抗生素雾化吸入在治疗鲍曼不动杆菌中的作用.ppt.ppt

雾化吸入抗生素在治疗鲍曼不动杆菌感染中的探讨 内容 抗生素雾化吸入的历史和现状抗生素雾化吸入的理论基础目前常用的雾化吸入抗生素抗生素雾化吸入的药物浓度抗生素雾化吸入的临床疗效抗生素雾化吸入的副作用 抗生素雾化吸入的历史和现状 1940s 青霉素用于肺囊状纤维化继发感染 取得了近期疗效 1970sklick和feeley将雾化吸入抗生素作为一种预防vap的治疗形式 klickjm给予2月抗生素的雾化治疗和2月休息间歇轮换 结果令人鼓舞 假单孢菌的定植率和vap的发病率均降低 klickjm etal jclininvest1975 55 514 519 feeleytw etal nengljmed1975 293 471 475 feeley用相同的方法 但获得明显不同的结果 耐药菌株的发生率增加 感染这种耐药菌的vap增加了死亡率 宣称抗生素雾化治疗是一种危险的治疗方式 从那开始 抗生素雾化治疗仅主要成为肺囊状纤维化的治疗方法 在肺囊状纤维化的治疗中显示出是一个有益的治疗方法 减少了住院率 保留了肺功能 30多年后 作为vat或vap的基本或附加治疗而重新感兴趣 palmerlb currentopinionincriticalcare2009 15 413 418luytc e currentopinionininfectiousdiseases2009 22 154 158 一旦vat发生 机械通气患者的气道和呼吸道感染同肺囊状纤维化患者一样 分享了许多相同的特征和属性 1 均有气道上皮的损伤和炎症的表现 充血水肿 2 生物膜的形成 气管插管内 可能同时也出现在机械通气患者的气道内相似于肺囊状纤维化患者气道的生物膜 3 耐药菌的出现 耐药假单孢菌属和金黄色葡萄球菌是两组疾病中重要的病原体 princea nejm2002 347 1110 1111 marrak et al microbiology2007 153 474 482 抗生素雾化吸入的理论基础 近年来mdr引起vap的发生率明显增加 对这些菌株 特别是g mdr 仍据活性的抗生素主要是氨基糖甙类 但mic值明显升高 对g mdr菌株 增加氨基糖甙类的剂量仍然有效 但对患者的毒性明显加大 当静脉滴注时 肺的抗生素渗透较差 特别是氨基糖甙类 在单次静脉滴注后 妥布霉素或庆大霉素肺渗透在10 30 之间 防突变浓度理论的出现 valckeyj etal chest1992 101 1028 1032 panidisd etal chest2005 128 545 552 bosellie etal intensivecaremed2007 33 1519 1523 9 mpc新概念 现行以mic为根据的抗菌治疗立足于 消除感染 为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群 在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌 肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出 防突变浓度 mutantpreventionconcentration mpc 的新概念 10 mutantselectionwindow mpc mic serumortissuedrugconcentration mpc疗效佳 无突变msw疗效可 易突变 mic无效 亦无突变 timepost administration 抗生素雾化吸入治疗在icu中的应用 雾化吸入目标抗生素治疗的理论优势是诱人而有兴趣的 用适当的释放装置 药物将被直接释放到感染的部位 使肺感染部位的药物浓度非常高 低的全身的吸收和小的全身毒性 特别是肾毒性 感染部位的高浓度抗生素可能是杀灭在厚的脓性分泌物 生物膜和降低的粘液纤毛清除功能中的病原体所必须 由于减少耐药菌和感染的发生 如难辨梭状芽孢杆菌 内脏的微生态环境将不改变 如果肺内出现低于氨基糖甙亚抑制浓度 全身用药物时可以出现 它们可能诱导生物膜的进一步形成 杀死生物膜中细菌比杀死游离生存的细菌需要10到1000倍的抗生素浓度 生物膜在持续气道细菌定植和迟发型耐药菌vat中有重要的作用 2005 2007年atsguidline 雾化抗生素可用于治疗的病原菌 有高的mic值对全身抗生素治疗耐药 amjrespircritcaremed 2005 171 388 416 marrak et al microbiology2007 153 474 482 常用的雾化吸入抗生素 雾化治疗vap的常用抗生素 肺囊状纤维化的儿童 氨基糖肽类和多粘菌素是最常用的抗生素 接受机械通气的患者 氨基糖肽类仍是最频繁使用的抗生素 主要原因是氨基糖肽类对g mdr仍然有较好的疗效 近年已评估多粘菌素和万古霉素的雾化治疗效果 falagasme etal clinmedres2006 4 138 146 palmerlb etal procamthoracsoc2006 3 a525 zarrilligm etal amjrespircritcaremed2008 177 a286 氨基糖肽类 在vap的动物模式中 在雾化阿米卡星后 在感染肺实质中阿米卡星的沉积和抗菌功效优于静脉滴注 leconte等发现在健康肺的患者 单剂量妥布霉素雾化可以导致高的肺部药物浓度 低的全身吸收率 lecontep etal amrevrespirdis1993 147 1279 1282 在最初的研究中 leconte等将38例vap随机分为静脉和雾化治疗组 静脉组b 内酰胺抗生素加妥布霉素 雾化组 n 21 接受雾化妥布霉素 6mg kg day 或安慰剂 n 17 结果显示雾化组有较好的耐受性 没有观察到任何副作用或毒性出现 但这个研究中所有患者均接受了静脉注射妥布霉素 无法给出任何明确的结论 lecontep etal pressemed2000 29 76 78 palmer等10年前一个观察性研究 用庆大霉素或阿米卡星雾化治疗有mdr定殖的6例患者 结果发现 这种治疗方式可引起较小的气管分泌物和在气管分泌物中较低的细菌负荷 在这一的研究中 正常肾功能的患者 气管分泌物中有非常高的氨基糖肽类浓度 几乎没有全身的吸收 palmerlbetal critcaremed1998 26 31 39 最近同一组患者使用雾化吸入庆大霉素治疗化脓性气管支气管炎和革兰氏染色确定的g 菌感染 结果 同雾化对照组比较 庆大霉素雾化联合静脉抗生素导致较低的vap发病率 低的细菌耐药 较少的全身抗生素的使用 加速机械通气的撤机 palmerlb etal critcaremed2008 36 2008 2013 niederman等将69例g 菌感染的vap患者 接受7 14天雾化 阿米卡星400mgb i d 阿米卡星400mgoncedaily n 21 安慰剂12hlater n 26 安慰剂b i d n 22 niedermanms etal amjrespircritcaremed2007 175 a326 结果 雾化药物在气管和肺泡中有高的药物浓度 肺实质中分布良好 在肾毒性阈值下的低血清药物浓度 雾化阿米卡星耐受良好 没有任何严重的不良事件发生 与安慰剂b i d组比较 接受阿米卡星b i d组显著减少了全身抗生素的需要量 缺点 数据来源的样本小 niedermanms etal amjrespircritcaremed2007 175 a326 luytce etal amjrespircritcaremed2007 175 a328 chastrej etal amjrespircritcaremed2007 175 a328 多粘菌素 多粘菌素是一组多肽类抗生素 多粘菌素e和多粘菌素b是人类中主要使用的产品 抗菌谱仅仅包括g 需氧菌 特别是非发酵菌 铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌 多粘菌素对几乎所有抗生素耐药的菌株仍然敏感 falagasme etal clinmedres2006 4 138 146 多粘菌素的肾毒性限制了它的静脉使用 雾化释放到下呼吸道 特别对icu中vap患者有较大的吸引力 在mdrg 杆菌感染的肺炎患者 雾化吸入多粘菌素得到了令人鼓舞的结果 kwa等使用多粘菌素雾化治疗21例mdr感染的肺炎患者 其中铜绿假单胞 n 4 鲍曼不动杆菌 n 17 结果显示18 85 7 例证实或可信的病原菌被根除 死亡率46 7 所有患者均接受对感染vap病原菌无效的抗生素静脉滴注 falagasme etal expertrevantiinfectther2008 6 447 452 kwaal etal clininfectdis2005 41 754 757 berlana等对80例铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌mdr感染的肺炎患者多粘菌素治疗 给予雾化 n 71 静脉 n 12 气管内滴入 n 2 结果 92 患者病原菌被清除 院内死亡率18 berlanad etal amjhealthsystpharm2005 62 39 47 michalopoulos等对60例mdrg 杆菌感染的vap使用多粘菌素雾化治疗 分离的病原菌仅一半对多粘菌素敏感 但良好的临床和细菌学反应在50 60 83 3 被观察到 死亡率20 没有发现因雾化出现的多粘菌素耐药菌株或肾毒性的出现 michalopoulosa etal respirmed2008 102 407 412 hamerdh amjrespircritcaremed2000 162 328 330 抗生素雾化吸入的药物浓度 需要注意和研究的问题 抗生素进入肺实质是雾化吸入的关键问题 在健康人群抗生素能够非常好的渗透进肺组织 但在肺泡实变的患者是不确定的 大部分的研究估计雾化吸入治疗vap时 气管吸出物中有高的抗生素水平 但高的痰内抗生素水平并不必须等于肺实质的感染部位有高的药物浓度 ehrmanns etal intensivecaremed2008 34 755 762 dhandr respircare2007 52 866 884 palmerlb etal critcaremed1998 26 31 39 抗生素雾化吸入后中央和末梢气道的药物浓度 与静脉滴注抗生素比较 雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌物 气管吸出物 的药物浓度高出mic的20到100倍 palmer等在一个长期机械通气患者组研究中 用庆大霉素80mgq8h经射流雾化机雾化吸入 在5天的治疗后 平均痰药物浓度的峰值和谷值分别为289 41 4ug ml到1179 394 5ug ml 除一名肾衰患者外 血清药物浓度几乎不能检测 palmerlb etal critcaremed1998 26 31 39 dhandr jaerosolmedpulmdrugdeliv2008 21 45 60 badia等在一个前瞻 随机 开放注册的危重机械通气患者的试验中 比较徐徐滴注和雾化吸入泰能和妥布霉素在气道吸出物和血清中的浓度 相对于雾化吸入 当徐徐滴注时 泰能在呼吸道分泌物中获得较高的浓度 妥布霉素则在两种方式均有同样高的浓度 badiajr etal jantimicrobchemother2004 54 508 514 不考虑释放方法 所有的药物浓度远远高于通常血清中达到的治疗浓度 这些数据提示 释放药物的分子量 溶解度同释放的方法一样影响药物的肺部浓度 miller等在药物释放研究中 比较影响药物释放的关键因素 当释放方式被优化时 治疗期间停止加湿 呼吸触发的雾化 雾化吸入抗生素q8h 24h 痰的浓度为 阿米卡星550ug ml 55790ug ml庆大霉素200 790ug ml万古霉素2352ug ml millerdd etal amjrespircritcaremed2003 168 1205 1209 在最近使用震动网眼雾化机的研究中 niederman等将69名g 感染的vap随机分为阿米卡星雾化吸入组和安慰剂组 雾化吸入阿米卡星400mgq12h或qd 12h后紧接着用安慰剂和联合静脉滴注抗生素 结果 雾化吸入抗生素在肺实质有较好的分布 气管分泌物中有高的药物浓度 6 9mg mlqd和16 2mg mlq12h 血清浓度低 低于肾毒性浓度 niedermanms etal amjrespircritcaremed2007 175 a326 luyt等发现g 菌感染的vap雾化吸入阿米卡星后在上皮寸液 epithelialliningfluids elf 中有非常高氨基糖甙类浓度 elf浓度明显高于阿米卡星在普通g 菌感染vap的mic值 这些数据提示 结果变异是显著的 但用震动网眼雾化机雾化吸入抗生素能够保持肺深部的高浓度药物分布 luytce etal amjrespircritcaremed2008 177 a530 zarrilli等对10例机械通气怀疑mrsa感染者 用射流雾化机雾化吸入万古霉素120mgofq8h 研究万古霉素痰中药物浓度 分别比较患者单独用静脉滴注和雾化万古霉素后痰中药物浓度 仅接受静脉滴注的浓度是10 8 1 3ug ml 而接受雾化者药物浓度高20倍 zarrilligm etal amjrespircritcaremed2008 177 a286 抗生素雾化吸入的临床效果 预防性治疗 falagas等最近的荟萃分析复习了1950 2005年预防性治疗试验的12篇文献 仅仅8篇是rcts或前瞻性比较性试验 5篇rcts和3非随机比较性试验 3个试验雾化吸入庆大霉素 2个多粘菌素 1个妥布霉素和1个头孢他定 荟萃分析包括1877患者主要终点是vap的发生率和死亡率次要终点是铜绿假单胞的定植率 falagasme et al critcare2006 10 r123 rcts的分析同另外2个vap非随机试验证明 雾化治疗的患者vap发生率降低 对死亡率没有影响 没有充分的数据估计对定植的影响 同没有接受预防治疗组比较 接受预防治疗组铜绿假单胞的定植减少 缺点 这些老的研究使用了各种各样的药物释放装置 常常没有肺内药物浓度的数据 较少的与当前较多耐药菌株的病原菌 有必要用标准释放方法的rcts 增加适当的新终点 机械通气的自由天数 减少了全身抗生素的使用 对细菌耐药的影响 抗生素雾化吸入治疗vat和vap的临床试验 ioannidou等对1950 2007年局部应用抗生素 雾化或滴注 用或没用全身抗生素对vap的控制试验进行了荟萃分析的rcts 5个rcts被包括在荟萃分析中 接受雾化吸入抗生素的患者 较少的vap发生 在治疗期间的死亡率 微生物的清除率和毒性没有显著差异 ioannidoue et al jac2007 60 1216 1226 最近焦点在icumdr的铜绿假单胞和鲍曼不动菌属的文献和综述 铜绿假单胞和鲍曼不动菌属产生esbel和金属酶 鲍曼不动杆菌常常仅对多粘菌素敏感 这些mdr菌属的流行增加已经导致重新介绍雾化吸入如多粘菌素e抗生素同静脉的使用一样的重要性 berlanad etal amjhealthsystpharm2005 62 39 47 kwaal etal clininfectdis2005 41 754 757 hamerdh amjrespircritcaremed2000 162 328 330 michalopoulosa etal respirmed2008 102 407 412 falagasme et al clinmedres2006 4 138 146 munoz pricels et al nejm2008 358 1271 1281 kwa等治疗21例铜绿假单胞和鲍曼不动菌属引起的呼吸道感染 患者接受全身抗生素和雾化吸入多粘菌素e治疗 结果减少了感染的临床体征和症状 收到较好的临床反应 hamer等用雾化吸入多粘菌素e治疗了mdr铜绿假单胞引起的小样本vap 也显示了临床感染标志的明显改善 kwaal etal clininfectdis 2005 41 754 757 hamerdh amjrespircritcaremed 2000 162 328 330 michalopoulos等在一个开放注册 非对照前瞻的研究中 治疗60例apacheii评分16 7的危重病人 雾化吸入多粘菌素e治疗mdr病原菌 vap中鲍曼不动杆菌37 60 铜绿杆菌12 60 克雷白杆菌11 60 这些病原菌中一半对多粘菌素e敏感 57例患者接受静脉多粘菌素e或其他抗生素 michalopoulosa etal respirmed2008 102 407 412 这些患者中的83 观察了vap的细菌学和临床反应 无对照组 这些数据的意义有限 但结果是鼓舞人心的 两个有重要阳性临床结果的随机 安慰剂对照研究 使用震动网眼雾化机雾化吸入阿米卡星双盲 安慰剂对照治疗g 菌vap研究 与雾化组比较 安慰剂组需要使用2倍的全身性抗生素 niedermanms etal amjrespircritcaremed2007 175 a326 palmerlb etal critcaremed2008 36 2008 2013 palmerlb etal amjrespircritcare2003 167 7 a604 palmer等在一个双盲 随机 安慰剂对照的43例vat的研究中 根据g氏染色 雾化吸入庆大霉素80mgq8h和 或万古霉素120mgq8h 全身抗生素的使用由临床医师根据患者的情况决定 在随机雾化治疗时 安慰剂组和雾化治疗组接受了相似量的适当全身抗生素 palmerlb etal critcaremed2008 36 2008 2013 同安慰剂组比较 治疗组减少了vap的临床表现 降低了cpis评分 帮助了撤机 减少了全身抗生素的使用 在雾化吸入组零生长的培养g染色 1周7 12 58 2周6 8 75 g染色没有细菌生长 在对照组 仅仅3 14 21 和4 18 22 g染色没有细菌生长 半定量细菌培养 雾化吸入抗生素对气管吸出物细菌生长的影响 细菌培养的零生长率 在雾化组和安慰剂组间细菌的生长模式有清楚地差异性 雾化组的细菌零生长培养的大部分g染色阴性 按半定量的0 4级评估细菌的生长数量 每一个实心圆代表紧金葡菌每一个阴暗圆代表其他阳性菌 空心圆代表阴性菌 一些患者有混合菌分离 大部分患者使用了全身抗生素 这个调查也对机械通气患者 雾化万古霉素治疗mrsa提供了有希望的数据 在研究期间 3例对照组mrsavat发展到vap 尽管使用全身抗生素 但临床表现没有改善 3例接受雾化万古霉素组的mrsa的vat 2例没有vap 在治疗终点仍未发生vap 1例发生mrsavap患者 在雾化万古霉素治疗终点时有临床缓解和mrsa的清除 palmer另外的随机 安慰剂对照研究中 mrsa引起vat4 5例 在雾化万古霉素治疗期间 mrsa被清除 在治疗后 气管吸出物的革兰氏染色阴性 提示真正的清除 而不是一种由于高浓度药物浓度出现的试管内现象 样本小 需要进一步大样本证实 但提示对mrsa雾化治疗可能是有益的 palmerlb et al amjrespircritcare2009 179 a5950 neilrmacintyre etal respiratory2007 52 4 肠外和吸入多粘菌素治疗vappeterk linden etal clinicalinfectiousdiseases2006 43 s89 94 近期临床研究 多粘菌素治疗铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌肺炎的临床和细菌学反应率 雾化多粘菌素作为mdrvap的辅助治疗 一个前瞻性研究michalopoulosa etal respirmed 2008mar 102 3 407 12 60例mdr病原菌感染的vap 鲍曼不动杆菌37 60 铜绿假单胞菌12 60 肺炎克雷白杆菌11 60 一半分离的病原菌仅对多粘菌素敏感方法 雾化吸入多粘菌素每天2 2 0 7 millioniu 所有患者接受了2946次吸入多粘菌素 平均时间i16 4days 57 60例患者同时接受了多粘菌素或其他抗生素静脉治疗50 60 83 3 vap患者的有较好的细菌清除率和较好的临床反应 没有与吸入多粘菌素相关的副作用发现 全因死亡率25 因vap死亡率16 7 结论 雾化多粘菌素可以作为静脉治疗mdrg 菌vap的辅助治疗方式 辅助雾化抗生素治疗vapczosnowskiqa etal pharmacotherapy 2009sep 29 9 1054 60 回归性分析2001年1月 2007年7月49例vap患者 感染菌包括铜绿假单胞菌45株 鲍曼不动杆菌14株 18例患者包括其他细菌方法 雾化吸入妥布霉素 阿米卡星和多粘菌素在44 9 和9vap的发生中全身抗生素使用59 98 60vap的发生中结果 临床成功率 36 73 49第一次vap8 73 11随后的vap 17 85 20单药静脉治疗失败的vap30 79 38mdr绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌vap微生物清除率 29 71 41可评估的vap的发生中结论 辅助雾化抗生素治疗非发酵g 菌感染的vap有较好的临床反应率 对单药静脉治疗失败的mdr绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌vap有使用价值 雾化多粘菌素治疗mdr鲍曼不动杆菌肺炎 台北三级医院的经验lincc etal jmicrobiolimmunolinfect 2010aug 43 4 323 31 45例mdr鲍曼不动杆菌vap患者接受雾化多粘菌素治疗 平均年龄71 15岁方法 第一天各自雾化多粘菌素22 5 6 7和18 9 5 7millioniu 平均每天雾化多粘菌素4 29 0 82millioniu 平均雾化天数为10 29天结果 17 37 8 45例有良好的微生物结果和26 57 8 45例显示临床反应 没有副作用与吸入多粘菌素相联系的记录结论 对mdr鲍曼不动杆菌vap 雾化多粘菌素可以作为静脉治疗的辅助治疗方式 吸入多粘菌素作为静脉多粘菌素辅助治疗vap 一个比较性队列研究korbilaip etal clinmicrobiolinfect 2010aug 16 8 1230 6 方法 78例vap接受静脉加吸入多粘菌素 43例vap仅接受静脉多粘菌素多粘菌素静脉平均每天剂量7 0 2 4and6 4 2 3millioniu the多吸入粘菌素平均每天剂量2 1 0 9millioniu 结果 接受静脉多粘菌素加吸入的临床治愈率62 78 79 5 仅接受静脉多粘菌26 43 60 5 p0 025 吸入粘菌素同vap的治愈独立相关 or2 53 95 ci1 11 5 76 接受静脉多粘菌素加吸入的患者有较好的临床转归 雾化吸入多粘菌素治疗婴儿mdr鲍曼不动杆菌vap的安全性 一个最初的报告nakwann etal pediatrpulmonol 2011jan 46 1 60 6 方法 mdr鲍曼不动杆菌婴儿vap接受雾化吸入多粘菌素4mgperkg 每天两次 疗效同没接受雾化吸入多粘菌素的婴儿比较8个mdr鲍曼不动杆菌婴儿vap接受静脉和雾化吸入多粘菌素 6个仅接受雾化多粘菌素所有从气管支气管吸出物标本分离出的mdr鲍曼不动杆菌仅对多粘菌素敏感结果 所有儿童的呼吸道分泌物的细菌被清除 7个幸存出院没有临床和实验室的副作用发现接受雾化吸入多粘菌素的婴儿有较低的死亡率 13 vs 71 p 0 04 结论 雾化吸入多粘菌素在治疗xdr abvap可能是一个有用的辅助治疗 抗生素雾化吸入和静脉滴注对耐药菌出现的影响差异 falagasme et al critcare2006 10 r123 近期文献中非常少的数据分析雾化吸入抗生素对耐药菌出现的影响 在1950 2005年预防性试验的荟萃分析中 8个有分析价值的研究 5rcts和3前瞻性比较性研究 6个研究中没有发现耐药菌的显著性增加 任何vap的病原学结果应包含呼吸道和胃肠道病原菌 以决定耐万古霉素的vre的出现 falagasme et al critcare2006 10 r123 ioannidou等荟萃分析复习了雾化吸入抗生素耐药菌的出现 1972到2007 5rcts 治疗时间4 15天 接受气管