动作电位的频率。事实上，不同的神经，对于不同的刺激的反应可能会有不同的性质，如图1 1 1 所示为不同神经元对于持续刺激的不同反应，这些反应包括持续性反应、顺应、延迟性反应等等。图1 1 1 对持续刺激的不同反应方式“1 1 4 膜电位的传输( 扩散)轴突上某一点的膜电位，随着轴突位置的变化向前传播，幅度也会发生相应变化。对应膜的被动反应和主动反应，相应有膜电位的被动扩散和主动扩散。图1 1 2 为膜的被动扩散。刺激点在位置1 处，随着扩散距离变大，膜电位不断衰减，在下一位置处产生的刺激也相应衰减，从而下一位置的膜电位进而衰减，继续发生被动反应的扩散。也就是说，被动反应的信息不能传播得很远。图1 1 3 为膜的主动扩散。刺激点同样在位置l 处。随着扩散距离的变大，膜电位同样会衰减，但是对于膜的主动反应，膜电位的幅度比较大，尽管在下一位置的刺激减小了，但是其幅度仍然达到或者超过阈值，从而在下一位置仍然是主动扩散。与被动扩散不同，主动反应在一定意义上可以不失真地往前传播。”丫y ，rl 隆j 图1 1 2 被动扩散2 】j -图1 1 3 主动扩散。萋燧殷隧搬激删应删渊a 撇b 触。燃第一章生物基础知识1 2 中枢神经系统1 2 1 中枢神经系统神经系统如图1 1 4 所示，图1 1 4 神经系统中枢神经系统自下而上可分为脊髓、延髓、脑桥、小脑、中脑、间脑和大脑半球等，其中延髓、脑桥和中脑又合称脑干m 。脊髓中央为h 型细胞柱构成的灰质，灰质的前、后柱中的神经元分别负责躯体的运动与感觉，灰质侧柱中前、后区的神经元分别负责内脏的运动与感觉。灰质以外的区域为由神经纤维组成的自质，含上、f 行传导束。脊髓主要调控肢体和躯干运动，接受皮肤、肌肉和关节的感觉信息。1 2 2 中枢神经系统损伤中枢神经系统的损伤特别是脊柱、脊椎的损伤是普遍的，造成中枢神经损伤的原因主要包括以下几个方面：第一，工地、煤矿等工程施工中的安全隐患时常造成意外损伤，高处坠落或者高空坠物是脊柱损伤重要原因；第二，机动车辆数目迅速增长的同时，交通事故频发，也成为脊柱脊髓损伤的主要原因之一；第三，体育运动的竞技化使运动难度和强度大大提高，在精彩程度提高的同时，意外时有发生，脊柱和脊髓损伤并不鲜见。第四，中枢神经系统的病变如脊髓炎等也伴随着脊髓病变和损伤。东南大学硕士学位论文脊髓损伤( s p i n a lc o r d1 n j u r y ) 是人类所经历的最具破坏性的外伤之一。中枢神经损伤后造成的肢体功能障碍是因为脑、脊髓损伤后失去了对肢体的驱动和控制能力。这种驱动和控制是以脑和脊髓细胞发放信号，并以电的形式通过神经传导通路传导到相应的肌组织，使之产生协调肌肉运动和关节活动来实现的。上述环节中任何一环发生故障，都会使神经电信号减弱或不能传递，最终导致肌肉不能运动。患者中约有一半人因为脊链完全损伤导致损伤部位以下的自主运动和感觉功能完全丧失。中枢神经完全性损伤至今在临床上被认为不可治愈。在中国，至少还有2 0 0 万和桑兰等一样的患者，由于神经系统损伤导致的瘫痪而与自己梦想无缘，在美国这个数字是4 0 万。他们由于不同程度的丧失了肌体的部分功能，生活往往不能自理，给患者本人和家庭带来极大痛苦和沉重的经济负担。因此，如果能够采用一定的方法修复中枢神经系统损伤，将会有重要意义。1 2 3 中枢神经损伤的生物学修复方法神经的损伤与再生本来是神经科学研究中的一项重要课题，长期以来是神经科学家感兴趣的研究领域。真正意义的神经再生应当是中断的神经沿着近端和远端理想的通道、通过神经细胞的分裂增殖自动生长而导致神经的再次连通。1 9 世纪末至2 0 世纪初，科学家发现鱼类等低等脊椎动物和两栖类的中枢和周围神经损伤后均能再生；对于哺乳动物中则只有周围神经系统损伤后可以再生，而中枢神经系统( c e n n 叫n e r v o u ss y s t e m ，c n s ) 损伤后不能再生。1 9 2 8年，著名的西班牙神经科学家c a ja 1 在d e g e n e r a 廿0 na n dr e g e n e r 娟o no f t h e n e r v o u ss y s t e m 书中断言：“中枢神经系统通路都己被固定下来，不再改变。所有这些，死亡后都不能再生。”由此，一段时间内，该领域的研究工作处于停滞不前的状况。1 9 5 8 年，“u 和c h a l n b e r s的侧芽发生试验等工作，证明了成年哺乳动物的c n s 具有较大的可塑性。从此，中枢神经受损后再生的研究又趋于活跃。特别是近1 0 多年来的研究工作使人确信，当给损伤的中枢神经系统提供适当的条件，是能够再生的哪2 ”。脊髓损伤后神经功能恢复的生物学方法，主要有两种：一种是采用细胞及组织移植方法，包括：周围神经移植；雪旺氏细胞移植；胚胎、脑组织移植；嗅神经细胞移植：胚胎及神经干细胞移植；脊髓基质细胞移植；活化巨噬细胞移植等【。另一种是利用神经营养因子提供神经元轴突生长所需的营养并且引导其生长的方向。神经细胞的发育、生存、生长、迁移以及与其它细胞建立功能性联系，或在神经再生过程及轴突的再生长中，均受神经营养因子的诱导、调节和控制口。其它方法包括应用组织工程学的方法恢复受损神经细胞，用生物高分子材料作为载体修复大鼠的坐骨神经缺损，采用基因技术治疗脊髓损伤等p 。事实上，采用生物学方法进行神经功能恢复具有很大的难度，即使是在周围神经再生方面，同样也有困难。周围神经受损后，两侧神经纤维都将发生溃变。由于损伤处远侧端轴突脱离了胞体代谢中心，整个神经纤维都将发生w a l l e r 溃变。而近侧端的间接w a l l e r 溃变则由损伤处向胞体逆行推进。若胞体没有死亡，则溃变将到损伤处近端第一个侧支位置：此时，远侧端神经纤维虽然继续溃变，但近侧端会开始生长出轴突枝芽，向远侧端增长，穿过神经纤维的损伤部位进入已经变性的远侧端纤维所遗留的神经膜管中，继续生长到达靶细胞，实现神经功能恢9第一章生物基础知识复。生长过程中，若神经膜管已遭破坏，则再生轴突不能被引至应到达的靶细胞，神经功能就不能恢复。此外，神经的生长速度很慢。临床报道，人的桡神经切断缝合后的生长速度为1 6m m 天。如果受损处距离靶细胞1 6 c m 。那么，神经功能再生的时间将需要1 0 0 天”j 。但是，到目前为止，用神经生物学的方法恢复中枢神经的功能仍未取得突破性进展。尤其是从实验室研究到i 临床应用，更是一个艮期的过程。随着近几十年来科技的进步，人们发现可以通过生物学以外的其他方法来实现神经损伤的修复，并且取得了较好的成效，我们将在第二章中进行讨论。1 3 小结本章主要介绍了生物方面的基础知识主要包括了神经元的相关知识和神经信号的性质和传递、以及中枢神经系统的损伤和修复。我们认识到，神经元是神经信号传递的最基本的单元：生物电现象是普遍存在的，生物电信号中携带了相关的信息；生物信息的传递具有特定的规律。此外，中枢神经系统的损伤是一个普遍而严重的现象，利用生物学方法进行神经修复具有较大的难度。1 0东南大学硕士学位论文第二章微电子技术基础知识本章主要介绍微电子技术的相关基础知识。第一部分中主要介绍微电子技术尤其是s o c 技术的相关背景知识( 2 1 ) ；第二部分主要介绍目前流行的c m o s 工艺以及相关的晶体管的特性( 2 2 ) ；第三部分介绍微电子系统在生物方面的应用( 2 3 ) 。2 1 集成电路技术和片上系统1 9 4 7 年，美国贝尔实验室的、i l l i 椰b s h o c k l e y 领导的研究小组发明了晶体管；1 9 6 0 年，j a c kk i l b y 发明了第一个集成电路( i c ，i n t e g r a t 酣c i r c u i t s ) ，微电子技术发展迅速。根据摩尔定律( m o o r e sl a w ) 【3 l 】，集成电路芯片( c h i p ) 上的数量每三年将翻两番。英特尔公司( i n t e l ) 的处理器的发展验证了摩尔定律的有效性，如图2 1 所示。t 1 宣n s i 尊图2 1 英特尔公司处理器规模的发展验证了摩尔定律的有效性在表2 1 中，列举了集成电路技术发展的各个阶段及其代表性的产品表2 1 集成电路技术发展阶段和产品时间规模单个代表性产品上代表性产品晶体管数量1 9 4 7晶体管出现1结型晶体管1 9 5 0分立元件1结型品体管和二极管1 9 6 l小规模集成电路1 0平面器件，逻辑门，触发器1 9 6 6中规模集成电路1 0 2 1 0 3计数器，复接器，加法器1 9 7 l大规模集成电路1 0 3 2 1 0 48 位处理器，r o m ，r a m1 9 8 0超大规模集成电路2 1 0 4 1 0 61 6 位、3 2 位微处理器，复杂外围电路1 9 9 0甚大规模集成电路1 0 6 1 0 7专用处理器2 0 0 0巨大规模集成电路 1 0 7奔腾三处理器2 0 0 3片上系统 5 1 0 奔腾四处理器，手机尤其是片上系统( s o c ) 的出现，大大提高了系统的集成度，减少了片外元件，降低了加： 成本。片上系统与单纯集成电路的设计思想不同，它是微电子设计领域的一场革命。片第二章微电子技术基础知识上系统从整个系统的角度出发，把处理机制、模型算法、软件( 特别是芯片上的操作系统一嵌入式的操作系统) 、芯片结构、各层次电路直至器件的设计紧密结合起来，在单个或少数几个芯片上完成整个系统的功能。片上系统可能包括模拟、数字、射频和各个部分相互转换的接口( 比如模数、数模转换器等等) 以及它们之间的互连。片上系统的设计必须从系统行为级开始自顶向下( t o pd o w n ) 进行。与i c 组成的系统相比，s o c 设计能够综合并全盘考虑整个系统的各种情况，可以在同样的工艺技术条件f实现更高性能的系统指标。微电子技术由集成电路技术向片上系统转变不仅是一种概念上的突破，同时也是信息技术发展的必然结果，必将导致又一次以系统芯片为特色的信息技术上的革命。微电子技术的强大生命力在于其可以低成本、大批量地生产出具有高可靠性和高精度的微电子结构模块。这种技术一旦与其它学科相结合，便会诞生出一系列崭新的学科和重大的经济增长点，例如微机械电子系统( m e m s ) 技术和生物芯片等。前者是微电子技术与机械、光学等领域结合而诞生的，后者则是与生物工程技术结合的产物。2 2c m o s 工艺和m o s f e t 特性2 2 1 c m o s 工艺目前的集成电路工艺主要分为双极型硅( b i p o l a r ) 、1 1 1 v 族化台物( g a a s ，i n p ) 和c m o s f c o n m e n s a t e dm e t a l 一0 x i d e s i l i c o nf i e l d - e 位dt m s i s 0 0 r s ) 工艺。与前两种工艺相比，早期的c m o s 工艺噪声大，速率低，因此，高速集成电路通常采用g a a sm e s f e t i n a l a s i n g a a s ，i i l ph e m t ，i n ph b t ，a 1 g a a 粥a a sh b t 等i i i v 族和双极性硅工艺实现。最早的m o s ： 艺只有p 型m o s 晶体管，二十世纪7 0 年代出现了n 型m o s 晶体管。8 0 年代出现了c m o s 工艺，但其应用远不及双极型硅和l i i ，v 族工艺。但c m o s 晶体管只在开关转换时才产生功耗，这个性能被运用到数字电路中大大降低了数字集成电路的功耗。并且人们发现，要降低c m o s 工艺的特征尺寸也相对容易。凭借低功耗、低成本等显著优点，c m o s 工艺已经成为数字集成电路的主要工艺；随着工艺水平的提高c m o s 工艺也广泛应用于模拟集成电路设计中。c m 0 s 工艺中，m o s 管的剖面结构图如图2 2 所示。sgdbbsg 牡芷j 凼吲b 一叫un - w e p - 篝u bp m o sn m o s图2 2c m o s 工艺中m o s 管的结构图图中左边为p m o s 管，p m o s 通常做在n 阱( n w e l l ) 中，s 、g 、d 分别为源极( s o u r c e ) 、1 2东南大学硕士学位论文栅极( g a t e ) 和漏极( dr a i n ) ，此外b 为衬底( b u l k ，或s u b s n a t e ) 。从结构上面来看，源极和漏极是对称的，它们与对外的引线来自对应的重掺杂区( p + ) ，这样的意义是形成欧姆接触，减小引线电阻；图中右边为n m o s 管，它的结构与p m o s 类似，所不同的是n m o s通常是做在p 衬底( 或者p 阱) 中的。对应的掺杂区也是n + 。m o s 管的电学符号如图2 3 所示。需要说明的是，图中的m o s 画的是三端口( s 、g 、d ) 的器件，通常情况下，为了简洁，把第四个端口衬底b 略去，因为在大多数情况下，n m o s 的衬底是接电路的最低电平，p m o s 的衬底接最高电平。一个利用c m o s 工艺设计的反相器如图2 4 所示。dssnn m o sp 鑫l o s图2 3m o s 管的电源符号图2 4 一个简单的c m o s 反相器2 2 2 m o s f e t 特性考虑到p m o s 和n m o s 类似，下面仅以n m o s 为例，介绍m o s 管的相关电学特性。2 2 2 1v i 特性对于一个n m o s ，存在一个闽值电压，v t h ，当栅源电压v g s 超过该阈僮电压时，管子导通，源漏之间有电流流过，并且这个电流大小是由v g s 控制的。可以证明，：+ 2 如+ 孕( 2 1 )l ( w其中，痧w 是多晶硅栅和硅衬底之间的功函数的差，办= ( t r g ) l i l ( m n 吩) ，其中，q 是电荷，n s i j b 是衬底的扩散浓度，n 。是本征载流子浓度，q d 。是耗尽层的电荷数，c o x 是栅氧层的单位面积的电容。1 当v g s v t h 且v d s v t h 且v d s v o s v t h 时，管子工作在饱和区( s a ：t u r a t i o n r e g i o n ) ，有乇= 耘孚( 一) ：( 2 4 )或者，d = 世( 一巧w ) 2( 2 5 )正常工作时，m o s 管通常工作在饱和区。根据上文所述，m o s 管可以看作是电压控制的电流源，对于式( 2 5 ) ，两边关于v o s 求偏导，即2 急划( = z 瓜= 矗眩s ，2 2 2 2 小信号模型对于一个m o s 管，可以用图2 5 所示的小信号电路进行分析。图2 5m o s 的小信号等效电路图2 5 中的电流源g m v 口反映了m o s 的压控电流源性质，电流源g m b v b 。反映了体效应r 。反映了沟道长度调制效应。2 3 生物电子系统这里所谓的生物电子系统是指用于生物方面的电子系统。生物电信号的传感、记录、处理和应用，已经具有近百年的历史。心电图仪半个世纪以前就已经投入应用。随着技术的发展，电子元件也逐渐由大型化向微型化甚至植入式的方向发展。国外早在5 0 年代就已经开始实验电刺激的方式实现生物体功能恢复的目的【1 3 。从信号的变换和传输方向来看，主要是单方向的信号记录或刺激。研究内容包括神经电位、肌电位和细胞电位。在神经电信号记录或刺激方面，听神经和视神经最多。1 ) 人工耳朵c o c h e a r 公司研制的人工耳蜗利用无线技术，实现体外接收系统和植入耳蜗之间的信息1 4东南大学硕士学位论文传递，将接收到的信号刺激相应的听觉神经，恢复听力【1 5 j 。上世纪7 0 年代末，北京协和医院在国内率先开展单道人工耳蜗植入术。1 9 9 5 年6 月，北京协和医院开展国内第一例成人多道人工耳蜗植入手术【1 6 】。霍普金斯大学，哈佛大学，犹他州大学等在此方面也有研究。2 ) 人工眼睛利用微电子技术，把微型摄像技术用于“眼睛”的制造上，通过光电子转化装置和人体内的神经结构系统，把影像与脑内的视神经联接在一起，使人能够正常地看到物体。四川大学李玉宝教授领导的研究小组亦采用纳米级类骨磷灰石晶体与极性聚酰胺高分子复合，配合微型摄像机和电脑芯片构造“人工眼球”【“。中国科学院半导体研究所进行人工视网膜方面的研究。3 ) 电子手、电子假肢上海交通大学康复工程研究所胡天培教授等利用断肢的残段采集电位信号控制电子假手的研究【2 0 。2 】：复旦大学附属中山医院骨科陈中伟院士进行了电子假手信号源的研究陋2 5 】；第三军医大学研制了电子助行器【2 6 】。4 ) 脑机接口清华大学杨福生教授和高上凯教授所进行的生物医学信号处理、脑机接口技术研究等【2 7 _ 。5 ) 泌尿系统骶神经电刺激治疗顽固性排尿功能障碍，泌尿反射的功能恢复【3 2 】。6 ) 感觉神经系统感觉功能恢复和重建的研究：触觉功能重建的神经弥补装置，闭环控制肌体功能重建装置。7 ) 神经功能恢复应用夹脊电针治疗大鼠脊髓损伤o ”，单通道神经功能电刺激装置，可植入式模数混合神经激励电路，基于周围神经信号记录的精密控制功能重建( 加拿大j a h o 胁等) 【3 5 3 ”。8 ) 神经控制建模对神经控制的机理进行建模【3 8 】，利用双向方波脉冲刺激实现神经纤维选择性兴奋，以上研究的特点是实现电子信息装置与感官神经( 终端) 的接口。2 4 ，j 、结综上所述，我们可以得到几个结论：第一，中枢神经系统的损伤是一个常见的医学问题，目前为止并没有可靠有效的治疗方法，如果能够解决这个问题，对社会将会是一个巨大的贡献。第二，与生物学、医学方法相比，采用微电子技术实现神经系统功能的恢复具有周期短、可控性好、通用性好等特点。第三，基于微电子技术设计生物应用的电子系统是可行的，并且由于集成电路的高集成度、低成本、低功耗等优点，提高了相关仪器的可靠性、便携性、安全性和长久性。第四，尽管电子系统已经广泛应用于生物学但是用于中枢神经系统功能恢复电路之前并没有相关研究和成果，因此，我们的研究是具有创新性和前瞻性的。我们将在下一章讨论设计基于微电子技术的植入式中枢神经系统的相关内容。第三章系统介绍和设计第三章系统介绍和设计在论证了课题的可行性和创新r 性的基础上，本章主要介绍系统的相关功能及其实现。我们首先定义了植入式中枢神经功能恢复系统( 3 1 ) ；然后对于系统中不同的模块进行介绍，包括：系统与神经的接口电极( 3 2 ) 、信号检测电路( 3 3 ) 、信号处理电路( 3 4 ) 、功能电捌激电路( 3 5 ) ；此外，对于植入式系统，能量供给( 3 ，6 ) 和生物相容性( 3 7 ) 也是两个不容忽略的问题。3 1 植入式中枢神经功能恢复系统我们设计的植入式中枢神经功能恢复系统如图3 1 所示。图3 1 中枢神经功能恢复系统示意图脚l从上图中可以看出，当中枢神经系统受到伤害时，上端神经和下端神经的通路将会断开。也就是说，神经信号传递通路将不能正常工作。我们的设想，即通过我们设计的集成电路芯片( c h j p s ) ，代替原来的神经网络工作。考虑到功能的复杂和方便地研究问题，把上述芯片视为一个系统，即植入式中枢神经功能恢复系统。图3 2 植入式中枢神经功能恢复系统框图我们从以下几个方面进行考虑：第一，系统和神经的接口。我们要通过微电极实现电路系统和神经系统的信号交换。第二，电路系统实现。电路系统框图( 如图3 2 ) 包括信号检测电路，信号处理电路和信号刺激电路。检测电路主