（有机化学专业论文）头孢类药物中间体的合成研究.pdf

独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人 已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得( 注：如没有 其他需要特别声明的，本栏可空) 或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示谢意。 学位论文作者签名：善旆教 导师擗殊磊缈 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解堂撞有关保留、使用学位论文的规定，有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 本人授权堂撞可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在 解密后适用本授权书) 学雠文储繇适杈翩签字璐名修 签字日期：2 0 0 俘彳月f g 日签字日期：2 0 0 多年够月谚日 山东师范大学硕士学位论文 中文摘要 近年来，世界各国都投入了大量的资金和人力从事化学药物的合成，从 而带动了医药中间体的研究开发与迅猛发展，抗菌素类药物特别是头孢类 抗菌素的研究更成为人们关注的焦点。头孢菌素以其高成长性和良好的临 床表现，在全球抗感染药物市场上占有越来越多的市场份额。我国的头孢 菌素产业白上世纪8 0 年代得到了长足的发展，近几年的发展更是日新月 异。各类头孢菌素中间体的市场需求也迅速增加，但我国的头孢菌素中 间体普遍存在工艺落后，三废严重，产品成本高等问题。因此，开发研 究各类头孢菌素中间体具有广阔的市场前景。 本论文主要内容包括三部分： 第一部分2 一甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸铵合成研究 研究了以2 乙酰呋喃为起始原料，先合成中间体2 氧代2 呋喃基乙酸， 与甲氧胺盐酸盐肟化制备2 甲氧亚胺一2 呋喃乙酸，再与氨水中和制得2 一 甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸铵的合成新工艺。将2 氧代2 呋喃基乙酸的制备两 步氧化简化为一步，反应温度由6 5 。c 降至5 0 。c ，选择2 一乙酰呋喃与亚硝 酸钠的摩尔比1 ：2 5 ，收率7 0 。2 甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸的制备控制肟 化反应p h 值5 6 、2 一氧代一2 一呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐的摩尔比1 0 ： 1 2 ，反应温度提高至4 0 。c 反应时间延至8 小时，收率8 5 。其铵盐的制备 采用氨水中和，易操作，收率9 2 。通过优化上述条件，有效减少了副 反应及三废，提高了反应收率。对2 一甲氧亚胺基一2 一呋喃乙酸的传统工艺 进行了简化和改进，由原来的3 0 步缩短至2 1 步。经元素分析、红外光谱、 核磁共振分析确定了其结构，三步反应产品总收率5 5 以上。高压液相 1 山东师范大学硕士学位论文 色谱( h p l c ) n 定，样品纯度大于9 9 o 。在反应收率及产品质量方面达 到非常理想的结果，有较高的工业化应用价值。 第二部分2 一( 2 氨基4 一噻唑基) 2 一甲氧亚胺乙酸的合成研究 以乙酰乙酸甲酯为其始原料，经肟化、甲基化、卤化、环合、水解、精 制等步骤合成而得目标产物，根据每一步反应的特点，对影响反应的主要 因素进行了考察和研究。创新之处有：肟化反应液未经碱提取直接进入甲 基化反应：甲基化产物不需提纯直接进入溴化反应；甲基化反应中使用了 新型复合相转移催化剂；肟化、甲基化、溴化均使用同一溶剂，避免了多 种溶剂带来的不便并减少了三废；环合反应液不再经中和、分离、干燥直 接进行水解反应。将传统工艺长达4 0 步的合成步骤，经整合与改造简化 成新工艺的2 0 步完成，流程缩短了1 2 ，减少了使用的物料与溶剂种类， 简化了操作。五步反应产品总收率5 0 ，比传统工艺提高1 0 以上，综 合生产成本降低2 0 以上。经元素分析、红外光谱、核磁共振分析确定 了其结构，经高压液相色谱( i - n l c ) n 定，样品纯度大于9 9 o 。 第三部分1 甲基5 一巯基四氮唑的合成研究 研究丌发了以异硫氰酸甲酯、叠氮化钠为起始原料的1 一甲基5 一巯基四氮 唑合成新工艺。异硫氰酸甲酯与叠氮化钠的摩尔比为1 0 5 ：1 0 ，反应温 度7 5 。c ，反应时间( 滴加1 小时异硫氰酸甲酯后) 2 小时。经元素分析、 红外光谱、核磁共振分析确定了其结构。本研究所确立的碱溶、酸化、复 合溶剂重结晶纯化工艺，有效提高了甲基巯基四唑的液相色谱纯度，达到 安替比奥等国外制药公司的采购标准。 异硫氰酸甲酯的合成采用以甲胺、二硫化碳、双氧水为原料的新路线， 山东师范大学硕士学位论文 异硫氰酸甲酯的合成反应收率由6 0 提高到6 8 。 叠氮化钠合成采用与反应溶剂一致的乙醇，比使用正丁醇的传统工艺原 料成本大大降低，反应过程中生成的亚硝酸乙酯气体直接通入下步反应液 中，反应收率达到8 2 ，省去了中间产物的分离提纯，溶剂易回收。叠 氮化钠湿品，直接用于下步合成，合理简化工艺操作，利于实现工业化。 关键词：头孢菌素中间体，呋喃铵盐 2 一甲氧亚胺- 2 一呋喃乙酸铵 ，氨噻 肟酸 2 一( 2 一氨基4 噻唑基) 一2 - 甲氧亚胺乙酸】，1 - 甲基一5 一巯基四氮唑，合 成，工业化应用 分类号：0 6 2 6 11 0 6 2 6 2 50 6 2 6 2 8 山东师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，ag r e a td e a lo ff u n d sa n dm a n p o w e r sw e r et h r e wi n t ot h e c h e m i c a ls y n t h e t i cd r u g si nt h ew o r l d i th a sb e e na r o u s i n gt h ef a s tf i e r c e d e v e l o p m e n t i nt h e p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e r e s e a r c h e s p e c i a l l y , c e p h a l o s p o r i n s b e c o m e st h ef o c u st h a tp e o p l ec o n c e r n c e p h a l o s p o r i n s o c c u p i e s m o r ea n dm o r em a r k e tq u o t a si nt h eg l o b a la n t i i n f e c t i v em e d i c i n e w i t hi t sh i g hg r o w t ha n dg o o dc l i n i c t h ep l a i ni n d u s t r yo f c e p h a l o s p o r i n si n c h i n ah a sg o tt h es u b s t a n t i a ld e v e l o p m e n tf r o m8 0 si nl a s t c e n t u r y t h e d e v e l o p m e n to fc e p h a l o s p o r i n sc h a n g e sw i t he a c hp a s s i n gd a yi n r e c e n t y e a r s t h em a r k e tr e q u e s to fe a c hk i n do fc e p h a l o s p o r i n s i n t e r m e d i a t e sa l s o i n c r e a s e sq u i c k l y , a n dt h e r ea r em a n yp r o b l e m ss u c ha sd e f e c t i v ep r o c e s s ， s e r i o u sp o l l u t i o na n dh i g hc o s ti nt h ei n t e r m e d i a t e s p r o d u c t i o ni no u r c o u n t r y t h e r e f o r e ，t h e r ea r ev a s to fm a r k e tf o r e g r o u n df o rt h er e s e a r c h e so ft h e c e p h a l o s p o r i n s i n t e r m e d i a t e s t h et h e s i sc o n s i s t so ft h r e ep a r t s ： p a r to n e ：t h er e s e a r c hf o r t h e s y n t h e s i s o fa m m o u i u m 2 - m e t h o x y i m i n o - - 2 - - f u r y l a c e t a t e 2 - m e t h o x y i m i n o - 2 - f u r y l a c e t i ca c i di ss y n t h e s i z e df r o m2 - f u r a n y l o x o a c e t i c a c i dw h i c hi s p r e p a r e d f r o m 2 - a c e t y l f u r a nb y o x i m a t i o na n d m e t h o x y l a m i n e h y d r o c h l o r i d e a n dt h e nn e u t r a l i z e dw i t ha m m o n i u m h y d r o x i d e ，t h et a r g e tc o m p o u n da m m o u i u m2 - m e t h o x y i m i n o 一2 一f u r y l a c e t a t ei s o b t a i n e d t h eo x i d a t i o np r o c e s so f 2 - f u r a n y l o x o a c e t i ca c i di sr e d u c e df r o m 4 山东师范大学硕士学位论文 t w os t e p st oo n es t e p t h et e m p e r a t u r eo ft h eo x i d a t i o nr e a c t i o ni sd e c l i n e d f r o m6 5 。ct o50 。c t h em o l a rr a t i oo f2 - a c e t y l f u r a na n ds o d i u mn i t r i t ei s 1 ：2 5 t h ey i e l do f 2 一m e t h o x y i m i n o 一2 一f u r y l a c e t i ca c i di s7 0 t h ep ho ft h eo x i m a t i o nf o rt h ep r o c e s so f2 - m e t h o x y i m i n o - 2 - f u r y l a c e t i c a c i di sc o n t r o l l e df r o m5 0 - 6 0 t h em o l a rr a t i oo f2 - f u r a n y l o x o a c e t i ca c i d a n dm e t h o x y l a m i n e h y 7 d r o c h l o r i d ei s1 0 ：1 2 t h et e m p e r a t u r eo ft h i sr e a c t i o n i sr a i s e dt o4 0 a n dt i m ei s d e l a y e d t o8 h t h e y i e l d o f 2 - m e t h o x y i m i n o 一2 一f u r y l a c e t i ca c i di s8 5 t h ep r e p a r a t i o nf o ra m m o u i u m 2 - m e t h o x y i m i n o - 2 - - f u r y l a c e t a t e m a n i p u l a t e d t h en e u t r a l i z a t i o nw i t h a m m o n i u mh y d r o x i d e i t se a s yt oo p e a r a t ea n di t sy i e l di s9 2 t h r o u g ho p t i m i z i n g t h e s em e n t i o n e dc o n d i t i o n s ，s i d er e a c t i o n sa n d p o l l u t i o n s a r er e d u c e ds i g n i f i c a n t l y , i t sy i e l di sr a i s e do b v i o u s l y t h en e w p r o c e s sc o n s i s t e do f21s t e p s i sm u c hm o r es i m p l et h a nt h et r a d i t i o n a lo n e t h a ti s c o n s i s t e do f30s t e p s t h es t r u c t u r eo ft h et a r g e tc o m p o u n dw a st e s t e d b yi r ，1 h - n m r , 1 3 c n m r a n de l e m e n ta n a l y s i s t h et o t a ly i e l di s55 w h i c h i sh i g h e rt h a nt h er e p o r t e d t h eh p l cp u r i t yo ft h es a m p l ei sh i g h e rt h a n 9 9 o t h eg o o dr e s u l t si ni t sy i e l da n dq u a l i t y w a sa c h i e v e d i ti sw o r t h m a k i n gi n d u s t r i a l i z a t i o ne x p l o r a t i o n p a r tt w o ：t h es y n t h e s i so f a m i n o t h i a z o y l l o x i m a t e 2 一( 2 一a m i n o 一4 - t h i a z o l y l ) 一2 一( z ) - m e t h o x yi m i n o a c e t i ca c i d t h et a r g e tc o m p o u n di s s y n t h e s i z e du s i n gm e t h y l a c e t o a c e t a t ea sr a w m a t e r i a l b y t h e s t e p o f o x i m a t i o n ， m e t h y l a t i o n ， b r o m i n a t i o n ， 5 山东师范大学硕士学位论文 c y c l o c o n d e n s a t i o na n dh y d r o l y s i s t h e r e s e a r c hs h o w e dt h a tt h em i d d l e p r o d u c to fo x i m a t i o n ，m e t h y l a t i o na n db r o m i n a t i o nn e e d n tb er e f i n e d t h e t h r e er e a c t i o n sc o u l du s et h es a m es o l v e n t w eu s e dc o m p o s i t ep h a s et r a n s f e r c a t a l y s ti n t h em e t h y l a t i o n i t st o t a l y i e l di s 50 t h a ti sh i g h e rt h a nt h e r e p o r t e d ( 4 6 ) t h es t r u c t u r eo ft h ep r o d u c t i si d e n t i f i e dw i t he l e m e n t a n a l y s i s ，i ra n d1 3 c - n m r t h en e wp r o c e s sn o to n l ys i m p l i f i e dt h eo p e r a t i o n a n ds h o r t e n e dt h et o a lr e a c t i o nt i m e ( f r o m4 0s t e p st o2 0s t e p s ) ，b u ta l s o r e d u c e dt h ei n i t i a lc o s t ，t h u st h e r ew i l lb ei m p o r t a n tv a l u ei ni n d u s t r i a l a p p l i c a t i o n p a r tt h r e e ：r e s e a r c ho nan e w s y n t h e t i c p r o c e s so f 1 - m e t h y l 一5 - m e r c a p t o - 1 ，2 ，3 ，4 - t e t r a z o l e an e ws y n t h e t i c p r o c e s s o f 1 - m e t h y l 一5 一m e r c a p t o 一1 ，2 ，3 ，4 一t e t r a z o l e w a s r e s e a r c h e du s i n gi s o t h i o c y a n a t o m e t h a n ea n ds o d i u ma z i d ea st h er a wm a t e r i a l t h em o l a rr a t i oo fi s o t h i o c y a n a t o m e t h a n ea n ds o d i u ma z i d ei s1 0 5 ：1 0 t h e o p t i m u mt e m p e r a t u r eo ft h er e a c t i o ni s7 5 。c a n di t sr e a c t i o nt i m ei s2 ha f t e r a d d i n gi s o t h i o c y a n a t o m e t h a n e t h es t r u c t u r eo ft h ep r o d u c ti si d e n t i f i e dw i t h e l e m e n ta n a l y s i s ，i ra n d1 h n m r t h ep u r i f i c a t i o np r o c e s st h a tt h er e s e a r c h d e t e r m i n e dh a si m p r o v e dt h eh p l cp u r i t yo ft h ec o m p o u n da n di t sq u a l i t yi s a c c o r d i n gw i t ht h es t a n d a r d so fm a n yf o r e i g nm e d i c i n ec o m p a n i e s i s o t h i o c y a n a t o m e t h a n ew a sp r e p a r e df r o mm e t h y l a m i n e ，c a r b o nb i s u l f i d e a n dh y d r o g e np e r o x i d e i t sy i e l dw a sr a i s e df r o m6 0 t o6 8 s o d i u ma z i d ew a sp r e p a r e df r o me t h a n o l ，s o d i u mn i t r i t ea n dh y d r o c h l o r i c 6 山东师范大学硕士学位论文 a c i d i t sy i e l dw a sr a i s e d t o8 2 t h ei n i t i a lc o s tw a sr e d u c e dw i t hu s i n g e t h a n o li n s t e a do fn b u t a n 0 1 t h ee t h y ln i t r i t ea n dt h ew e ts o d i u ma z i d e w i t h o u tt h es e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o nc a nb eu s e di nt h en e x tr e a c t i o ns t e p d i r e c t l y k e yw o r d s ：c e p h a l o s p o r i n s i n t e r m e d i a t e ，a m m o u i u m2 - m e t h o x y i m i n o 一 2 - f u r y l a c e t a t e ，a m i n o t h i a z o y ll o x i m a t e ，1 - m e t h y l - 5 - m e r c a p t o 一1 ，2 ，3 ，4 一 t e t r a z o l e ，s y n t h e s i s ，i n d u s t r i a la p p l i c a t i o n c l a s sn u m b e r ：0 6 2 6 1 10 6 2 6 2 50 6 2 6 2 8 7 山东师范大学硕士学位论文 第一部分2 一甲氧亚胺2 呋喃乙酸铵合成研究 第一章文献综述 1 1 国内外市场状况 头孢呋新( 或头孢呋辛) 为第二代头孢菌素，是由英国葛兰素公司 研制开发的，它以其良好的临床应用效果而赢得市场的普遍认可，该产 品的世界年销售额已连续数年名列前茅。随着头孢呋新的专利保护于 2 0 0 0 年底到期，国内外各大制药企业已开始陆续投产该产品，以占领 该药物的庞大消费市场。国外的主要厂家有葛兰素史克、奥地利 b i o c h e m i e 、印度o r c h i d 、韩国c j 等公司。目前国内销售的头孢 呋新药品以进口原料分装或进口制剂为主，头孢呋新作为我国为数不多 的半合成第二代头孢菌素之一，其销售额逐年上升，该药在2 0 0 3 年国 内医院用药销售额排名居第三位，约占头孢类抗生素1 4 的市场份额， 市场销售情况十分看好。巨大的市场促使国内制药企业纷纷投巨资开发 研究，华药、哈药、鲁抗、福抗、珠海联邦丽珠集团等都已得到该药品 生产批文并陆续投产头孢呋新项目。 2 一甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸( 简称呋喃肟酸) 是合成头孢呋新的侧链。随 着头孢呋新销售的快速增长，国际市场对2 甲氧亚胺2 呋喃乙酸的需求 也大幅增长。随着国内头孢呋新项目规模化2 甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸市场 缺口在2 0 0 吨年，国际市场缺口更大。 由于呋喃肟酸的熔点低，酸性强，易吸潮结块且不稳定。特别是生产 过程中需用毒性较大的苯或甲苯精制，不利于工业化生产，国内外生产 厂家均制备成2 一氧代一2 呋喃基乙酸铵( 简称呋喃铵盐) 的形式出售，制 药厂家亦均使用呋喃铵盐生产头孢呋新。 1 2 国内外研究水平及发展趋势 作为合成头孢呋新的侧链1 ，2 甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸最早是由英国的 葛兰素公司研究开发的，国内近几年开始研发，研究报道较少。综合文献 报道，其合成路线均采用2 一氧代一2 呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐进行肟化 反应，经一系列精制步骤而得。2 氧代一2 呋喃基乙酸，目前有两条合成路 线：一是以糠酸为起始原料，经氯化、氰化、水解的工艺，二是以2 一乙 酰呋喃为起始原料的工艺，糠酸和2 乙酰呋喃目前国内均有生产，原料 易得。 ( 1 ) 以糠酸为起始原料合成2 呋喃基乙醛酸3 i 反应原理 吼咖h + s o 吗一吼眦l + s o 川c 町眦。+ 洲一q 咖n + c l 吼眦n + 2 h z o q 眦删租 山东师范大学硕士学位论文 工艺流程 苯氯化亚砜 氯化钠乙腈 文献报道该方法2 一氧代2 呋喃基乙酸的收率为3 1 5 【3 】( 以糠酸计) 。 ( 2 ) 以2 乙酰呋喃为起始原料合2 氧代2 呋喃基乙酸3 i 反应原理 1 0 o h 山东师范大学硕士学位论文 工艺流程 3 0 亚硝酸水溶液 2 0 十二磷酸钠水溶液2 8 5 亚硝酸水溶液 母液 文献报道该方法2 氧代2 呋喃基乙酸的收率为6 0 【3 1 ( 以2 一乙酰呋喃 ( 3 ) 2 甲氧亚胺2 呋喃乙酸铵的合成 反应原理 0 h + n a c l + 2 h 2 0 、o c h 3 文献报道该反应收率为8 0 【3 l ( 以2 一氧代2 呋喃基乙酸) 计。 o h+ n h 3 。h 2 0 一 n 、 o c h 3 史兰香等2 0 0 4 年报道陌1 了以2 一呋喃甲酸为起始原料，经氯化、氰代、 水解、肟化合成了顺式一2 一甲氧亚胺基一2 一呋喃乙酸。改进了氰代反应方法， 顺式一2 一甲氧亚胺基一2 一呋喃乙酸( 简称呋喃肟酸) 的总收率4 5 9 。 匡滨海等2 0 0 3 年报道h 1 了以糠醛为原料，先合成2 一呋喃甲酸，用2 一呋 喃甲酸和二氯亚砜制备2 一呋喃甲酰氯，经氰化得2 一呋喃甲酰腈，再合成 2 一呋喃乙酮酸，与甲氧胺盐酸盐反应，最后制得2 一甲氧亚胺基一2 一呋喃乙 酸铵。 蒋军荣等2 0 0 5 报道田1 了以呋喃为原料，经乙酰化、肟重排、肟化合成 ( s ) 一2 一甲氧亚胺基一2 一呋喃乙酸，总收率3 4 。 以糠酸为起始原料的工艺，使用剧毒的氰化物、苯、氯化亚砜等，且在 氯化过程中，产生大量的氯化氢和二氧化硫气体，三废处理困难，氰化需 低温反应，收率低只有3 4 4 乜1 ，不宜于工业化。以2 乙酰呋喃为原料的 合成工艺原料价廉易得，毒性低，反应过程均为常温常压，较适宜工业化， 国内生产厂家有：浙江四方化工厂、石家庄柏奇化工公司。但目前生产工 艺长，特别是提纯工艺复杂、产品成本高，迫切需要优化反应条件，减少 原料消耗。我们研究开发的以2 乙酰呋喃为原料的合成工艺，对2 一甲氧 亚胺基一2 一呋喃乙酸的传统工艺进行了简化和改进，由原来的3 0 步缩短至 2 1 步。对影响反应及收率的各种因素进行了研究和考察，将第一步反应 两步氧化简化为一步；控制肟化反应p h 值、投料比；适当提高反应温度、 1 山东师范大学硕士学位论文 缩短反应时间，有效减少了副反应及三废，2 一甲氧亚胺基一2 一呋喃乙酸两 步反应收率比传统工艺【3 1 提高1 2 ，产品纯度9 9 o 。 山东师范大学硕：二学位论文 第二章实验部分 2 1 试剂与仪器 1 主要试剂 ( 1 ) 2 一乙酰呋喃( 工业品) ( 2 ) 甲氧胺盐酸盐( 工业品) ( 3 ) 亚硝酸钠、盐酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氨水、氢氧化钠均为 市售分析纯或化学纯试剂 2 主要仪器设备 ( 1 ) 元素分析：p ei i 一2 4 0 0 元素分析仪 ( 2 ) 红外光谱：b r u c k e r 红外光谱仪( 溴化钾压片) ( 3 ) 核磁共振：b r u c k e ra v a n c e 4 0 0 核磁共振仪 ( 4 ) 高压液相色谱仪：日本岛津l c 10 a v p ( 5 ) 熔点仪：p 21 型显微熔点仪 ( 6 ) 电磁搅拌、烧瓶、分析天平、抽滤装置、真空干燥箱 2 22 一甲氧亚胺2 呋喃乙酸铵的合成 ( 1 ) 2 一氧代一2 呋喃基乙酸的制备 叹巩一n a n 0 2 h c i 在装有搅拌器、冷凝管、温度计的三口瓶中加入1 0 0 克2 一乙酰呋喃、 5 0 0 毫升水、1 5 0 克亚硝酸钠，搅拌溶解并升温至4 5 。c ，开始滴加4 5 0 克 3 6 盐酸，随着盐酸的加入，反应温度逐渐升高，冷却水冷却控制反应温 度5 0 。c ，并控制3 小时将盐酸均匀加入反应瓶中，滴加完毕保温反应3 - 1 4 小时，此时反应液的p h 为4 5 左右。 加入二氯甲烷，搅拌提取o 5 小时，静置分层。蒸馏有机相回收二氯甲 烷，未反应的2 一乙酰呋喃可循环使用。用盐酸酸化水相至p h 7 0 。 ( 2 ) 2 一甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸的合成 、0 c h 3 将1 0 0 克2 一氧代2 呋喃基乙酸、7 0 0 毫升乙醇加入反应瓶中，搅拌溶解 后加入7 2 克甲氧胺盐酸盐，搅拌溶解，滴加1 0 0 0 毫升1 5 氢氧化钠溶 液，反应温度控制4 0 。c 左右，约8 小时滴完，再保温反应2 小时，此时 反应液的p h 为6 5 左右。 反应液减压蒸馏回收乙醇后用盐酸酸化至p h i 1 0 ，至无油状物析出为 止。再用乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液减压蒸馏回收乙酸乙酯得粗品。 粗品中加入甲苯，加热溶解后加入适量活性炭，搅拌o 5 小时，趁热过 滤，滤液冷却后析出结晶，过滤，真空干燥，得浅黄色结晶，熔点8 5 8 7 ，与文献值一致，产品收率8 5 。 ( 3 ) 2 甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸铵的制备 萋t 哪 n 0 c h 3 n 、 0 c h 3 粗品用2 5 氨水中和成盐( p h5 5 - 6 o ) ，加入活性炭升温5 0 6 0 。c 搅拌 脱色2 0 分钟，过滤，滤液浓缩至出现大量结晶后，冷却过滤、干燥，得 白色或类白色目标化合物，此步收率9 9 2 。 2 32 一甲氧亚胺2 呋喃乙酸铵的纯度测定( h p l c ) ( 1 ) 色谱条件： 色谱柱s h i m p a c kv p o d sc 1 8 1 5 0 4 6 m m i d 检测器：u v 2 5 4 n m 柱温室温 流动相水：乙腈= 5 0 ：5 0 流速：1 5 m l m i n 进样量：2 0ul ( 2 ) 测定 称取样品约2 5 毫克，置于1 0 0 毫升容量瓶中，用流动相溶解并定容。 摇匀，精密量取2 0 微升注入液相色谱仪，样品运行时间应为主峰保留时 间的2 倍以上，记录色谱图( 详见附图) ，按峰面积归一化法测定。 液相色谱测定2 一甲氧亚胺2 一呋喃乙酸铵样品纯度大于9 9 o ，相关杂 质总量小于o 5 。 山东师范大学硕士学位论文 第三章结果与讨论 3 1 结构分析 ( 1 ) 2 甲氧亚胺一2 呋喃乙酸元素分析 表1化合物元素分析数据 元素含量( ) chon 呋喃肟酸 4 9 7 14 1 7 3 7 8 48 2 8 理论值 呋喃铵盐4 5 1 65 4 13 4 3 81 5 0 5 呋喃肟酸 4 8 9 34 0 7 3 7 2 68 1 0 测定值 呋哺铵盐 4 5 0 05 4 4 3 4 1 71 5 1 4 ( 2 ) 红外光谱 表2红外光谱数据 样品峰位( c m 1 )归属 2 9 4 8 ，2 8 3 4 c h ，c h 3 1 7 3 7c = o 1 6 0 8 ，1 4 8 3c = c c = n 呋喃肟酸1 1 5 9= n o 1 0 4 3 ，1 0 1 0c o c 1 2 2 0 c o o 8 6 4 ，7 6 1呋哺环c h 1 6 0 2c 0 0 。 1 6 0 2 ，1 4 8 6c = c c = 寸、j 呋喃铵盐1 1 5 5= n o 1 0 4 1 ，1 0 0 2c o c 8 6 5 ，7 4 8呋喃环c h ( 3 ) 2 甲氧亚胺2 呋喃乙酸核磁共振谱( 氢谱、碳谱) 以d m s o 为溶剂，利用核磁共振仪对合成的呋喃肟酸样品进行测试， 谱图见附图。分子结构序号如下 山东师范大学硕士学位论文 8 o h n 、 o c h 3 表3 核磁共振谱( 氢谱、碳谱) 数据 序号 化学位移( p p m ) 多重性质子数 81 3 5 8b r s1 37 8 6 d1 h 谱 16 8 2d1 26 6 4d ，d1 73 9 5s3 61 6 2 5 7 31 4 5 4 6 41 4 4 4 3 c 谱 5 1 4 3 9 4 11 1 2 5 4 2 1 1 2 0 1 76 2 4 0 ( 4 ) 结论 元素分析、红外光谱、核磁共振谱表明化合物结构与文献一致。 3 2 实验条件考察与讨论 3 2 1 合成2 一氧代一2 呋喃基乙酸 ( 1 ) i y 应温度的考察 由乙酰呋喃以亚硝酸钠氧化制备2 氧代一2 呋喃基乙酸其反应机理为乙 酰呋喃首先肟化生成叶帅。，再进弛c m 猢鲋生成啡， 最后水解生成 w 。 o 反应方程式如下： 山东师范大学硕： 学位论文 0 c h 3 0 肟化反应是本反应过程的关键。肟化反应需在较低温度进行，温度较高 时，酸性条件下亚硝酸钠极易发生副反应生成n o 和n 0 2 ，造成原料损 失并污染环境。文献3 “1 报道反应温度在6 5 7 0 。c ，此温度下副产物明显 增多，特别是乙酰呋喃较高温度下易氧化生成糠酸。我们适当降低反应温 度延长反应时间，并采取滴加盐酸，有效控制反应进程。 固定2 一乙酰呋喃、亚硝酸钠、3 6 盐酸的投料比( 摩尔比) 为1 ：1 8 ： 3 6 ，按实验步骤进行试验，反应时间为8 小时( 盐酸滴加6 小时，搅拌 反应2 小时) ，考察3 0 、4 0 、5 0 、6 0 不同温度下的产品收率。试 验结果见表4 。 表4 温度对反应的影响 菌验 名架2 乙酰呋喃投料量2 氧代2 呋喃基乙酸 产品收率( ) 反应 ( 克)产量( 克) 温度( e 入 3 01 0 03 4 62 7 2 4 01 0 04 3 63 4 3 5 01 0 07 3 85 8 0 6 0 1 0 0 7 6 25 9 9 叶 山东师范大学硕士学位论文 实验结果表明：3 0 * c 、4 0 。c 产品收率很低。温度升高反应速度加快，产 品收率明显提高，由于较高温度下副反应发生几率大，选择反应温度5 0 较合理。 ( 2 ) 合成2 一氧代2 呋喃基乙酸物料配比的考察 本反应2 乙酰呋喃、亚硝酸钠、盐酸的理论摩尔比为1 ：1 ：2 。亚硝酸 钠、盐酸的用量按1 ：2 的比例放大。2 乙酰呋喃价格较高，经试验，为 保证较高的转化率及收率，亚硝酸钠、盐酸要过量至少为理论量的1 5 倍。 在反应温度5 0 。c 、反应时间8 小时条件下，考察不同亚硝酸钠用量的试 验结果见表5 。 表5 亚硝酸钠( 盐酸) 用量对反应的影响 项目 2 氧代2 呋喃 产品收率 亚硝酸钠用量3 6 盐酸用量 基乙酸产量 配比 ( 克)( 克) ( ) ( 克) 1 ：1 6 1 0 0 22 9 4 47 3 55 7 8 1 ：1 81 1 2 83 3 1 27 5 05 9 0 1 ：2 0 1 2 5 43 6 87 8 76 1 9 1 ：2 21 3 7 8 4 0 4 88 3 86 5 9 1 ：2 51 5 6 64 6 0 0 8 9 97 0 7 1 ：2 81 7 5 45 1 5 o 9 0 37 1 0 实验结果表明：随着亚硝酸钠( 盐酸) 用量的增加，产品收率提高，2 2 倍以上时，特别明显，综合分析选择2 乙酰呋喃、亚硝酸钠( 盐酸) 的 摩尔比1 ：2 5 较合理。 ( 3 ) 合成2 氧代2 呋喃基乙酸反应时间的确定 在5 0 。c 、1 ：2 5 投料比下，考察反应时间对产品收率的影响。文献【3 山东师范大学硕士学位论文 6 1 报道反应总时间一般为5 6 小时，其中滴加反应3 4 小时，完毕再反应 2 小时，以使反应产生的亚硝酸分解。我们考察了不同滴加反应时间对反 应结果的影响，见表6 。 表6 时间对反应收率的影响 藤 2 乙酰呋喃投料量2 氧代2 呋喃基产品收率 反应时间( 克)乙酸产量( 克) ( ) ( 小时) 31 0 0 7 0 6 5 5 5 41 0 08 0 56 3 3 5 1 0 08 9 4 7 0 3 61 0 09 0 67 1 2 71 0 09 1 57 1 9 实验结果表明：最佳反应时间为5 6 小时，与文献3 l 一致。 3 2 2 合成2 甲氧亚胺2 呋喃乙酸 ( 1 ) o n 值对反应的影响 反应原理表明：甲氧胺盐酸盐必须先与氢氧化钠反应，将其盐酸中和， 使甲氧基胺游离出来才可与2 氧代一2 呋喃基乙酸发生肟化反应，p h 值过 小甲氧基胺游离不出来，无法反应，p h 值过大，o h 。与甲氧基胺竞争反 应。反应介质p h 值对2 一甲氧亚胺一2 一呋喃乙酸合成的影响见表7 。 表7 反应介质p h 值对肟化反应的影响 反应介质p h 值 2 甲氧亚胺2 呋喃乙酸收率( ) 3 45 0 6 5 6 6 8 2 7 86 5 3 9 1 0 5 0 3 因此，肟化反应介质p h 值控制在5 6 较合理。 ( 2 ) 反应物配比、反应时间、温度条件的考察 传统工艺为：将2 氧代2 呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐溶于5 0 乙醇， 1 5 n a o h 溶液全部加入反应瓶，调p h 至4 5 ，然后2 5 3 0 。c 反应1 5 小 时，这样甲氧基胺易逸出体系。我们采取反应过程中将1 5 n a o h 溶液均 匀滴加入体系。 文献报道3 1 此步反应温度2 5 3 0 。c ，反应时间1 5 小时，我们将反应温 度提高至4 0 。c ，反应速度明显提高，反应时间可缩短为8 1 0 小时，产品 收率8 5 。 文献报道3 1 此反应2 氧代2 一呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1 ： 1 1 4 ，为提高2 氧代2 一呋喃基乙酸的转化率新工艺将摩尔比提为1 ：1 2 。 将影响反应的物料比、反应温度、反应时间各设三个位级见表8 ，通过 正交实验进行考察，结果见表8 。 表8 实验因素和位级 因素 2 一氧代一2 呋喃基乙 位疲 酸：甲氧胺盐酸盐 反应温度( b )反应时间( c ) ( 摩尔比) ( a ) 1 a l ( 1 ：1 1 、lb 1 ( 2 5 - i - - 2 。c )c l ( 6 ) 2 a 2 ( 1 ：1 2 、b 2 ( 4 0 _ 2 。c )c 2 ( 8 ) 3 a 3 ( 1 ：1 3 、b 3 ( 5 5 - i - - 2 。c )c 3 0 0 ) 表9 正交实验结果 因素 呋喃肟酸收率 试验 abc ( ) 1 a 1b l c 1 6 2 3 2 a 1b 2c 2 8 1 。7 3 a ib 3c 3 7 4 2 4 a zb lc 2 7 0 6 5 a 2b 2c 3 8 5 7 6 a 2b 3c l 7 2 6 7 a 3b 1c 3 7 3 2 8 a 3b 2c 1 8 0 6 9 a 3b 3c z 7 6 9 i2 3 3 22 2 1 12 3 0 5 2 4 3 92 6 3 02 4 4 2 i i i2 4 5 72 3 8 72 4 8 1 r 1 2 54 1 91 7 6 因此，影响此反应的因素依次为温度、时间、物料比，最佳反应条件为 a 2b 2c 3 。温度太低，反应速度慢，反应收率低，温度太高，副反应多， 4 0 。c 为最佳。反应时间越长，收率越高，超过8 小时，差异不大，所以确 定为氢氧化钠滴加时间为8 小时，滴加完毕再反应2 小时，共1 0 小时。 甲氧胺盐酸盐用量增大，收率提高，a 2 、a 3 结果接近，选择1 ：1 2 较合 适。在此最佳条件下的验证试验见表l o 。 表1o 呋喃肟酸制备最佳工艺条件验证试验 试验批次 ii i i