甾体类肌松药物拮抗剂布瑞亭临床应用的研究进展.docx

围呸盛空堂皇复蒸苤查垫!至!旦箜堑鲞筮!塑!啦!塑虫基!塑：!盟!q!i：!l堑：盟!：!57综述甾体类肌松药物拮抗剂布瑞亭临床应用的研究进展刘妹女陈克研张铁铮【摘要】背景布瑞亭是选择性甾体类肌松药物拮抗剂，可以快速、安全、有效地拮抗罗库溴铵等甾体类肌松药物的肌松 作用。近年来，随着麻醉医师对肌松药可控性要求的提高，布瑞亭的应用与研究也随之增多。 目的介绍近年来布瑞亭的临 床应用进展，有助于探索此药在肌松拮抗领域的合理应用。 内容对布瑞亭的药理学特性、临床应用、在特殊人群中的应用、 禁忌证和副作用等进行综述。 趋向布瑞亭在拮抗甾体类肌松药物方面将具有广泛的应用前景，布瑞亭与罗库溴铵的组合 有可能会取代琥珀胆碱的位置。【关键词】肌松药；拮抗剂；布瑞亭；罗库溴铵；环糊精research progress in clinical apphcafion of sugammadex as a reversal agent for steroidal muscle relaxants liu meinv， chen keyan，zhang tiezhengdepartment ofanesthesiology，general hospital ofshenyang military region，shenyang 110016， chinncorresponding author：历勰g tiezheng，email：tzzhanghotmailcom【abstract】background sugammadex is a selective reversal agent for steroidal muscle relaxants，which can rapidly， safely，and efficiently antagonize the steroidal muscle relaxants，such as rocuroniumits research and application increased in recent years along with the higher requirement in controllability of muscle relaxationobjective this review focuses on introducing the research progress in clinical application of sugammadex，and provides guidance for its reasonable clinical application in muscle relaxants reversal content to review the pharmacology，clinical application，its use in special patient populations， contraindications and adverse effects of sugammadextrend sugammadex will have broad application prospects in muscle relaxants reversal and the combination application of sugammadex and rocuronium will have the potential to replace succinylcholine【key words】muscle relaxant drug；antagonist；sugammadex；rocuronium；cyclodextrin布瑞亭是一种新型选择性甾体类肌松药拮抗1布瑞亭的药理学特性 剂，能够快速有效地拮抗罗库溴铵(rocuronium，11分子特性roc)等甾体类肌松药引起的肌松效应。roc因起布瑞亭是专门用来拮抗甾体类肌松药的1一环 效快速、副作用少的优点现已广泛应用于临床，但糊精。y_环糊精是由8个葡萄糖分子组成的环状低 是它的肌松作用持续时间较长，在某些只需要短暂聚糖碳水化合物，属水溶性分子，由亲脂核心和亲 肌松作用的临床应用中受到限制。布瑞亭的问世使上述问题得到有效解决。roc与布瑞亭的组合既可水外端组成的圆柱体胶囊 。布瑞亭通过亲脂核心 以满足快速诱导的要求，又可以实现神经肌肉功能来包裹甾体类肌松药，如roc、维库溴铵和潘库溴的迅速恢复。因此，roc-布瑞亭组合有可能替代琥 铵。经测定其与roc的亲和力最强旧1，是维库溴铵 珀胆碱，在临床中得到广泛应用，这将是临床麻醉 的31倍，是潘库溴铵的68倍。1个分子的布瑞亭 中的一次变革。 能够非共价结合1个分子的甾体类肌松药，而与其 他的肌松药，如琥珀酰胆碱、米库氯铵、阿曲库铵、顺doi：103760cmajissn1673-4378201501014式阿曲库铵等则没有结合能力。 基金项目：全军“十二五”医学科研项目(bwsl2j008) 12药代动力学 作者单位：110016，沈阳军区总医院麻醉科(刘妹女、陈克研、张铁布瑞亭经静脉注射后，会立即与游离在血管内铮)；大连医科大学研究生院(刘妹女)通信作者：张铁铮，email：tzzhanghotmailtom的roc分子结合，形成复合体。产生浓度梯度后，又万方数据58 垦匾鏖醛堂皇复蒸盘圭2q!生!旦箜3鲞筮!翅!匹!墅虫珏!坐：!型2q15：y!：堑：塑!：!将roc从外周室(包括作用室，即神经肌肉接头处) 法插管、无法通气”状态的出现哺。因此，术前对上呼 转移到中央室(血管内)，然后再被布瑞亭结合，使神 吸道的评估显得很重要。如果是可预料的困难气管 经肌肉传导快速i炙复。因此，大剂量的布瑞亭比小剂 插管，我们就可以用其他的方式来解决，如行清醒 量更能迅速有效地降低血中罗库溴铵的浓度。 纤维支气管镜气管插管。zwiers等比1研究表明在01 mgkg160 mgkg范围 22紧急治疗roc过敏 内，布瑞亭的药效与剂量呈线性相关，其消除半衰roc是l临床麻醉中最易导致过敏的药物之一一。 期为100 min150 min，起效时间平均为3 min。布 l临床表现可以是皮肤潮红，甚至心跳骤停需要心肺复 瑞亭在体内极少代谢，大部分以复合物原形经。肾脏苏10j。过敏的发生率在不同国家、不同性别都不同。在清除，清除率约为75 mlmin120 mlmin，相当于正 法国，临床麻醉中由roc引起的过敏可达16 500。常的肾小球滤过率，可迅速从体内清除。peeters等。 其他国家从11 000至120 000不等。女性患者与研究发现，在健康志愿者中，使用放射性标记的布瑞 男性患者发生率之比为4：1 llo j。由于布瑞亭可以与 亭，70在6 h内被清除，90以上在24 h内被清 roc l：1结合，因此，它可以用在roc过敏反应中 除。布瑞亭的存在可以完全改变roc的体内清除过以改善过敏的级联反应和症状。研究表明 。，由于程，由肝脏生物转化胆汁排泄转变为完全经肾脏排roc的封端和roc布瑞亭复合体的存在，roc分泄。因此，在肌酐清除率低于30 mlmin或需要透析子的表位被隐藏，从而抑制过敏反应。的患者，不推荐使用布瑞亭h。总之，如果布瑞亭可以用来治疗严重的roc2布瑞亭的临床应用 过敏，专家推荐应早期大剂量使用，推荐剂量为i16 mgkg。1“。21快速逆转“无法插管、无法通气”状态23i临床推荐使用剂量目前为止，琥珀胆碱一直被认为是快速诱导根据所使用的肌松药和进行拮抗时的肌松阻滞时的首选肌松药，主要是由于其可以快速起效且程度，建议使用不同剂量的布瑞亭。合适剂量的药物持续时间较短。然而，琥珀胆碱有许多禁忌证和副可以加快四个成串刺激(train of four stimulation，作用。，如高钾血症、肌痛、心律失常和恶性高热等，tof)恢复的速度。关于拮抗roc引起的肌肉松弛， 麻醉医师在使用时存在顾虑。roc已被证明是一种有文献报道 ，在m,jm,i静脉注射12 mgl【g roc后，替代方法，使用12 mgkg roc可以与1 mgkg琥珀使用16 mgkg的布瑞亭可以在15 min左右使tof5胆碱达到同样的插管条件l j。34倍95有效量恢复至09；在强直刺激后计数(post-tetanic count(95effective dose，ed嘶)roc的缺点主要是肌松stimulation，ptc)为12时，使用4 mgkg的布瑞亭作用持续时间长，这有可能使患者处于“无法插管、可以在3 min左右使tof恢复至09“；在112刚开 无法通气”的状态。目前研究表明布瑞亭与roc是始恢复时，使用2 mgkg的布瑞亭可以在2 min左以1：1结合的，只要剂量合适，布瑞亭可以拮抗roc右使tof恢复至09。141。schaller等纠研究指出，小 引起的任何程度的肌肉松弛。mccahon1证实roc布瑞亭的组合一样可以实现肌松起效快、恢复 剂量布瑞亭(022 mgkg)，能够在平均2 min的时间快的效果。这也得到了国际循证医学协作组织 使tof自05恢复至09或更高；在5 rain内，可以使95患者的tof恢复至该水平。 cochrane的支持 ，指出roc-布瑞亭组合可能比应关于拮抗维库溴铵引起的肌肉松弛目前还没 用琥珀胆碱更安全。总之，布瑞亭的使用可以迅速有推荐剂量。临床研究中使用了与上述拮抗roc时 逆转使用海体类肌松药后的“无法插管、无法通气”相同的剂量，但由于亲和力较低，肌松恢复的速度 状态，以保障患者的生命安全。较慢。在ptc为12时，使用4 mgkg的布瑞亭在 从临床角度来讲，避免出现“无法插管、无法通气”状态应该是每个麻醉医师的工作重点。用布瑞33 min左右才能使tof恢复至09“，比拮抗roc 亭来逆转roc引起的神经肌肉阻滞仅能逆转肌麻时慢了03 min；在t2刚开始恢复时，使用2 m非g痹。然而，由于患者也会同时使用阿片类药物和镇 的布瑞亭在23 min左右才能使tof恢复至09“，静催眠药，所以即使不用roc也不一定能避免“无 比拮抗roc时慢了03 min。万方数据国隧盎醍堂皇复蒸盘查垫l生!旦筮堑鲞筮!塑!堕n鲤b b!坚：垫!g!q!：y!堑：盟!：1593布瑞亭在特殊人群中的应用 roc的肌松作用幢4|。报告中对一个80奴的女性重31儿童症肌无力患者使用了8 mgkg的roc，术后给予每千 根据年龄不同，儿童患者对肌松药以及肌松恢 克标准体重4 mg的布瑞亭来对其进行拮抗，并取得 复时间的反应都表现出了很大的个体差异 。由于了成功。对于其他罕见的肌肉疾病，例如皮肌炎口川、杜 很难获得知情同意，所以在2)神经肌肉阻滞。32老年人41禁忌证老年患者应用布瑞亭时的药效学和药代动力 对布瑞亭过敏是唯一的绝对禁忌证。但在以下 学都会发生改变。一般情况下，65岁以上的老年人， 几类患者应用时也应该慎重，出血性疾病、肾功能 使用布瑞亭后肌松恢复时间会有所延长，从2 min 障碍以及使用托瑞米芬或夫西地酸的患者。到2)的临床相关副口服吸收率低，故预期对婴儿没有影响。因此，专家作用是肌肉功能的恢复过快，这可能使患者处于浅 认为布瑞亭可以安全用于哺乳期的妇女。35重症肌无力及其他特殊肌病麻醉状态，出现呛咳、体动、表情痛苦、吞咽动作28|。肌肉功能和神经肌肉传导功能障碍的患者对肌 qt间期延长也是一个很令人担忧的问题，有报道使松药的敏感性会发生改变，再加上疾病本身会存在用布瑞亭后会出现qt间期延长(400 ms)，并有一肌无力，因此在该类患者使用肌松药是一种挑战。尽个病例出现了房室传导阻滞，但qt间期的延长与药管如此，如果他们需要进行气管插管，专家建议肌松 物使用剂量不存在相关性，同时发现布瑞亭可以引药也是可以使用的。在这类患者使用布瑞亭来拮抗起患者出现一过f生血压升高旧引。像其他药物一样，布肌松似乎是安全可靠的选择。一项临床病例研究报瑞亭的过敏反应也是值得关注的。目前研究表明旧0|， 告了在重症肌无力患者成功使用布瑞亭来拮抗布瑞亭的过敏率低于1。万方数据60垦匪鏖醛堂皇复蒸盘查2q!生!且筮鲞筮!翅!堕!尘珏壁坐：塑!卫2q!：y!：3：盟垒!5结语10 baldo ba，mcdonnell nj，pham nhdrug-specific cyclodextrinswith emphasis on sugammadex，the neuromuscular blocker布瑞亭是一种快速、有效、安全的选择性甾体 rocuronium and perioperative anaphylaxis：implications for drug类肌松药物拮抗剂，它的出现使甾体类肌松药变得allergyjclin expallergy201l，41(12)：166316781lclarke rcsadleir phplatt prthe role of sugammadex in the更加可控快速起效、快速恢复。布瑞亭还可以development and modification of an allersic response to迅速改善使用甾体类肌松药后引起的过敏反应和rocuronium：evidence from a cutaneous modeljanaesthesia，“无法插管、无法通气”状态，以保障患者的生命安201267(3)：266-273全。布瑞亭在2008年被批准在欧洲使用，2010年12 barthel f，stojeba n，lyons get a1sugammadex in rocuronium被批准在日本使用，目前正在等待获得美国食品和anaphylaxis：dose mattersjbr j anaesth，2012，109(4)：646647药物管理局(fda)的批准。该药已经得到了麻醉医13 duvaldestin p，kuizenga k，saldien v，et a1a randomized，师的广泛关注，今后也一定会在临床麻醉中得到广dose-response study of sugammadex given for the reversal of deep泛应用。国际循证医学协作组织cochrane指出rocuronium-or vecuronium-induced neuromuscular blockade underroc布瑞亭组合可能比应用琥珀胆碱更安全。因sevoflurane anesthesiajanesth analg，20101lo(1)：74,82此，它与roc的结合可能会取代琥珀胆碱在临床14 suy k，morias k，cammu get a1efiective reversal of moderaterocuronium-or vecuronium 4nduced neuromuscular block with中的应用。sugammadex，a selectiverelaxant binding agentjanesthesiology，2007，106(2)：283-288参考文献15 schaller sj，fink h，ulm k，et a1sugammadex and neostigminedose-finding study for reversal of shallow residual neuromuscular1 varela n，lobato fsugammadex and pregnancy，is it safe?j blockjanesthesiology，2010，113(5)：10541060j clin anesth，2014，pii：s0952-8180(14)00408-5doi：10101616 pickard a，lobo c，stoddart pathe effect of rocuronium andjjclinanesugammadex on neuromuscular blockade in a child with congenital2 zwiers a，van den heuvel m，smeets j，et a1assessment of themyotonie dystrophy type ljpaediatr anaesth，2013，23(9)：potential for displacement interactions with sugammadex：a871-873pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling approachjclin17 g1inka lonichimowski d， sieniuta p，et a1sugananadex-twodrug investig201131(2)：101111years in clinical practicej anestezjol intens ter，2010，42(3)：3 peeters ppassier psmeets jet a1sugammadex is cleared rapidly155-15918 mcdonagh dl，benedict pe，kovac al，et a1efficacy，safety，and primarily unchanged via renal excretionjbiophann drugand pharmacokinetics of sugan_imadex for the reversal ofdispos2011，32(3)：159167roeuronium-induced neuromuscular blockade in elderly patients4 cammu g。van vlem b，van den heuvei m，et a1dialysability ofsugammadex and its complex with roeuronium in intensive carejanesthesiology，2011，114(2)：318-32919 yoshida f，suzuki t，kashiwai a，et a1correlation between patients with severe renal impairmentjbr j anaesth，2012，109cardiac output and reversibility of roeuronium-induced moderate(3)：382-390neuromuscular block with sugammadex lj jacta anaesthesiol5 sorensen mk，bretlau c，gatke mr，et a1rapid sequencescand，2012，56(1)：83-87induction and intubation with rocuronium-sugammadex compared20carron m，parotto e，ori cthe use of sugammadex in obese with succinylcholine：a randomized trial【jjbr j anaesth。patientsjcan j anaesth，2012，59(3)：321-3222012108(4)：682-68921 llaurad6 s，sabatd a，ferreres e，et a1sugammadex ideal body6 mccahon rrole of sugammadex in rapid sequence induction andweisht dose adjusted by level of neuromuscular blockade inintubationjbr j anaesth，2012，109(1)：123laparoscopic bariatfic surgeryjanesthesiology，2012，117(1)：7 abrishami a，ho j，wong j，et a1sugammadex，a selective reversal93习8medication for preventing postoperative residual neuromuscular22 schmartz d，guerci p，fuchsbuder tsugammadex dosing inblockadejcochrane database syst rev，2009，(4)：cd007362bariatric patientsjanesthesiology，2013，118(3)：754doi：doi：10100214651858cd007362 101097，aln0b013e31827bd3358 ezri t，evron ssugammadex and the cannot intubatecannot ventilate 23 le corre fnejmeddine s，fatahine c。et a1recurarization after scenario in patients with predicted difficult airway(1)jbr j sugammadex reversal in an obese patientjcan j anaesth， anaesth，2012，109(3)：459doi：101093徊aaes280201】58(10)：944-9479 oh yj，lee hjmultiple crossreactivity to several types of 24 garcia v，diemunsch p，boet suse of rocuronium and sugammadex neuromuscular blocking agents in a patient with rocuronium for caesarean delivery in a patient with myasthenia gravisjint j anaphylaxisjkorean j anesthesiol，2013，65(5)：473-474 obstet anesth20122l(3)：286287(下转第64页)万方数据崮医鏖醛堂皇复菱苤查2q!至!旦筮3鲞筮!塑!鲤b垦!坐：!盟2q15：y!：3!盟垒13 adams r，brown gtdavidson m，et a1efficacy ofdexmedetomidine 12 hsu yw，cortinez li，robertson km，et a1dexmedetomidine compared with midazolam for sedation in adult intensive care pharmacodynamics：part i：crossover comparison of the respiratory patients：a systematic reviewjbr j anaesth，2013，1ll(5)： effects of dexmedetomidine and remifentanil in healthy volunteers703-710janesthesiology，2004101(5)：106610764 xiang q，huang dy，zhao yl，et a1caudal dexmedetomidine 13 konakci s，adanir t，yilmaz g，et a1the efficacy and neurotoxieity combined with bupivacaine inhibit the response to hernial sac of dexmedetomidine administered via the epidural route ljjeur j traction in children undergoing inguinal hernia repairjbr j anaesthesiol。2008，25(5)：403-409anaesth。2013110(3)：420-42414裘学，张兆平，房宁宁，等右美托咪定和可乐定硬膜外给药5 kurnik dmuszkat mli cet a1genetic variations in the alpha 对硬膜外罗哌卡因麻醉效果的影响j国际麻醉学与复苏杂(2a)-adrenoreceptor are associated with blood pressure response to 志，2013，34(4)：308310the agonist dexmedetomidinejcirc cardiovasc genet，2011，415 eltahan mrmowafi haa1 sheikh ih，et a1efficacy of(2)：179187dexmedetomidine in suppressing cardiovascular and hormonal6 abdelmalak bmakary l，hoban j，el a1dexmedetomidine asresponses to general anaesthesia for caesarean delivery：a dose- sole sedative for awake intubation in management of the critical response studyjint j obstet anesth，201221(3)：222-229 airwayjj clin anesth，2007，19(5)：370-37316葛维鹏，张海山，杜梅青盐酸右美托咪定用于预防剖宫产患7 ebert tj，hall je，barney ja，el a1the effects of increasing plasma 者椎管内麻醉期间寒战反应的临床研究j第三军医大学学concentrations of dexmedetomidine in humansjanesthesiology，报，2012，34(21)：2226-2228200093(2)：382-3941 7 kettner scdexmedetomidine as adjuvant for peripheral nerve8 bekkera，sturaitis m，bloom mel a1the effeet ofdexmedetomidineblocksjbr j anaesth，2013，11“1)：123doi：101093bjaon perioperative hemodynamics in patients undergoing craniotomy actl79janesth analg，2008，107(4)：1340一13471 8 marhofer d，kettner sc，marhofer p，et a1dexmedetomidine as9丁汉琳，张雪李明强，等右美托咪定对急性颅脑外伤患者围an adjuvant to ropivacaine prolongs peripheral nerve block：a 术期应激水平的影响j国际麻醉学与复苏杂志，2014，35volunteer studyjbr j anaesth，2013，l 10(3)：438-442 (4)：309-311 19 sadhasivam s，boat a，mahmoud mcomparison of patient-controlled10 lee j，kim y，park c，et a1compari!；0n between dexmedetomidineanalgesia with and without dexmedetomidine following spine and remifentanil for controlled hypotension and recovery insurgery in childrenjj clin anesth2009，21(7)：493-501 endoscopic sinus surgery1jjann otol rhinol laryngol，2013，20