侵袭性真菌感染的诊断与治疗.ppt.ppt

侵袭性真菌感染的诊断与治疗 主要内容 真菌感染的流行病学概况病原菌的分类侵袭性真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 真菌感染的流行病学概况 念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌 许多感染是由多种念珠菌感染引起 而不仅只是白色念珠菌 念珠菌血症以白色念珠菌为主 但有下降趋势 其他非白念如 近平滑念珠菌 光滑念珠菌和热带念珠菌 克柔念珠菌占总病例约50 非白色念珠菌 如光滑念珠菌 葡萄牙念珠菌 近平滑念珠菌 对常用抗真菌药耐药 如氟康唑等 院内真菌感染病原学分析nnisdata 1980 1990 1 3 曲霉菌属 白色念珠菌 其他念珠菌属 13 1 其他真菌 念珠菌属 尤其白色念珠菌 仍为主要致病真菌 一项自1999 2003年 对icu182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果 非白色念珠菌感染发病率显著增加 viscolicetal clininfectdis 2006 28 1071 1079 20年前 非白色念珠菌的发病仅为20 真菌感染的流行病学概况 新真菌出现 如新月孢子菌属 毛孢子菌属 链格孢子菌属 drechslers菌属 prendallescherie菌属等耐药真菌株增多 尤对amb 制霉菌素 近30年系统性真菌感染的发病率约增加3 5倍 已成为院内感染及危重病人死亡的重要原因 5000 10000 15000 20000 25000 1980 1985 1990 1995 2000 fungiascausesofsepsis 1979 2000datafromushospitaldischargestatisticsn 750 000 000 no ofcases year source martinetal newengljmed2003 348 1546 54 中华医学杂志2003 83 5 病例来源 北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人 其中134例sfi 我国真菌感染发病情况变化趋势 主要致病性真菌分类 霉菌 mold 组织内 培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属 结合菌 青霉菌属等 酵母菌 yeasts 以芽殖为主 多数为单细胞的一类真菌 在组织和培养基内均为芽生孢子 一般无菌丝如念珠菌 假丝酵母 属 隐球菌属 孢子菌属 酵母属 双相型真菌 dimorphicfungus 同一真菌在不同环境条件下 生长成酵母状或菌丝体状两种形态 这种形态可随条件改变而相互变更 大多数为病原性真菌如组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌等类真菌 肺孢子菌 努卡氏菌 放线菌等 真菌按病原菌的致病力分类 致病性真菌 本身具有致病性 包括组织浆胞菌 粗球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌 足分枝菌 足癣菌 和孢子丝菌等 条件致病性真菌 有念珠菌属 隐球菌属 曲霉属 毛霉属 青霉菌 放线菌属 奴卡菌属等 此类真菌致病性低 通常不感染正常人 但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染 酵母属 霉菌 37 酵母相 27 菌丝相 双相真菌 组织胞浆菌 常见的致病真菌 c glabrata c tropicalis c albicans c krusei 念珠菌 侵袭性念珠菌感染的特征 特征不明显发热 各种抗菌治疗无效 或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛 干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍 不明原因的精神或神志障碍 脉络膜视网膜炎 粘膜 皮肤病变 深部侵袭 播散 念珠菌感染的特征 肺部念珠菌感染的影像学表现 x线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影 肺部念珠菌感染的影像学表现 高分辨率ct示 结节 磨砂玻璃样及片状实变影 结节多为3mm到数厘米大小 可光滑也可不规则 由于出血 结节周围可环绕磨砂玻璃样 晕征 这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在 偶尔可见粟粒结节 念珠菌病两肺磨玻璃样实变 隐球菌 纯培养的镜下形态 显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包围的脑脊液的印度墨水染色标本 显示带荚膜酵母的切片 粘蛋白卡红染色 隐球菌 印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌 荧光染色所见脑脊液中的隐球菌 新型隐球菌 新型隐球菌 是17种隐球菌中的一种 1951年emmons从土壤 鸽粪中分离到 是一种腐生寄生菌 主要存在于土壤 灰尘 植物 昆虫 腐烂水果中 主要侵犯中枢神经 肺 皮肤 对胸膜和肺组织有一定的亲和力 少数为原发性肺脏感染 肺隐球菌病影像学表现 包括单个或多个结节或肿块影 大小约2 10cm 常伴有界限模糊的实变影和弥漫性网状阴影 约10 的结节内可见空洞 有时可见弥漫性病变 包括粟粒样阴影 免疫功能低下的病人可见肿大淋巴结和空洞阴影 高分辨率ct示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚 肺隐球菌病影像学表现 blankophor g armstrong hopehospital manchester o zimmermanandr ruchel gottingen germany 曲霉菌 病理特征 曲霉菌丝侵入血管 导致血栓 坏死 出血性梗死 侵入性肺曲霉病 ipa 的特征 临床表现吸入 肺脏常为原发感染部位病初25 33 患者无症状早期症状 干咳 发热 轻度胸痛咯血 呼吸困难胸膜摩擦音副鼻窦受累病情进展迅速远处播散 脑 皮肤 胸部ct可有特征性表现 ipa的影像学特征 演变过程 晕环征d0 5 新月形空泡征d10 20 实变d5 10 caillotetal jclinoncol2001 19 253 9 曲霉菌感染影像学表现 曲霉菌球 空洞内肿块 通常位于肺上叶 肿块易于辨认因为肿块与洞壁间可见新月形气腔 在病人变换体位时 常可见霉菌球改变位置 不规则外形或海绵状霉菌球较少见 曲霉菌球 胸部高分辨率ct扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块 箭 位于左肺上叶的空洞内 曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔 同时注意左上肺支气管扩张与体积变小 曲霉菌感染影像学表现 abpa 高分辨率ct 1 5mm 示双侧肺上叶扩张的支气管内黏液嵌塞 箭 一些通畅的扩张支气管 空箭 也很明显 左肺上叶体积减小 肺实质内与嗜酸性细胞浸润有关的游走性实变影 支气管扩张及黏液栓塞形成 可见分支状 y 形或 v 形 指套征 阴影 主要累及肺上叶 ipa的影像学特征 血管侵袭性ipa 胸片示右肺上叶外带肺实变影 6天后胸片示肺实变内一新月形空气影 箭 病人30岁 男性 患急性骨髓性白血病 ipa的影像学特征 血管侵袭性ipa 高分辨率ct像 1 0mm层厚 示边界不规则的结节影伴相邻肺磨砂玻璃样影 ct晕征 箭 ipa的影像学特征 曲霉菌性支气管炎 右中叶高分辨率ct 1 0mm层厚 像示片状支气管周围肺实变小叶中心性小结节 与分支状线样结构 箭 平高分辨率ct 1 0mm层厚 示支气管周围肺片状实变小叶中心性小结节 与分支状线样结构 箭 双肺下叶可见空洞形成 ipa的影像学特征 慢性坏死性曲霉菌病 增强ct 7mm层厚 示左肺上叶弥漫性实变 可见空洞 空洞内含有气体与低密度软组织 箭 还可见胸膜增厚 空箭 侵入性肺曲霉病 ipa 的特征 肺部真菌感染的ct表现类型 结节实变磨玻璃样变晕轮征新月征 ipa的ct特征 演变过程 晕轮征d0 5 新月形空泡征d10 20 实变d5 10 caillotetal jclinoncol2001 19 253 9 树枝发芽征 tree in bud 晕轮征 halosign 结节征 晕轮征多见于肺部真菌感染 具有一定的特异性 但应注意也可见于细菌和病毒感染鉴别念珠菌和曲霉菌感染 晕轮征无特异作用磨玻璃样变等影像征不具有特异性肺部真菌感染诊断时应结合临床症状 体征等 并注意排除其他感染 肿瘤浸润等 影像学检查注意事项 主要内容 基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 拟诊 临床诊断 确诊 宿主因素 临床特征 真菌学 组织学 侵袭性真菌病诊断要点 对拟诊的新观点2008idsa 特征性表现但无真菌学依据 过去 现在 clinicalinfectiousdiseases2008 46 327 360 宿主因素 侵袭性真菌病主要宿主因素 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 copd 血液恶性肿瘤患者 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 ostrosky zeichnerletal critcaremed 2006 34 857 863 meerssemanwetal clininfectdis 2007 45 205 16 曲霉感染的宿主因素 曲霉 念珠菌感染的宿主因素 念珠菌感染的宿主因素 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住icu 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住icu 主要特征 1 侵袭性肺曲霉感染的胸部x线和ct影象像学特征 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10 15d后肺实变区液化 坏死 出现空腔阴影或新月征 次要特征 2 肺孢子菌肺炎的胸部ct影像学特征为 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症 1 肺部感染的症状和体征 2 影像学出现新的肺部浸润影 3 持续发热96小时 经积极的抗菌治疗无效 临床特征 主要内容 基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 拟诊ipfi 临床诊断ipfi 确诊ipfi ipfi的诊治流程 主要内容 基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 多烯类 两性霉素b及其含脂复合制剂 制霉菌素 唑类 咪唑类 酮康唑 咪康唑 克霉唑等 三唑类 吡咯类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑等 其它类 氟胞嘧啶 灰黄霉素 外用药等 棘白霉素类 多肽类 卡泊芬净 米卡芬净等 中草药类 大蒜素 土陈皮 黄连 黄柏 鱼腥草等 抗真菌药物的分类 2000年后上市的新抗真菌药 真菌细胞膜的磷脂双层 真菌细胞壁 b 1 3 葡聚糖 b 1 6 葡聚糖 b 1 3 葡聚糖合成酶 麦角固醇 抗真菌药物的作用机制 多烯类 两性霉素b 与固醇结合 真菌两性霉素b氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净 白念热带念近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉 modifiedaftero brienetal ashedu 2003 复方新诺明 tmpco 目前是最佳方案 常用抗真菌药物的敏感性 惟一真正脂质体的只有安必素 ambisome 其余皆不是真正的脂质体 adaptedfromdr jpdonnelly sslides 多烯类抗真菌药物 两性霉素b及其脂质体 多烯类抗真菌药物 两性霉素b 抗菌谱广 对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 土曲霉 黄曲霉 镰刀霉 波氏足肿菌 足放线病菌属等对二性霉素b不敏感不良反应多 肾毒性大 充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染 0 7mg kg d克柔和光滑念珠菌 1mg kg d霉菌感染 1mg kg d 优点抗真菌谱广 疗效确切耐药真菌少 半衰期长 24h 可一日一次用药缺点蛋白结合率高 90 血药浓度相对较低 不进入脑脊液 毒性大 不良反应多 即刻肝 肾 血液 低钾 心脏等 给药需从小剂量递增 天花板 效应输注时需避光进行 时间为2 4小时 有时甚至24小时 多烯类抗真菌药物 两性霉素b 多烯类抗真菌药物不良反应 主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成唑类药物抑制麦角固醇合成 麦角固醇是许多致病性真菌菌种细胞膜的主要固醇结构 麦角固醇的缺乏以及固醇前体物质的积累增加了膜渗透性并抑制真菌生长 唑类抗真菌药还能够抑制哺乳动物cyp 依赖的酶 影响激素合成和药物代谢 这种作用导致唑类抗真菌药与其它通过cyp系统代谢的药物之间很有可能出现临床显著的药物 药物相互反应 这是一种治疗并发症咪唑类 酮康唑 克霉唑 咪康唑 益康唑 后三者口服吸收差 目前均作为局部用药 三唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 吡咯类抗真菌药物 唑类抗真菌药物 氟康唑 安全性好 对大多数念珠菌有效克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性氟康唑对霉菌无效对未采用唑类药物预防 无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者 氟康唑仍然是一个理想的选择 抗菌谱实用 对白色 热带 近平滑念珠菌最好 对隐球菌很好 对克柔 光滑念珠菌差 对曲菌无效 可穿透血脑屏障 可透入眼球 半衰期长 30小时左右 每日用药一次 口服 静脉用药 效价相同 为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药 唑类抗真菌药物 氟康唑 idsa 2009年 念珠菌病治疗指南推荐意见 念珠菌血症及疑似念珠菌病 pappaspgetal clinicalinfectiousdiseases2009 48 503 35 2000年idsa指南1 2004年idsa指南2 2009年idsa指南3 氟康唑始终被idsa指南推荐为治疗念珠菌病的一线选择 1 johnh rexetal clinicalinfectiousdiseases2000 30 662 78 2 pappaspgetal clinicalinfectiousdiseases2004 38 161 89 3 pappaspgetal clinicalinfectiousdiseases2009 48 503 35 作用机制抑制真菌细胞膜中的14 甾醇去甲基酶 因而影响麦角固醇的合成抗菌谱 对念珠菌属及其它酵母菌 霉菌 皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱抗真菌活性 药效学 口服吸收差 口服液生物利用度55 呈非线性药代特性血浆蛋白结合率为99 8 易于受真菌侵犯的组织中广泛分布 在肺 肾 肝脏 骨 胃脾和肌肉中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍代谢 在肝中经cyp4503a4代谢 唑类抗真菌药物 伊曲康唑 适应症 曲霉病 念珠菌病 隐球菌病 包括隐球菌性脑膜炎 和组织胞浆菌病用法用量 第一 二天 200mgbid每次1小时静滴第3 14天 200mgqd每次一小时静滴注意事项 注射剂中赋形剂羟丙基环糊精须经肾排出 肌酐清除率 30ml min者不宜用 但口服可以有发生充血性心力衰竭的报告对肝损肾损的病人调整用量 唑类抗真菌药物 伊曲康唑 具广谱抗真菌作用 包括所有念珠菌属及曲霉菌 新型隐球菌 组织胞浆菌 球囊酵母菌等 适用于 侵袭性曲霉菌病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染 包括克柔念珠菌和光滑念珠菌 新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 唑类抗真菌药物 伏立康唑 作用机制 抑制真菌细胞膜中的14 甾醇去甲基酶 因而影响麦角固醇的合成药效学 口服吸收迅速 但呈非线性药代特性 生物利用度96 蛋白结合率58 体内分布广 组织中浓度 血浓度 在脑组织中也可达有效浓度代谢 在肝中经cyp2c9 cyp2c19 cyp3a4代谢清除 本品不能经透析清除 尿排出78 88 原形 5 粪18 27 唑类抗真菌药物 伏立康唑 用法用量 静滴6mg kg 400mg 2次 相隔12h 继以200mgq12h即 第一天 400mgbid 一天4支 第二天 200mgbid以后同 一天2支 适应证 侵袭性曲菌病 其他真菌病 足放线病菌属 镰刀菌病 经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应 主要为视觉异常 30 视力模糊 色觉改变 畏光肝功能异常13 2 皮疹 19 光敏反应 2 其他尚有发热 头痛 幻觉 恶心 呕吐 腹痛等 唑类抗真菌药物 伏立康唑 注意事项 经肝脏消除 与其有相互作用的药物很多 与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高 疗程中应监测两者血浓度 苯妥英和利福布丁为酶诱导剂 与本品同用时使本品血浓度减低 应调整剂量 本品不宜与延长qt间期的药物同用 有潜在的尖端扭转型心律不齐的危险 注射剂中赋形剂sbecd 磺胺去草胺醚环糊精 须经肾排出 血肌酐 2 5mg 或肌酐清除率 50ml min者不宜用 但口服可以 唑类抗真菌药物 伏立康唑 唑类抗真菌药药代动力学比较 唑类抗真菌药不良反应比较 棘白霉素类抗真菌药物 抗真菌作用 棘白菌素类 抗菌谱相对窄 对白念珠菌 包括flu r 热带 克柔 球拟酵母作用强 对曲菌属 肺孢子菌具抑菌作用 对隐球菌 镰刀菌 毛孢子菌 接合菌无效作用机制 为真菌细胞壁成分 1 3 d葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭 不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药适应证 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 剂量 第一日70mg 此后每日50mg 静滴1h 疗程1个月 每日最高剂量不超过100mg 不良反应 发生率 1 者有发热 头痛 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 肝酶增高 贫血 静脉炎 血栓性静脉炎 皮疹 搔痒等 实验检查可有酸性粒细胞增多 血尿 蛋白尿 低血钙 低血钾等 卡泊芬净 药代动力学 口服不吸收 静滴后t1 29 11h 蛋白结合率97 在肝内代谢 尿中排出41 原形1 4 粪便中34 注意事项 本品不可与其他药物或含葡萄糖的溶液混输 本品不能透析清除本品不可与环孢素同用 因可引起肝酶增高 卡泊芬净 曲霉已成为引起免疫缺陷致命感染的一种重要病原 侵袭性真菌病的治疗 美国感染病协会治疗指南2008年版 thomasj etal clininfect dis 2008 46 327 60 曲霉病发病率升高 严重威胁着人类的生命曲霉病的早期诊断仍十分困难 但已出现较多方法新抗真菌药物的出现 2008年idsa曲霉病诊治指南 2008idsa指南 经验性治疗和抢先治疗的定义 经验性治疗 在免疫缺陷 长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热 广谱抗生素治疗7d无效者 或起初有效但3 7d后再出现发热 在积极寻找病因的同时 经验性应用抗真菌治疗 抢先治疗 对已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗 clinicalinfectiousdiseases2008 46 327 60 2008idsa指南 确诊 经验性和抢先治疗的推荐 确诊曲霉病治疗中 威凡是一线用药 但卡泊芬净可作为替代备选治疗方案曲霉病的经验性治疗和抢先治疗中 推荐使用伏立康唑或者卡泊作为一线治疗 clinicalinfectiousdiseases2008 46 327 60 echinocandinsispreferredchoice 通常我们推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6 12周 在免疫缺陷患者 应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散 在病情稳定的患者中 口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便 在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中 若预期将发生免疫抑制 重新应用抗真菌治疗能预防感染复发 a iii 同济大学附属同济医院tongjihospitaloftongjiuniversity 侵袭性肺曲霉病治疗指南 经验性抗真菌治疗策略 未发病 出现体征和临床症状 典型的侵袭性真菌感染 后遗症 预防性治疗 经验性治疗 确诊治疗 危险逐层降低 walsh t treatmentofaspergillosis clinicalpracticeguidel