过敏性鼻炎治疗药物研究进展.doc

过敏性鼻炎治疗药物研究进展?120?中国民族民间医药chinesejoumalofethnomedicineandethnopharmacy论着treatis过敏性鼻炎治疗药物研究进展符翠莉潘莹广西壮族自治区人民医院药剂科,广西南宁530021【摘要】综述过敏性鼻炎治疗药物研究进展.【关键词】过敏性鼻炎;治疗药物;研究进展【中图分类号】11765.21【文献标识码】a【文章编号】10078517(2010)11012003过敏性鼻炎(al1ergicrhinitis,ar)是由过敏原激发的,由ise介导的鼻部炎性疾病.ar是全球最常见的慢性疾病之一,其主要症状有流涕,鼻塞,鼻痒和喷嚏.传统上ar分为季节性与常年性变应性鼻炎.前者与花粉有关,包括风媒授粉的牧草,树,杂草及真菌芽孢,后者则常由尘螨,动物皮屑等引起.近年来,全球过敏性疾病的发病率呈上升趋势,其造成的医疗支出也相当惊人,引起社会越来越多的重视.目前美国ar患病率为5%一22%,大约有超过5千万人被诊断为ar,每年治疗费用高达5577亿美元.一项在亚洲11个国家进行的调查显示,调查人群中成人ar患病率达到10%30%,儿童为10%46%.据统计,全球已有4亿过敏性鼻炎患者,3亿哮喘患者,其中50%居住在发展中国家并且未得到有效的治疗j.我国ar的患病率近年来也有显着增加,可能与经济发展,工业化进程加速,生活方式改变有关.因而正确的诊断,有效的治疗措施及预防就显得尤为重要.遗传和环境因素被认为是ar的病因学因素.特应性体质的人群若反复接触环境中致敏的变应原后可发生过敏性疾病.ar是由ige介导的i型超敏反应,常表现为家族易感性.目前已证实机体产生ige的水平与hlaii类等位基因型关联.多种细胞因子,化学增活素,细胞黏附分子,炎症介质等参与了ar的发病过程.制瘤素m(oncostatinm,osm)是il一6家族的一个多功能细胞因子,此前已证实它与哮喘气道重建有重要关联,最近的一项研究表明:osm在ar患者鼻粘膜上的表达上调,提示它在ar炎症反应损伤修复中起一定作用l3j.ar治疗一般包括避免接触变应原,药物治疗,免疫疗法及手术疗法等.目前用于治疗ar的药物主要有以下几类.抗组胺药,减充血剂药,抗胆碱类药,糖皮质激素类药,过敏原特异性免疫治疗,肥大细胞膜稳定剂,白三烯受体拮抗剂,抗ige单克隆抗体(omalizumab)药及中药治疗等,现将研究成果综述如下.1抗组胺类药从1937年以来,已有5o多种抗组胺药应用于临床,抗组胺药治疗变应性鼻炎已有60多年的历史,其药理学作用机制是通过竞争性地与hl受体结合而阻断组胺的生物学效应途径j.根据药物对中枢神经系统的影响,可将抗组胺药物大致分为镇静作用显着的第一代抗组胺药,相对无镇静作用的第二代抗组胺药物和新型(第三代)抗组胺药物.第一代h1抗组胺药物包括苯海拉明,茶苯海明,氯苯那敏,曲普利啶,苯茚胺,羟嗪,赛庚啶,异内嗪等,可与hl受体结合并阻断中枢神经系统内组胺的神经介质作用,透过血脑屏障的能力与其高亲脂性,药物结构分子小及p糖蛋白低亲和力有关;h2受体特异性差,中枢神经活性较强,以至于引起明显的镇静和抗胆碱作用,所以被称为镇静性抗组胺药j.使用11c标记的多塞平进行pet检查表明50%90%的h1受体位于皮层额面,颞面,海马区及脑桥.在一般剂量范围内,第一代h1抗组胺药物也存在潜在不良反应,表现为口干,视力模糊,尿潴留等.包括中枢神经系统抑制作用相关的意外死亡,潜在性的自杀药物及婴儿致死j.抗组胺类药对鼻痒,喷嚏,流清涕有良好的效果,但对鼻塞无效果.1937年,staub和bovet发现了组胺拮抗剂;1942年第一个抗组胺药phenbenzamine进入市场,1945年化学合成了苯海拉明,从19421981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世,其治疗过敏性疾病的优点为安(全),灵(验),(方)便,(价)廉,但同时又存在着困(倦),耐(受),短(效),干(渴)等明显的缺点.于是,从上世纪80年代开始,为改善和克服第一代抗组胺药的缺点,新一代或称第二代抗组胺药先后问世,并正在逐渐地替代经典的抗组胺药j.属于第二代hl受体拮抗剂的药物包括特非那定,阿斯咪唑,阿伐斯汀,依巴斯汀,非索那定酮替芬,左卡巴斯汀,西替利嗪,左西替利嗪,氯雷他定和咪唑斯汀等.主要是根据无嗜睡作用或在上世纪80年代后生产而定,其中在上世纪90年代后问世的仅有非索那定和咪唑斯汀两种j.与第一代hl抗组胺药物相比,第二代抗组胺药很难透过血脑屏障,在治疗剂量下,嗜睡,口于,视物模糊等不良反应较少,过量服用引起不良事件发生率低,但文献中有报道特非那丁和阿斯咪唑引起心电图间期延长,尖端扭转型室性心动过速甚至死亡的病例,因此有严重肝功能损害或潜在心血管疾病(如先天性qtc间期延长)的患者应慎用.第二代抗组胺药为长效制剂,一般每日只需服药1次,服用方便,尽管价格较高,但患者仍比较容易接受,目前,第二代抗组胺药已占据抗组胺药市场一定份作者简介:符翠莉(1967一),女,主管药师,研究方向:临床药学.电话:07712186107,email:fucuiligmail.tom论着treads中国民族民jal医药chinesejoumaofethnomedicineandethnopharmacy?121?额,有取代第一代抗组胺药的趋势,是当前用于过敏性鼻炎治疗的首选药物.国外临床试验表明,依巴斯汀(10mg)可有效治疗慢性特发性荨麻疹和过敏性鼻炎,不良反应轻微,无严重嗜睡现象发生,对认知功能和执行能力无影响,对心电图qt间期的影响无临床意义.新型(第三代)抗组胺药物主要包括:地洛他定,左旋卡巴司汀,去甲阿斯咪唑,地氯雷他定,依美斯汀,依匹斯汀.地洛他定和左旋卡巴司汀于2001年1月在欧洲进入临床试验阶段(地洛他定已2001年进人英国市场),去甲阿斯咪唑于2002年进入美国市场.地氯雷他定为非镇静性长效三环类抗组胺类药,是氯雷他定的活性代谢物,具有选择性竞争抑制组胺hl受体及抑制肥大细胞释放组胺,通过抑制嗜酸性粒细胞趋化和多种炎症介质的释放而具有抗炎作用.依匹斯汀是一种强效抗过敏药物,不仅能拮抗h1组胺受体,而且能抑制白三烯诱导的粒细胞趋化,拮抗血小板激活因子和缓激肽,抑制细胞释放多种炎症介质,因而具有抗变态反应作用.依匹斯汀鼻喷雾剂已进入期临床试验.曲尼斯特是一种新的变态反应性药物兼有抗组胺与白三烯作用,稳定肥大细胞膜和嗜碱性粒细胞膜,封闭细胞膜ca通道,阻止细胞裂解脱颗粒,从而抑制组胺与5一羟色胺等过敏反应介质释放.2减充血剂又称缩血管剂,一般仅用于滴鼻,不作为口服用药.常用药物有麻黄素滴鼻剂,鼻眼净,必通,肾上腺素,呋麻合剂等减轻鼻腔阻塞.根据患者流涕的多少,每日数次滴鼻.应当注意的是,停用这类药物后可使患者的病情反跳,久用后还会产生依赖性,且不良反应较多,故这类药物目前已较少用于临床,不再作为过敏性鼻炎的常规用药.目前用得最多的是盐酸羟甲唑啉鼻腔喷雾剂,盐酸羟甲唑啉为咪唑啉类衍生物,是or.肾上腺素受体激动剂,对收缩鼻腔粘膜血管具有高度选择性,可以显着抑制组胺的释放,因而对鼻腔炎性疾病的治疗更具有针对性.盐酸羟甲唑啉鼻腔喷雾剂是新一代理想的鼻腔药物制剂,在鼻腔分布广泛,可以有效解除窦口鼻道复合体炎性阻塞,通畅引流,从而达到治疗目的.3抗胆碱类药传统药物为阿托品,对治疗过敏性鼻炎无明显的效果.第四代即异丙托溴胺喷雾剂,对流清涕,打喷嚏效果显着.将其与糖皮质激素类药联合应用,还可有效地缓解鼻塞,且作用迅速.其主要副作用有鼻腔干涩和鼻出血,需注意用量不可太大,喷鼻次数不可太频繁.4糖皮质激素类药根据其药理作用的范围,皮质类固醇大致可分为三类:以全身性作用为主的皮质类固醇:如可的松,氢化可的松,泼尼松,地塞米松和倍他米松等;有部分全身性作用的皮质类固醇:丙酸倍氯米松,丙酸氟替卡松,布地奈德,氟尼缩松等;基本无全身性作用的皮质类固醇:糠酸莫米松和新戊酸替索考酮等.理想的鼻用皮质类固醇药物应具备如下条件:受体亲和力高,效价强度高;药物在呼吸道糖皮质激素受体分布区域分布合理,驻留时间长;肝脏首过代谢灭活率高,全身清除快;治疗剂量下的全身生物利用度低;半衰期短;在口咽部和全身组织中的分布少,驻留时间短;代谢产物无活性等.目前临床常用的第二代鼻用皮质类固醇包括:丙酸倍氯米松,曲安奈德,氟尼缩松,布地奈德,丙酸氟替卡松和糠酸莫米松等,均不能同时满足上述要求j.糖皮质激索类药与抗组胺药联合使用效果显着,但要短程应用.其主要作为单独使用抗组胺药效果差时的补充药物,即作为二线药物来用,且不主张口服或静脉滴注.布地奈德鼻喷剂是一种合成糖皮质激素,抗炎,脱敏作用较其他类固醇强而持久,起效快,作用强而持久,可预防性用药.西替利嗪属第二代抗组胺药,对hl受体有高度亲和性和选择性,二者联合应用可起到较好的临床效果.5肥大细胞膜稳定剂主要有色甘酸钠喷雾剂,酮替芬,奈多罗米钠和四唑色酮.这类药物治疗过敏性鼻炎的效果并不明显,一般仅用于预防病情的复发.在过敏性鼻炎的高发期,特别是患过敏性鼻炎合并哮喘的患者,可提前几天预防性服用酮替芬,由于这类药物对过敏性鼻炎无治疗效果,所以发病后,不可继续使用此类药.6过敏原特异性免疫治疗临床上主要针对尘螨和各种花粉进行脱敏治疗.免疫治疗主要指过敏原特异性免疫治疗,根据给药途径的不同可分为皮下注射免疫治疗和非注射免疫治疗.非注射免疫治疗分为口服免疫治疗,鼻内免疫治疗和气管免疫治疗.粉尘螨脱敏治疗传统的给药途径是皮下注射,但操作技术要求高,注射部位疼痛,易起硬结,而且要求病人年龄大于5岁,大大限制了免疗在儿科的应用.近年来,许多学者主张舌下脱敏治疗,由于舌下脱敏治疗避免了反复注射的麻烦和痛苦,特别适合儿童.如粉尘螨滴剂1号,2号等等,在一项回顾性研究中,舌下脱敏治疗可使95%的哮喘患儿和82%的过敏性鼻炎患儿好转.但需要更多的研究来比较舌下脱敏治疗是否和注射脱敏治疗具有同样的疗效.另外一个新的免疫治疗途径是经鼻腔局部滴鼻免疫治疗.最近公布的双盲,安慰剂对照及临床开放实验也证实了鼻腔黏膜免疫治疗的有效性.durham等的随机双盲对照研究,对一组采用规范化药物治疗无效的草类花粉过敏患者接受34年特异性免疫治疗,结果证实了特异性免疫治疗的远期疗效,这也是至今已经发表的唯一采用安慰剂一双盲对照法对特异性免疫治疗远期疗效进行的研究.7白三烯受体拮抗剂半胱氨酰白三烯(cyslt)是呼吸道重要炎性介质之一,孟鲁司特(montelukast)是cyslt受体拮抗剂,竞争性地拮抗白三烯与cys受体结合,减少气道慢性炎症,适用于变态反应性疾病的防治.孟鲁司特治疗过敏性鼻炎的效果可以跟抗组胺药相媲美,可以作为过敏性鼻炎的选择性用药.常见的不良反应为头痛,头晕,腹痛.但是治疗鼻炎的疗效不及抗组胺药物和糖皮质激素.122?中国民族民间医药chinesejoumalofethnomedicineandethnopharmacy论着treatis8抗ige单克隆抗体(omalizumab)药在临床试验中,0malizumab已经成为治疗哮喘和过敏性鼻炎行之有效的药物.在一个随机,双盲对照试验中,给过敏性鼻炎患者皮下注射0malizumab,可明显减缓过敏原激发的鼻部症状.对于哮喘合并过敏性鼻炎的患者,抗lee抗体的omalizumab可以改善症状,提高生活质量,阻止哮喘恶化】.重组单克隆抗体(商品名xoalir)2003年5月正式获fda批准上市.xolair的临床剂量是125375mg,皮下注射,每24周1次.该药可同时改善过敏性鼻炎一哮喘综合征的上呼吸道和下呼吸道的症状.此外,还有一些其他的单克隆抗体(monoclonalantibodies,mbs)在治疗过敏性疾病方面也有一定的前景,如抗il一5单克隆抗体,抗il一4单克隆抗体,抗tnf单克隆抗体等.9中药治疗中医学认为过敏性鼻炎发生的原因多为肺,脾,肾三脏功能失调,肺气虚,卫阳不固,风寒外邪乘虚而入所致.治疗方法主要有辨证分型治疗,基本方加减治疗,成方成药治疗,针灸,穴位注射,贴敷等.徐氏将本病分为3型:肺气虚寒型,拟温肺散寒,益气固表,调和营卫,方用温肺汤或玉屏风散,桂枝汤加减;脾肺两虚型,拟温肺益气,辅以健脾补中,方用温肺汤合补中益气汤加减;肺肾两虚型,拟温肺补肾,益气固表,方用细辛散,右归丸,地黄饮子等加减.60例中,发作停止14例,显效22例,有效18例,无效6例.中医治疗过敏性鼻炎,在辨证的基础上,三因治宜,灵活地以内治法治其本,恢复脏腑功能,以外治法调理气血或直达病所.因此,中医药治疗过敏性鼻炎有着独特的优势,值得进一步探索研究j.10优化用药ar病人的治疗因个体差异而定,轻度者鼻塞可用色甘酸钠,严重的可局部应用减充血剂,短期内可用鼻内糖皮质激素,将h1抗组胺药与鼻内糖皮质激素联合使用会得到满意效果.hl抗组胺药对缓解ar症状有效,但对鼻塞几乎不起作用.口服的hl抗组胺药因为口感差或有的不宜于儿童患者,部分限制了它的应用.儿童患者可选用过敏原特异性免疫治疗和中药治疗.近年来对中西医综合治疗研究结果表明治疗ar效果显着.采用西医治疗,主要是迅速控制,消除体内炎性介质,控制急性症状.采用中医治疗,主要是调节机体内的阴阳平衡,提高机体免疫功能,巩固疗效,防止复发且副作用小.中西医联合治疗使过敏性鼻炎得到更有效的治疗.l1展望过敏性鼻炎的病人长期遭受身体和精神的损害,大大降低了他们的生活质量.随着全社会对过敏性疾病危害的重视,以及随之而来的科研和临床投入的增加,该领域的研究将成为未来一段时期内的研究热点.中药在治疗ar方面有着潜在优势.参考文献1pawankarr.auergicrhinitisandasthma:thelink,thenewaiclassifica-tionandglobalapproachestotreatmentj.curropinallergyclinimmunol,2004,4(1):i一4.2bousquetj,dahlr,khaltaevn.globalalliancenstchronicrespiratorydiseases.aller,2007,62:216223.3kanghj,kangjs,leesheta1.upregulationofoneostatnminallergicrhinifisj.laryngoscope,2005,115(12):22132216.4simonsfe.simonskl.thepharmacologyanduseofhi一eeptorantag-onistdrug.nengljmed.1994:330:16631670.5任沈霞.中国乡村医药.2006,13(2):4143.6万学峰,惠艳.国际皮肤性病学杂志,2006,32(3):147149.7顾有守.临床皮肤利杂志.2001,30(6):406409.8罗瑞兰,苏始荣,吴海新.实用医技杂志.2005,12(9):702571.9mhurst,cmspencerdrugs,2000,59:9811006.1oihindmareh,shamsi.curmed.res.2001,17:273281.11mtagawa,mkano,okamuraeta1.br.j.clin.pharm.aeo1.2002.53:296304.12张罗,周兵,韩德民,等.变应性鼻炎的研究进展(-):发病机制.耳鼻咽喉一头颈外科.2003,10(6):368320.13牟萍,安徐生,陈德凤.曲尼斯特联合地氯雷他定治疗慢性荨麻疹临床疗效观察j江苏大学,2005,15(5):449451.14tasakak.epinastlne:anupdateofitspharmacology.metabolism.clinicalecacyandtolerabilityinthetreatmentofallergicdiseases.drugstoday(barc).2000.36:735757.15黄维国,姜鸿彦,苏钰,袁军.盐酸羟甲唑啉鼻腔喷雾荆的临床疗效观察.jclinotorhinolaryngol(china),2002,16(3):130131.16sizanenkopceffectsofinhaledofnasalglucocortlcosteroidsonadrenalfunctionandgrowth.jpediatrendoct/nolmetab.2002.15:5-26.17张罗,周兵,韩德民,等.变应性鼻炎研究进展(二):鼻用皮质类固醇的药理作用.中国耳鼻咽喉头颈外科.2004,11(1):6772.18nuhogluy,ozumutss,0zdemirc,eta1.sublingumimmunoibempytohousedustmiteinpediatricpatientswithallergicrhinitisandasthma:aretrospoe?tiveanalysisofclinicalcoarseovera3一yearfollowupperiodj.jinvesfiga1-tergolclinimmunol,2007,17(6):3