临床科研设计(详细知识点总结).doc

临床科研设计（1）临床科研设计绪论一、临床研究的概念:二、临床研究方法学的核心三、临床研究设计对误差的控制四、医学统计学知识回顾1.临床医学研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。2.临床研究的共同特点：a.个体差异大，实验条件不易控制b.临床研究涉及医德与伦理学问题c.临床研究的内容广泛，涉及的学科众多3.临床研究的基本程序 科研假说： 选题 证明假说的过程：设计；观察和实验；资料整理和数据分析；总结Note：有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析； 需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计；4.临床研究的基本要素 研究因素；研究对象；效应指标5.临床研究的基本原则对照原则；随机、均衡原则；重复原则6.研究对象分组依据a.研究因素（队列研究、随机对照试验）b.效应指标 (描述性研究)c.研究对象（诊断试验、病例对照研究）7.重复多少是合适的？样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。样本量太多，资金、工作量、病人来源、周期、伦理等不许可。权衡的方法样本量估算8.临床研究方法学的核心DME（design、measurement、evaluation）设计（选题、设计）测量（观察和实验）评价（资料整理和数据分析、总结）9.设计的主要内容： 1.科研目的和理论假设的成立 2.确立研究设计方案 3.研究对象的选择 4.估算合适的样本量 5.确定研究的观察指标和观察期限 6.确定正确的资料分析方法 7.严格的质量保证措施1.科研目的和理论假设的成立a.这个过程也称之为选题和立题的过程。b.选题的过程涉及到文献检索，查阅领域的学术进展、前人的研究基础。c.同时要注意收集相关的参数，比如其它类似研究、本研究所用到的对照组措施的疗效资料等，为样本量估算做准备。2.确立研究设计方案3.研究对象的选择（诊断标准；纳入标准；排除标准）一定诊断标准确定研究的目标人群和目标人群总体，按照研究设计所规定的纳入和排除标准募集合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性。4.估算合适的样本量样本量估算的依据(1)、具有研究指标的总体均数m、总体率p的估计值；(2)、第类错误的概率a；(3)、第类错误的概率b；(4)、总体标准差；(5)、容许误差或检验的差值。5.确定研究的观察指标和观察期限a.根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测量、多长时间测量一次等。b.观察指标及观察期限的确定，必须结合统计分析计划，进行周密考虑。c.如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或某指标的某个时间点，那一切都晚了。6.确定正确的资料分析方法a.根据资料特征选择正确的资料分析方法。b.这个阶段其实就是统计分析计划阶段。在思考这一部分内容的时候，要回推到前面几个部分，检查前面几个部分是否给统计分析计划提供了足够的支持。7.严格的质量保证措施要有控制各种偏倚和混杂的措施。10. 测量、评价测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。使用敏感的、准确的测量方法和技术，对获得真实可靠的资料至关重要。评价:研究结果的统计分析和评价临床意义的评价研究结果的经济学评价研究项目的综合评价11.临床科研中对误差的控制机遇；偏倚；交互作用（1）机遇：由于生物个体间存在差异，即使研究者从总体中随机无偏抽样，并排除了各种偏倚，所得样本与总体的情况也不会完全一致，这种由于抽样的随机性引起的偶然的代表性误差，称为随机误差，抽样误差或者机遇。即由于非研究因素影响造成的一类不恒定的、随机变化的误差，是不能完全避免而尽量减少的误差。影响机遇的因素： 总体单位的标志值的差异程度 样本单位数的多少 抽样方法机遇的控制方法 增加样本例数。 选择合适的抽样方法。常用的概率抽样方法 单纯随机抽样 系统抽样 整群抽样 分层抽样各种抽样方法的抽样误差规律是：整群抽样随机抽样系统抽样分层抽样。实际问题中，常常把两种或几种抽样方法结合起来使用，如分层整群随机抽样等。单纯随机抽样是把调查总体的全部观察单位进行编号，再用随机数字表或抽签等方法随机抽取部分观察单位组成样本。 随机抽样是最基本的抽样方法。优点是计算样本数字特征比较简单，缺点是要对所有观察单位编号，费时费力，实际工作困难。 在抽样设计时，还必须考虑样本容量。样本例数过少，所得指标不稳定，推断总体的精度差，检验的效能低；样本例数过多，不但造成浪费，而且给质量控制带来困难。系统抽样 又称为机械抽样或等距抽样，是把总体观察单位按一定顺序分为 n 个部分，从第一个部分随机抽取第 k 位次的观察单位，再从其他部分中抽取相同位次的观察单位，由这些观察单位组成样本。 优点是简单易行，容易得到一个按比例分配的样本，抽样误差小于单纯随机抽样。 缺点是：系统抽样抽取各个观察单位不是彼此独立，总体的观察单位有周期趋势或单调增减趋势时，抽样方法会出现明显的偏性。实际工作中，一般按单纯随机抽样方法估计其抽样误差，由于系统抽样抽取的各个观察单位不是彼此独立，因此，对抽样误差的估计只是近似的。整群抽样 是把总体 N 个观察单位分为K个“群”，每个群包含若干观察单位，随机抽取k个“群”，用这些群中的全部观察对象组成样本。 优点是便于组织，节省经费，容易控制调查质量。 缺点是当样本例数一定时，其抽样误差一般大于单纯随机抽样，这是因为样本观察单位并非广泛地散布在总体中。 为降低抽样误差，可采用增加抽取的“群”数，减少“群”内观察单位数的方法进行抽样，即重新划分“群”组，使每个“群”更小。 整群抽样的抽样误差大于单纯随机抽样，需要增加样本量，一般增加 50 %左右。分层抽样 又称分类抽样，先按总体人口学特征或影响观察值变异较大的某种特征(如年龄、性别、病情和病程等)分成若干层次，再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位，合起来组成样本。 优点是减小抽样误差，不同的层可以采用不同的抽样方法，不同的层可以独立进行分析。分层增加了层内同质性，观察指标的变异减小，各层的抽样误差减小，样本含量相同时，标准误一般均小于单纯随机抽样、系统抽样和整群抽样的标准误。 缺点是当研究资料各层之间的差距小时，就不需要分层抽样。一般说，当样本含量足够大时，调查患病率和相关因素，只要单纯随机抽样即可，不一定需要事先分层。但是调查结束后处理资料时，分层统计分析是必要的，这是为了控制混杂偏倚。（2）偏倚偏倚是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者、仪器设备、研究方法、非实验因素影响等原因造成的有一定倾向性或规律性的误差，称为系统误差或者偏倚(bias)。例如，仪器初始状态未调整到零，标准试剂未经校正所致的误差。其特点为：观察值有系统性、方向性、周期性的偏离真值，可以通过严格的实验设计和技术措施消除。偏倚的分类 选择偏倚 由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率； 信息偏倚 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 混杂偏倚 研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系选择偏倚 常见选择偏倚 入院率偏倚 现患病例-新发病例偏倚 检出征侯偏倚 时间效应偏倚 志愿者偏倚 选择偏倚的控制 根据研究病种特点，尽量合理地选择研究对象 尽可能地从多家(类)医院选择研究对象入院率偏倚 也叫Berkson(伯克森)偏倚，当利用医院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病（或同一疾病的不同亚型）在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院率不同导致研究对象某些特征上的系统差异。 控制：尽可能采用多中心研究的方法,设置较为严格的纳入、排除标准。现患病例-新发病例偏倚 又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。 控制 研究时明确规定纳入标准为新发病例或现患病例，标准要统一。检出征侯偏倚 也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。 控制 病例包括早、中、晚期时间效应偏倚（错误分类偏倚） 对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。 控制 尽量采用敏感的疾病早期检查技术 开展观察期充分长的纵向调查志愿者偏倚 有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关心自身健康或自觉某种疾病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人群。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚。 控制 随机原则信息偏倚收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚，包括： 回忆偏倚 调查偏倚 无应答偏倚 文献偏倚：文献发表偏倚回忆偏倚 回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。 倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服 例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。 原因 与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。 控制 选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术。调查偏倚 可来源于调查对象和调查者双方。 原因 病例与对照的调查环境与条件不同；调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题。比如：中医量表。 控制 采用客观指征 认真做好调查技术培训 采取复查等方法做好质量控制 检查条件尽量一致 使用的检查仪器应精良混杂偏倚 是指在研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计。它的特点是不易识别，不易确定，需认真细致地去解决 。 控制的方法 匹配法：混杂因素作为匹配因素 分层分析法 多因素分析混杂因素的特点 混杂因素必须是所研究疾病的危险因素或保护因素，即与所研究疾病有联系。 混杂因素必须与所研究的暴露有联系。 混杂因素不应该是暴露与疾病之间因果链中的一个中间环节。在以上条件成立的情况下，混杂因素在研究因素各分层间分布不均，即可产生混杂偏倚。混杂偏倚的测量 测量某一可疑混杂因素的混杂作用，可以通过比较含有该因素与疾病效应的估计值（如RR、OR），与排除该因素后的效应估计值来实现。 Logistic回归、M-H分层分析、多元分析模型混杂偏倚的控制在设计阶段 对研究对象进行限制 配比 分层抽样 随机分配或抽样在分析阶段 分层分析 标化的方法 多因素分析方法（3）交互作用 一般认为，当两个或两个以上的因子共同作用于某一事件时，其效应明显不同于该两个或两个以上因子单独作用时的积或和时，称这些因子间存在交互作用。 交互作用不同于混杂，是研究中需要寻找和进行描述的客观现象，它的存在与研究设计无关。交互作用的类型 协同作用 拮抗作用交互作用的识别与控制 分层分析 多因素分析模型 采用交互作用指标进行估计，比如析因设计。 广义相对危险度模型.12.医学统计学知识回顾F 统计学描述报告规范F 统计学推断报告规范F 统计学关联规则报告规范F 统计表报告规范F 统计图报告规范F 常见的统计学错误医学资料的分类u 计量资料：身高、体重、RBC、PLTu 分类资料： 两分类：男、女；有效、无效 无序多分类：职业（工人、农民、商人）、血型（A、B、O、AB） 有序多分类：痊愈、显效、有效、无效、-、+、+、+统计描述的常用指标 例数（n） 频数、相对数、百分比 均数标准差（xs） 几何均数标准差（GGSD） 最小值，最大值（min，max） 中位数（M，median） 四分位间距(P25，P75)、百分位数n例数 例数，表示研究对象的数量。 每一项研究，只要涉及到研究对象，例数是必不可少的、必须报告的统计指标。频数、相对数、百分比 频数，表示分类资料各类别的例数。 百分比，表示分类资料各类别的例数占总例数的百分比。 当小样本资料时，不适宜计算百分比，而需用相对数来表示。s 算术均数标准差 算术均数是一组呈正态分布的变量值的平均水平，代表集中趋势，标准差代表离散趋势。 通过均数和标准差的大小关系，可以大致看出是否符合正态分布，进而判断出使用统计方法是否正确。GGSD几何均数标准差 几何均数可反映一组经对数转换后呈正态分布的变量值在数量上的平均水平，在医学研究中常适用于免疫指标。Min，Max 最小、最大值 相当于报告数值的区间，如年龄18-70岁。最小18，最大70。 有助于发现离群值，或异常值。M中位数 QLQU （Q1Q3）四分位间距 中位数是将n个变量从小到大排序，位置居中的那个数，适用于偏态和一端或两端无确切值的资料。 与之相适应的统计图为箱式图P伴随概率 P0.05，p0.05 I类误差发生的概率。 差异性检验时，p0.05表示符合正态分布、方差齐。P的报告规范 根据统计学意义有三种情况：P0.05，p0.05。 根据杂志的习惯，有的要求报告具体p值，有的只要求大致值。 报告具体p值时，一般保留3位小数。统计推断中检验值的报告 t检验（t） 方差分析（F） x2检验（x2） 两组非参数检验（Z）u 这些检验值与p值一起报告，通过p值与0.05的关系来回答统计学意义。tt检验的统计量 一般用于资料符合正态或者近似正态分布，单组、两组或配对资料的比较。F方差分析的统计量 一般用于资料符合正态分布，多组资料的比较，以及多因素的组间比较：x2x2检验的统计量 主要用于两分类或无序多分类资料的组间比较。Z两组非参数检验的统计量 两组或两对资料秩和检验的统计量 资料不符合正态分布 有序多分类资料RR相对危险度 相对危险度（relative risk，RR）：亦称危险度比，是暴露组的危险度（测量指标是累积发病率）与对照组的危险度之比。暴露组与对照组的发病密度之比称为率比（rate ratio）。危险度比与率比都是反映暴露于发病（死亡）关联强度的指标。OR比值比、优势比 比值比（Odds ratio, OR）：又名机会比，优势比，交叉乘积比 cross-product ratio，相对比值 relative odds， 两个比值的比。r（rs）相关系数相关系数表示两变量间相互关系的密切程度和方向。 皮尔森相关：当两变量资料均符合正态或近似正态分布时采用，相关系数用r表示。 spearman相关：当两变量资料不符合正态分布，或者是等级资料时采用，相关系数用rs表示。相关关系密切程度的判断一般说来，当样本量较大（n100），并对r 进行假设检验，有统计学意义时（即 ），r 绝对值越大，说明两个变量之间关联程度越强。Kappa一致性系数评价两种诊断方法一致性的系数，称为Kappa系数。 Kappa值的意义 50%，说明存在比较明显的异质性，meta分析时须采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。统计表 在科研或临床工作中，将统计分析的事物及指标用表格的形式列出称为统计表。 广义上的统计表包括原始资料调查表、整理资料表、统计资料计算用表及表达结果的统计表。狭义上的统计表特指表达统计结果的报告表。1、统计表的意义 统计表用简明的表格形式，有条理地罗列数据和统计量，方便阅读、比较和计算。 在统计描述过程中，统计表展示统计数据的结构、分布和主要特征，便于在进一步分析中选择和计算统计量。 在学术报告和论文中常用统计表代替冗长的文字叙述，表达主要研究结果、数据、指标和统计量，方便读者作比较和掌握主要研究结果。2.统计表的基本格式 统计表的基本格式为三条线(顶线、标目线、底线)、三部分(标题、标目、数字)，具有如此基本格式的表格通常简称为“三线”表格。3.统计表的基本结构包括:表号 标题 标目 线条 数字 备注4.统计表的种类：可分为简单表和组合表。(1)简单表(simple table)：只按一个标志(或特征)分组。 (2)组合表（combinative table）：又称复合表，是按两个或两个以上的标志或特征结合分组。5.制表的原则 (1)简单明了：指文字、数字和线条都尽量从简，使人一目了然。每张表都要有自明性，即表格应有相对的独立性，单看表即可了解表格的内容与意义。 (2)层次清楚：指表的内容要按照逻辑顺序合理安排，主语、谓语划分清楚。6 .制表的基本要求(1)表号：亦称表序，位于顶线上方、标题的左侧，与标题之间空 2 个字符，以阿拉伯数字表示。(2)标题：简明扼要地说明表的内容，必要时注明时间和地点，写在表的上端。不能因为上下文中有所述及而过于简略甚至把标题省略，也要避免标题过于繁琐及标题不确切。(3)标目：分为纵标目与横标目。横标目表示相应的行的内容，纵标目表示相应一列(或数列)的内容。横标目是统计表的主语，指被观察的对象，通常列在表的左侧。纵标目是统计表的谓语，说明主语的各项指标，通常列在表的右侧。一般要求主语和谓语连贯起来能成为一句完整通顺的话。标目要求文字简明，层次清楚，一张表内不要安排过多的标目。 当表示指标的标目指标有不止一类时应标注出指标符号，有单位的标目应注明单位。(4)线条：不宜过多，除顶线、底线及纵标目下面与合计行上面的横线外，其余线条一般均省去，表的左上角不应有斜线。顶线、底线应加粗(1.5 磅)，标目线采用默认粗细(0.5磅)，组合表可在标目线上出现小标目线。(5)数字：表内数字一律用阿拉伯数字，同一指标的小数位数应一致，位次对齐。表内不宜留有空格，暂缺或未记录可用“”表示，无数字可用“-”表示，数字若是0则填写0。要注意同一类数据的小数点位保持一致。(6)备注：一般不列入表内，必要时可用“*”号标出，写在表的下面。统计图报告规范F 统计图是用点的位置、线段的升降、直条的长短或面积的大小等表达统计资料的一种形式。F 它在揭示各种现象间的数量差别和相互关系、说明研究对象内部构成和动态变化、表达地区分布等方面，具有简明清晰、形象直观、易为人理解等优点，必要时可与统计表同时应用。F 常用的统计图有条图、线图、百分条图、圆图和直方图等，使用SPSS 、Graphpad等工具软件可以方便地绘制出各种统计图。制图的基本要求 1.标题 标题应简明扼要地说明资料的内容、地点和时间，写在图的下方，并标出图的顺序号码。 2.坐标 需要坐标的，以纵轴和横轴表示纵、横标目，为美观考虑，纵轴与横轴的比例一般约为 4:6 ，并注明单位。 3.尺度 横轴尺度自左而右，纵轴尺度自下而上，数量由小到大，必须等距或有一定的规律(如用对数尺度)，并注明数值和单位。一般纵轴尺度必须从零开始(对数图、散点图除外)。 4.图例 比较不同的事物时，应用不同线条或颜色表示不同事物，并附图例说明。作图软件的应用 SPSS、EXCEL、Graphpad等。 软件初步生成图形后，还需要进一步进行加工，围绕坐标、标题等要素进行美化和规范化处理。条形图 一般用于显示正态分布（或近似正态）单变量组间或不同变量之间均数的关系。 条柱的高度代表均数的大小，帽的高度代表标准差的大小。箱图 一般用于显示非正态分布单变量组间或不同变量之间均数的关系。 一个箱式图同时标记了最小值、最大值、中位数和四分位间距。误差条形图 一般用于显示正态分布（或近似正态）单变量组间或不同变量之间均数的关系。 误差条形图标记了均数及其95%可信区间。散点图 一般用于比较两个计量指标的一致性。 用横、纵两个坐标分别代表两个相互关联的计量指标，观察其变异性。 比如：两次重复测量的稳定性；两种测量方法的一致性等。生存曲线图 生存资料的结局包含有终点事件和时间两个方面的信息；终点事件一般为两分类。 由于失访等原因使一些研究对象的生存时间难判断，导致部分生存时间数据不完整。 为了表示具有二维特征的，可能不完整的结局，需要用 生存曲线图来表示。ROC曲线图 受试者工作特征曲线（Receiver Operator Characteristic curve，简称ROC曲线） 表示一个特定的诊断方法对区别特定的患者组与非患者组样本的检测性能。 表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率的函数关系。常见的统计学错误 一、错用随机 二、错用均数标准差 三、错用独立样本t检验 四、错用配对t检验 五、错用卡方检验 六、错用回归分析一、错用“随机” 随机是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。 包括“随机抽样”和“随机分组”两类。 随机抽样主要用于调查性研究，如发病率调查、危险因素调查等。 随机分组主要用于试验性研究，如干预措施的有效性和安全性评价。错用1：在不可能随机的情况下，滥用“随机分组” 随机分组适用于前瞻性试验性研究，而非对回顾性资料的分析。队列研究、病例对照研究虽然也有对照，但对照的形成不是根据随机原则确定的。错用2：明显的假随机分组 随机分组的研究，组间数量呈规律的比例关系，如1：1，2：1，3：1等。因脱落等原因可能会造成例数的不严格比例关系，但文章要有明确交代。二、错用“均数标准差” “均数标准差”的描述用于符合正态或近似正态分布的资料。前者表示集中趋势，后者表示离散趋势。 可通过均数与标准差的相对大小来大致判断资料是否符合正态分布。错用1：偏态资料，用“均数标准差”表示 正确用法：偏态资料的描述用中位数（四分位间距）错用2：对数正态分布资料用“均数标准差”表示 正确用法：对数正态资料用“几何均数标准差”三、错用独立样本t检验独立样本t检验用于两组正态或近似正态分布资料的组间比较。错用1：用于多组资料比较 正确用法：多组正态分布资料的组间比较及两两比较用方差分析错用2：用于非正态资料 正确用法：非正态资料的组间比较采用非参数检验四、错用配对t检验配对t检验适用于正态分布资料的组内成对比较（如治疗前后）错用：用于组内多点资料 正确用法：组内多点资料应采用重复测量方差分析五、错用卡方检验卡方检验是两个或多个率进行组间比较的方法，适用于双向无序资料的比较。其基本原理是用卡方值的大小来衡量实际频数和理论频数之间的吻合程度，进而做出统计学推断。错用1：检验结果的错选正确用法：卡方检验有使用的前提条件，不符合前提条件需要校正，或者采用精确概率法。 当n40，所有理论值 5时，用pearson卡方检验。 当n40，1理论值5时，用校正的卡方检验。 n40或有理论值1，或P时，用确切概率法。错用2：用于单向有序资料正确用法：采用秩和检验或者Ridit分析法错用3：用于双向有序的资料正确用法：采用等级相关分析或者线性趋势检验。六、错用线性回归线性回归是单个或多个因素与因变量间线性依存关系的统计方法。线性回归要求因变量符合正态分布，自变量则是可以测量的。七、错用回归分析logistic回归是研究因变量为二分类或多分类观察结果与影响因素（自变量）之间关系的一种多变量分析方法，属概率型非线性回归。错用1：滥用线性回归或logistic回归 正确用法：根据资料特征，选用相应方法。错用2：logistic回归连续型自变量的解释 正确用法：Logistic回归分析的自变量可以是连续型资料（如年龄的具体值），也可以是分类资料（如1=年龄大于50岁，0=年龄小于等于50岁），计算出来的OR值差别很大，解释的专业意义也是不一样的。 如果是连续资料，表示每变化一个单位，风险增加了(1-OR)倍。临床科研设计(2、3)随机对照试验 随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型 临床试验注册方法 随机对照试验的报告规范 临床试验方案规范1.随机对照试验的概念 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的实验性对照研究。 它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。 除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。 随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。2.随机对照临床试验的基本原理 临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。 临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。3.随机对照试验的基本原则 伦理性与科学性 科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。伦理性 临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的知情同意。伦理委员会 伦理委员会（EthicsCommittee）是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理审查的基本原则 （1）尊重和保障受试者自主决定同意或者不同意受试的权利，严格履行知情同意程序，不得使用欺骗、利诱、胁迫等不正当手段使受试者同意受试，允许受试者在任何阶段退出受试； （2）对受试者的安全、健康和权益的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害； （3）减轻或者免除受试者在受试过程中因受益而承担的经济负担； （4）尊重和保护受试者的隐私，如实将涉及受试者隐私的资料储存和使用情况及保密措施告知受试者，不得将涉及受试者隐私的资料和情况向无关的第三者或者传播媒体透露； （5）确保受试者因受试受到损伤时得到及时免费治疗并得到相应的赔偿； （6）对于丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者（脆弱人群），包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者，应当予以特别保护。伦理委员会对项目进行审查主要关注哪些内容？ （1）研究者的资格、经验是否符合试验要求； （2）研究方案是否符合科学性和伦理原则的要求； （3）受试者可能遭受的风险程度与研究预期的受益相比是否合适； （4）在办理知情同意过程中，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供的有关信息资料是否完整易懂，获得知情同意的方法是否适当； （5）对受试者的资料是否采取了保密措施； （6）受试者入选和排除的标准是否合适和公平； （7）是否向受试者明确告知他们应该享有的权益，包括在研究过程中可以随时退出而无须提出理由且不受歧视的权利； （8）受试者是否因参加研究而获得合理补偿，如因参加研究而受到损害甚至死亡时，给予的治疗以及赔偿措施是否合适； （9）研究人员中是否有专人负责处理知情同意和受试者安全的问题； （10）对受试者在研究中可能承受的风险是否采取了保护措施； （11）研究人员与受试者之间有无利益冲突。科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施： 随机 对照 均衡 重复 盲法对照原则 对照即在研究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。1.空白对照即对照组不施加任何处理因素。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。2.实验对照指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。3.安慰剂对照安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。4.标准对照即采用目前标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。5.历史对照又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。6.自身对照自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。7.相互对照是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。8.复合处理对照是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。随机抽样；随机分组；实验顺序随机随机分组的作用 1、避免主观因素的参与 2、控制系统的误差 3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用 4、随机化是统计推断的基础随机分组的原则 医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗。 医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。随机随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效常用的随机分组方法 简单随机法（完全随机法） 区组随机法 分层随机法 动态最小随机法简单随机法u 又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。u 通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。u 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组区组随机法 区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。 区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组。 区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。 区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。缺点：每个区组内的人数不宜过多； 如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。分层随机法 分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。 分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。 基本思想：对各层分别制作随机分配表 一般用于各层样本量比较大 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。 分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 。 分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。随机分配方案的隐藏l 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%41% 。l 在开放性研究中，应先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案。最小随机化方法:可以最大限度地保证组间：最小随机化的实施这样的随机化思路，只有依赖计算机系统才能实现。中央随机系统是解决多中心随机对照试验的复杂随机机制，实现最小随机化算法的技术支持系统。中医临床研究的随机分组策略 随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。 中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。 在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型。先分型后分组 其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。先分组后分型 其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。 均衡原则 均衡指试验组与对照组(或相互比较的组)之间非处理因素的相同或相近。 均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。 临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等； 随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。 在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集与评价。基线 基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等。基线均衡性 基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响。基线均衡性的保证措施 （1）制定研究对象的选择标准 （2）制定统一的检测标准 （3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔 （4）防止向均数回归现象的影响 （5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理基线资料在统计学处理中的作用 （1）基线资料的比较 基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，采用t 检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采用秩和检验。 （2）协方差分析 对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用协方差分析。 （3）多维分类资料的卡方检验（CMH） 对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMH）。基线的临床研究重要性：评价均衡性、实现均衡性、校正均衡性 有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。 没条件收集基线时（如获取组织标本），则要有其他的相关资料、作为基线均衡的判断。 若在规范严格的设计下，仍出现基线不均衡，则可以进行协方差分析，作为补救措施。重复原则 重复包括足够的样本含量和重复试验(或平行试验)结果的可重现性两个方面。 重复的主要作用在于控制和估计实验(试验)中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。盲法原则 盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法。 盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。1.单盲是指受试对象处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素(如选用药物)，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。2.双盲指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。3.双盲双模拟是在临床试验中，当两种处理(如药物的剂型、给药方法等)不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。 试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同。 试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。盲法实施 编制随机分组表 根据不同组别将药物编号分成两部分 贴药物标签 混合将A、B组的两种药分别放置于不同房间。将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。4.随机对照试验三要素的设计随机对照试验设计的基本要素 研究对象 处理因素 效应指标1.研究对象的设计 作为研究对象必须满足以下条件： 对处理因素敏感。 对处理因素有比较稳定的反应性。 可行性等。受试对象的选择应有一定的标准： 受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳人与排除的标准；研究对象的三大标准 诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。 纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。 排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准的目的是保证研究对象具有同质性。 2.处理因素（干预措施）的设计 亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素。 处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平。 在临床研究的全过程中，要抓住主要处理因素，区分处理与非处理因素。 处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验。 如果实