黑素皮质素受体4的研究进展.pdf

2 0 0 5年 3 月 第 l 3卷第 1期 中国实验 动物学 报 ac t a l ab or at rl um ani mal i s s ci en ti a s i ni ca ma r 2 0 0 5 v o 1 1 3 n o 1 黑素皮质素受体一 4的研究进展 张轶博 巴彩凤 苏玉虹 朱宝芹 锦州医学院实验动物中心 锦州 1 2 1 0 0 1 2 锦州医学院科学实验中心 综述 e 摘要 黑素皮质素受体 4 m c 4 r 是人类中枢神经系统中参与调节肥胖症发生的重要因素 可调节动物的体 重和采食量 自mc 4 r基因克隆以来 学者们对 m c 4 r的结构 生理功能 调控 作用机制及其基因突变与体重的关 系等方面进行了大量的研究 关键词 黑素皮质素受体一 4 体重 基因突变 中图分类号 r 3 3 8 2 文献标识码 a 文章编号 1 0 0 5 4 8 4 7 2 0 0 5 0 1 0 0 5 9 0 5 p r o g r e s s i n m e l a n o c o r t i n 一 4 re c e p t o r re s e a r c h z ha ng y i bo b a c a i f e n g s u y u h o n g z hu b o q i n 1 l a b o r a t o r y an i ma l ce n t e r 2 s c i e n c e labor a t o ry c e n t e r j i n z h o u m e d i c al c o h e g e j i n z h o u 1 2 1 0 0 1 c h i n a a b s t r a c t o b j e c t i v e m e l a n o c o r t i n 一 4 r e c e p t o r m c 4 r p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e r e g u l a t i o n o f f o o d i n t a k e a n d bo d y w e i g h t a n d i s a s s o c i a t e d w i t h h u ma n o b e s i t y s i n c e mc 4 r g e n e w a s c l o n e d t h e r e h a s b e e n a l a r g e a mo u n t o f r e s e arc h o n s t r u c t u r e p h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n r e g u l a t o ry me c h a n i s m o f i t s e ff e c t s a n d the a s s o c i a t i o n b e t w e e n mc 4 r g e n e mu t a t i o n a n d bo d y w e i g h t t h e r e c e n t p r o g r e s s i n t h o s e a s p e c t s i s d i s c u s s e d i n thi s r e v i e w k e y w o r d s m e l a n o c o rt i n 一 4 r e c e p t o r b o d y w e i g h t g e n e m u t a t i o n 早 期 研 究 发 现 损 伤 下 丘 脑 腹 内 侧 核 v e n t r o m e d i a l n u c l e u s o f h y p o t h a l a m u s v mh 可引起 动物摄食增加 能耗减少 最终导致肥胖 故称 v m h 为饱中枢 认为它是调节摄食行为与体重的关键部 位 1 9 9 4年 m o u n t j o y 等 发现 v mh是大 鼠脑 内黑 素皮质素受体一 4 m e l a n o c o r t i n r e c e p t o r 4 m c 4 r 的高 密度分布区 m c 4 r是黑素皮质素受体家族 5个亚 型 mc 1 5 r 之一 可与其 内源性配体黑素皮质素激 素 m e l a n o c o r t i n mc 或 刺 鼠色 蛋 白 a g o u t i p r o t e i n a g o u t i 蛋白 和 a g o u t i 相关蛋 白 a g o u t i r e l a t e d p r o t e i n a g r p 相结合 大量遗传学 药理学 和生理学实验 研究表 明 中枢黑素皮质素系统中 黑素皮质素受体 4 m c 4 r 在控制食欲和体重稳态中起关键作用 基金项目 辽宁省科技三项经费 编号2 0 0 2 4 0 8 0 0 1 作者简介 张铁博 1 9 7 9 一 男 在读硕士研究生 研究方向 分 子生物学遗传育种 1 9 9 7 年 h u s z a r 等 首次证 明 了 mc 4 r在能量平 衡 中的关键作用 即遗传敲除 m c 4 r基因 m c 4 r 一 的小鼠出现遗传性肥胖 表现多食 肥胖 胰岛素分 泌过多等症状 对猪的 m c 4 r基因突变与体重的相 关性研究结果表明 这种相关性亦极显著 因此 在 人类肥胖研究 中 mc 4 r作为重要的调节 因子倍受关 注 1 m c 4 r的结构及生理功能 mc 4 r me l a n o c o r t i n 一 4 r e c e p t o r 即黑素 皮质 素受 体一 4 它 由 3 3 2个氨基酸残基组成 具有七次跨膜结 构 是跨膜 g蛋 白耦联受体 家族的成员之一 在 第二 第三胞 内环 c 2 c 3 和羧 基末端 存在蛋 白激 酶作 用 的磷 酸化 位点 l a g e r s t r o m等 发现 mc 4 r 在 t m 2和 t m3之 间 可 以插 入 金 属 锌 这 和 其 他 g p c r相似 通过 他们 创造 的 mc 4 r分 子模 型发 现 t m3的旋转对于 mc 4 r的功能是重要的 结合位点 维普资讯 6 0 中国实验动物学报 2 0 0 5年 3月第 1 3卷第 1 期 a c t a l a b a n i m s c i s i n m a r c h 2 0 0 5 v o 1 1 3 n o 1 的改变或氨基酸残基 的不 同可能引起 mc 4 r功能的 改变 mc 4 r的 中枢神经体重调节功能主要为抑制 摄 食 导致血糖降低 低胰岛素 和瘦 素水平 从 而减 少 体脂 降 低体重 另 外 s i n b a 等在 脑室 内注射选 择性 mc 4 r激 动剂 mr l o b 一 0 0 0 1 c o h i s p h e a r g t r p d a b n h 2 治疗 受大 肠 杆菌 脂 多糖 l p s 感 染 的大 鼠 发现此激动剂不降低无热大 鼠的体温但却抑制 l p s引起 的体温升高 表 明 m c 4 r有 中枢性注 射黑 素细胞皮质激素的退热效应 2 mc 4 r的调控 2 1 mc 4 r激动剂 黑素细胞皮质激 素 m e l a n o c o r t i n m c 是 a 一 黑素 细 胞 刺 激 素 a m e l a n o c y t e s t i m u l a t i n g h o r m o n e a m s h 8 一 m s h 一 m s h和 a c t h等 相关肽 的总称 是 由大分子多肽前体物质一前阿片黑素细胞皮质激素 p r o o p i o m e l a n o c o r t i n p o mc 水解后 生成 的 在小 鼠侧脑室 中注 入 a m s h及其 同类 物 m t m c 3 r 和 mc 4 r的强激动剂 可抑制正常空腹和神经肽 y n p y 刺激时使小 鼠摄食量 的增多 也可抑制 a g o u t i 过度表达和 o b o b 缺少瘦 素 肥胖 小 鼠的摄食 同 时使用 a ms h的拮抗 剂 s h u 9 1 1 9 则动物 的摄 食量 明显增加 在小 鼠侧 脑室 内注人 s h u 9 1 1 9 也 可增 加其 夜 间 的 摄 食 和 空 腹 的摄 食 量 对 于 剔 除 mc 4 r基因的小 鼠 对抑制食欲的激动剂 m t 一 则无 反应 证实 了内源性 m s h对摄食的调节作用是经由 mc 4 r的 因 a m s h和 m t 一 皆为非选 择性 mc r s 的激动剂 s t e p h e n等使用新的选择性 mc 4 r激动剂 r o 2 7 3 2 2 5 并且为 了防止其 他 的 非特 异性 的代谢 影响 如 胃病 采用 了对厌食结果敏感 的行 为检测 发现大鼠和肥胖 d b d b小鼠都产生 了摄食的剂量依 赖性 进一步证实 了 mc 4 r在食物摄 取和体重 控制 方面的重要性 2 2 mc 4 r抑 制 剂 2 2 1 刺 鼠色蛋 白 a g o u t i 蛋 白 刺 鼠色蛋 白因一 种金黄色皮 毛的小 鼠而得名 这种小 鼠除 了皮 毛颜 色呈金黄 色外 1 0 1 2周会 出现代谢异常 摄食量 增加 血糖升高 血清胰岛素水平上升 体重增加 并 逐渐 肥胖 形 成 小 鼠的 黄 色皮 毛 肥胖 综 合 征 t h e y e l l o w m o u s e o b e s e s y n d r o m e 亦称 a g o u t i 肥胖 综 合 征 直至 1 9 9 2 年 a g o u t i 基因被克隆 人们才清楚了 其变化的原因 若 a g o u t i 基因发生突变 基因结构 部分删除或插人 于野 生型 a g o u t i 基 因的编码 序列 产生 6种显性 a g o u t i 等位基 因 a a a a a 和 a r a l y启动子 占优势 这样 a g o u t i 于全身广泛 表达 拮抗 a m s h和 m c 1 r的结合 导致合成脱黑素 p h e o m e l a n i n 动物皮毛变 黄色 拮抗 a m s h与下 丘脑摄食 中枢 中 mc 4 r的结合 使小 鼠的摄 食量 比 对照组增加 了 1 0 3 6 产热 减少 对 热卡 的利 用率上升 并逐渐肥胖 肥胖主要是 由于脂肪细胞 的 增大 体长也增加 2 2 2 a g o u t i 相关蛋 白 a g r p a g r p a g o u t i 相关 蛋 白 是 a g u o t i 的 同类物 是 mc 4 r的 内源性 抑 制 剂 可竞争性拮 抗 a ms h对 mc 3 r和 mc 4 r的作用 对 mc 5 r作 用 很 弱 从 而 增 加 食 欲 和 摄 食 量 y a n g 等 通 过替 换 mc 1 r a g r p非抑 制 受 体 和 mc 4 r的 1 2 3胞外环 的氨基末段 检测 c a mp后证 实 2 3胞外 环为 a g r p结 合部位 c a r r i e l 1 2 等首 次 认为 a g r p除 了可 以竞 争性 拮抗 a m s h 还可 以直 接与 mc 4 r作用 是 mc 4 r的逆 向拮 抗剂 转基 因 a g r p过度表达的动物 在 8 一 a c t i n启动子控 制下 肥 胖 体长增加 胰 岛增大 产 生高胰 岛素血症 和延 迟发生的血糖升高 皮 毛的颜 色没有变化 这是因为 a g r p作用于 m c 4 r和可能还有 mc 3 r 而不作用于 mc 1 r的缘故 糖皮质激素的水平 同 a g o u t i 广泛表 达的动物一样 无 明显的变化 近来 使用具有对 mc 4 r更强 选择性的拮抗 剂 如 h s 1 0 4和 h s 0 2 4 增 加 了饱食 大 鼠的 白昼 摄 食 量 如长期在脑室内注人这两 种拮抗 剂 随着 摄食 量的增加 大 鼠的体重 逐渐 增加 而致肥 胖 在 m c 4 r调控 的研究中 o o s t e r o m等 发现 2 6 8位密码 子 t v r 决定 了激动剂与拮抗剂的共 同选择性 3 与 m c 4 r有关的体重调节体制 通过研究人的肥胖发生机制 部分 阐明了能量 平衡 和体脂调节机制 体重调节机制主要 由两部分 构成 一是 m e l a n o c o r t i n 4 mc 4 受体系统 二是神经 肽 y n e u r o p e p t i d e y n p y 递质 系统 分别 在高和低 l e p t i n水平发挥作用 作用机制 图 1 4 mc 4 r基因的结构 1 9 9 3年 g a n t z 等成功克隆 出 mc 4 r并将其定位 于人染色体 1 8 q 2 1 3 人类 m c 4 r编码基因是一个 由 9 9 6个碱基对 构成 的单一外显子 随后 小 鼠 大 鼠 猪 鸡 牛等 mc 4 r基 因也相继被克隆 见表 1 维普资讯 中国实验动物学报 2 0 0 5年 3月第 1 3卷第 l 期 a c t a l a b a n i ta s c i s i n ma r c h 2 0 0 5 v o 1 1 3 n o 61 t e 耐 增多 点 多 t ff n l 上 抑 制 体 激 动 体 增进食欲因子 i t c k o r e x i d f 饥饿效应因子 c r k t r t d f 摄食 f 能耗 体温 l 摄食 l 能耗 交感活动 脂肪 组织 图 1 体重调节 机制 f i g 1 r e g u l a t i o n me c h a n i s m o f b o d y w e i g h t mc 4 r 基 因 在 各 物 种 中 具 有 高 度 的 同 源 性 h a e g e m a n等 在克隆 牛 mc 4 r基 因 的同时发 现牛 与 人 猪 鼠m c 4 r基因序列相比较同源性分别为 8 7 8 9 和 8 5 基因的高同源性提示 m c 4 r基因及 其表达产物功能的高度保守 表 1 人等 m c ar基因的 g e n b a n k号 碱基数 ta b 1 g e n b a n k n u mb e r b a s e n u mb e r o f h u ma n mc 4 r g e n e e t e 部分片段 p a n o f f r a g m e n t 在研究 mc 4 r基因启动子时 c e c i l e等分析人胎 脑显示 mc 4 r拥有两个 主要转 录启始位点 分别在 翻译启始密码子上游 4 2 6和 1 3 9 b p 和多个辅助转 录 启始位点 从 2 1 3到 3 6 6 b p范 围内 在主要转录 启 始 位 点 上 游 3 3 b p和 9 4 b p处 分 别 发 现 一 个 似 r r a t a盒和典型的 c a a t序列 反义链上 而大多数 g p c r启 动 子 少 t a t a盒 和 富 含 g c 小 鼠 和 人 mc 4 r基因启动子的 比较基因组分析显示两个物种 间只有信号传感器和激动剂 的转 录位点 神经锌指 反应单位和 c a a t盒是保守的 另外 比较分析显 示以 c a a t盒开始 的 3 0 b p的核酸序列 在人和 鼠是 完全一致的 同样 的结 果出现在猪和大 鼠之间 这 些结果表明m c 4 r基因表达的调节至少涉及到此序 列外的另一阻遏子 因为这些组织特异性阻遏子的 突变将导致 mc 4 r基 因转 录的增加 它们是 不可能 成为人类严重肥胖的原 因 通过对人 mc 4 r基 因的研究 发现 人类 mc 4 r 基 因 不 受 无 意 义 调 节 之 衰 败 n o n s e n s e m e d i a t e d d e c a y n md 控制 n md是一种检测机制 它抑制无 意义或者框移突变 m r n a的积 累 从 而可以减少具 有先天负面效应的删节蛋 白的合成 人 mc 4 r是膜 两侧 重要信 号蛋 白通路 的核心成 分 因无 n md监 控 易发生框 移突 变产生 早熟 终止 密码 p r e m a t u r e t e r m i n a t e c o d o n s p t c 导 致 生 成 删 节 蛋 白 改 变 m c 4 r的结构 引起负面效应 导致人 出现先 天遗 传 性肥胖症 5 m c 4 r基因突变与体重调节 近年来 m c 4 r基 因突变在介 导肥 胖症 发生 中 的作用越来越受到人们的关注 理论上认为人类的 mc 4 r突变引起 的肥胖症 是通过 单倍体 不足 显性 负性效应 或者两者的联合作用 广 泛 人 类 的家 系 调 查 显 示 1 3种 突 变 中 除 f a r o o q i 等发现的 n 6 2 s突变外 其余均仅为杂合 子单体型基 因缺陷 该 突变在 1个家 系 共 1 1 人 的三位极度肥胖 b mi 4 5至 4 8 成员 中表达 为纯合 子 基因型为 s e r s e r 而该家系另外 四位杂合子 基 因型为 a s n s e r 突 变成员 的 b mi 均低 于 3 0但大 于 2 5 故认为 mc 4 r基因突变 导致的肥胖 症既可 以是 显性遗传也可以是隐性遗传的 其中以显性遗传为 主要方式 y e o 2 等 首 先 发 现 的 m c 4 r 基 因 缺 失 突 变 v a i s s e 等发 现的 一名 移 码 突 变极 度 肥胖 者 以及 h i n n e y 等发现 的 t y r 3 5 t e r 无 义 突变都 引起 mc 4 r 基因产生截 断蛋 白 具有 肥胖 表型 且均 为杂合 子 虽然对 1 8 q大片段缺失 的个体进行研究未能提供单 体不足的有力证据 但将 上述缺 失突变和插 入突 变在 2 9 3 t细胞 中进行瞬 间表 达后 发现 m c 4 r突变 蛋 白无 法与 受体 激动 剂 n d p ms h 为 a ms h类 似 物 结合 研究还发现 m c 4 r胞浆内尾部对于其在 细胞表面的定位十分 必要 截 断尾 部使受体无法与 n d p ms h结合 上述结果提示 m c 4 r截断突变携 带者是由于 m c 4 r单体不足导致受体 功能丧失 使 维普资讯 6 2 中国实验动物学报 2 0 0 5 年 3 月第 1 3 卷第 1 期 a c t a l a b a n i m s c i s in m a r c h 2 0 0 5 v o 1 1 3 n o 1 突变者出现肥胖表 型 另外 m c 4 r野生型与突变 型共表达时 突变型既不影响野生型的结合活性 也 不影响其信号传导功能 即 m c 4 r突变型不会对野 生型受体产生显性负性效应 理论上讲 单体不 足携带者可 以从 m c 4 r激动剂中获益 同时 在对 mc 4 r编 码 区 的 筛 查 中 还 发 现 多 种 错 义 突 变 s e r 3 0 p h e gl y 2 5 2 s e r p r o 7 8 l e r ar g 1 6 5 t r p i l e 3 1 7 t h r a r g 1 6 5 g l n v m 2 5 3 i l e c y s 2 7 1 t y r a s n 6 2 s e r 2 0 除 a s n 6 2 s e r 以外 上述错义突变均是杂合性突变 它们 对受体功能的影响尚不明确 人 m c 4 r突变研究表明其显性遗传多由于单体 不足所导致 在极少数个体中也可出现隐性遗传 的 错义突变 幼年时肥胖 有过多进食史 成年后身材 较高大 血浆瘦素水平与肥胖程度一致 与其他单基 因导致 的极端肥胖不同 除 了肥胖以外 缺乏 肾上腺 皮质功能不全 性发育和生育功能受损 糖尿病或糖 耐量减退等临床症状 在动物方面 1 9 9 7 年 h u s z a r 等 采用基因敲除 技术使大鼠脑内 m c 4 r失活后复制出与上述提到的 a g o u t i 肥胖综合征小 鼠相同的临床表现大鼠 在用 s s c p方法扫描 5种不 同品系的牛 的 m c 4 r基 因突 变时 h a e g e m a n 等发现两个核苷酸点突变 导致 缬氨酸变为丙氨酸 丙 氨酸变为苏氨酸 但引起蛋白 的结构或功能的改变比较小 未发现牛 m c 4 r基 因 多态性与体重显著相关 猪 mc 4 r基 因第 7跨膜结 构功能域的一个高度保守 区内发生了一个错义突变 g a 产生了 t a q工酶切位点的改变 在人和猪 中 这一突变使 mc 4 r蛋白第 2 9 8位氨基酸发生天冬酰 胺代替 天冬 氨 酸 的错 义突 变 因此 mc 4 r可分 为 a a a b b b三种基因型 k i m等 在数个猪 品系的 1 8 0 0个样本 中检测 生产肥育性能测定分析记 录 显示 m c 4 r基因型与一些品系的背膘厚和生长率以 及所有品系 的采食量 呈强相关 a a基 因型背 膘 比 b b基 因型薄 9 b b基因型猪 日增重与 a a基 因型 猪差异显著 但在 3 7 头含有中国梅山猪血统的猪 群中 a等位基因的作用相反 刘桂兰等 人选择 大白猪和梅山猪杂交建立 的资源家系 代 大白猪 和梅山猪为实验材料 采用 p c r r f l p分析技术 进 行 m c 4 r基因型的分子扫描 发现基因型频率和基 因频率在大白猪和梅山猪中存在明显差异 其中脂 肪含量高的梅山猪全部为 b b基因型 大白猪存在 3 种基因型 但 b b基因型频率低 通过 m c 4 r不同基 因型对膘厚影响的分析 mc 4 r基因多态性与胸腰 部 臀部 平均 的边 膘厚相 关性显 著 等 位基 因 a 似乎可以降低背膘厚 且此作用在参考家系中表现 为加性效应 加性效应值为 0 1 0 0 0 5 p 0 0 5 对平均背膘厚这一指标而 言 a b基 因型猪要 比 b b 基因 型 薄 1 3 0 1 a a 基 因 型 比 b b基 因 型 薄 7 7 2 这也证 明了 k i m等的报道 6 问题 与展望 由于 mc 4 r基 因不受 n m d控制 易发生无 意义 或框移突变 但发现大多数突变对受体功能并无影 响 可能 只 有 与 配 体结 合 的功 能 区域 c 2 c 3和 t m 7 的基 因突变可 引起肥胖表 型的改变 在 极度 肥胖患者中的 l l e 1 3 7 t h r 位点变异使受体与配体的 结合和信号传导功能严重受损 但不影响受体在细 胞 表面的表达 此位点杂合子可能影响体重 但其外 显率和表现型可能依赖于其他遗传和环境因素 可 见 单纯性肥胖受多基因多因素影响 如 a g o u t i 基因 突变与 m c 4 r结合诱导肥胖 单一基 因突变研究是 否有价值仍待证实 另外 人类肥 胖研 究中应考虑 适 当扩大样本 在猪 mc 4 r基因与脂肪沉积关系的 研究中发现 a等位基 因在 中国梅 山猪血统种群与 其它品系猪中的作用相反 基 因发挥作 用的真正方 式仍不清楚 肥胖发生机制的初步研究显示了 mc 4 r基 因在 食物摄入和能量代谢的中枢神经调节系统中的关键 作用 与遗传性肥胖病的密切关系 它的深入研究将 有助于肥胖发生机制奥秘的揭开 m c 4 r基 因突变 的研究可应用于早发性极度肥胖症等遗传性肥胖病 的诊断 mc 4 r选择 性激动剂和 抑制剂 的药物研 究 和开发 将用于治疗 体重异常 肥胖和 神经性厌食 等 同时 黑皮质激素系统在动物基 因领域 中有相 当重要的意义 m c 4 r已经在猪的体重 的相关性研 究 中得到证实 可以作为体重的遗传标记 育种的选 择指标 小 鼠 大 鼠 猪 鸡 牛 狗等 的 mc 4 r基 因 已经克隆 但在不 同动物中的作用有待进一步研究 参 考 文 献 1 m o u n t j o y k g m o r t r u d m t e t a 1 l o c a l i z a t i o n o f t h e m e l a n o c o r t i n r e c e p t 0 r mc 4 r i n n e u r o e n d o c r i n e a n d a u t o n o m i c c o n t r o l c i r c u i t s i n t h e b r a i n j m o l e n d o c fi n o l 1 9 9 4 8 1 2 9 8 1 3 0 8 2 h u s z a r d l y n c h c a f a i r c h i l d h u n t r e s s v e t a 1 t a r g e t e d d i s r u p t io n o f the me l a n o c o r t i n 4 r e c e p t o r r e s u l t s i n o b e s i t y i n mi c e 维普资讯 中国实验动 物学报 2 0 0 5年 3月第 1 3卷第 1 期 a c t a l a b a n i m s c i s i n ma r c h 2 0 0 5 v o 1 1 3 n o i 63 l 3 j 4 5 6 7 8 9 1 0 j j c e l l 1 9 9 7 8 8 1 3 1 1 4 1 s c h i o t h hb mu c e n i e c e r l a r s s o n m e t a 1 th e me l a n o c o r t i n 1 3 4 o r 5 r e c e p t o r s d o n o t h a v e a b i n d i n g e p i t o p e f o r ac th b e y o n d t h e s e q u e n c e o f m p h a m s h j j e n d o c r i n o l 1 9 9 7 1 5 5 1 7 3 7 8 l a g e r s t r o m mc k lo v i n s j f r e d r i k s s o n r e l a1 h i g h a f fi n i t y a g o n i s t i c me t a l i o n b i n d i n g s i t e s wi t h i n t h e me l a n oco r t i n 4 r e c e p t o r i l l u s tr a t e c o n f o r m a t io n al c h a n g e o f t m 3 j j b c 2 0 0 3 2 7 8 5 1 5 1 5 2 l一5 1 5 2 6 s i n h a lo s s e h i o t h l i b r a t r o j b e t a1 ac t i v a t i o n o f c e n t r al me l a n oc o r t i n 4 r e c e p t o r s u p p res s e s l i popo l y s a c c h a r i d e i n d u c e d f e v e r i n r a t s j a m j p h y s io l r e g u l n t e g r c o m p p h y s i o l 2 0 0 3 2 8 4 6 r1 5 9 5 6 o 3 t r i t o s na mara t o s f l i e r e e t a1 t wo i mp o r t a n t s y s t e ms i n e n e r g y h o m e o s t a s i s m e l anoco rt i n s a n d m e l a n i n c o n c e n t r a t i n g h o r m o n e j j ne u r o po p t i d e s 1 9 9 9 3 3 3 3 9 3 4 9 f an w b o s t o n ba ke s t e r s o n ra e t a1 ro l e o f me l a n o c o rti n e r g i c n e u r o n s i n f e e d i n g and t h e a g o u t i o b e s i t y s y n d r o m e j n a t u r e 1 9 9 7 3 8 5 1 6 5 1 6 8 b e n o i t s c s e h wa r tz mw j e n n if e r l e t a1 a n o v e l sel e c t i v e me l an oco rt i n 一 4 r e c e p t o r a g o n is t r e d u c e s f o o d i n ta k e i n r a t s a n d mi c e w i t h o u t p r o d u c i n g a v e r s i v e c o n s e q u e n c e s 1 j n e u r 2 0 0 0 2 0 9 3 4 4 2 3 4 4 8 s ir a c u s a l d t h e a g o u t i g e n e t u r n e d o n t o y e l l o w j t re n d s ge n e t 1 9 9 4 1 0 4 2 3 4 2 8 m i h e n b e r g e r r j m y n a t t r l wi l k i n s o n j e e t a1 th e r o l e o f t h e a g o u t i g e n e i n t h e y e l l o w o b e s e s y n dr o m e j j n u t r 1 9 9 7 1 2 7 l 9 0 2 s l 9 0 7 s 1 1 y ang y k d i c k i n so n c j z e n g q r e c e p t o r e x o l o o p s t o a g o u t i r e l a t ed 1 9 9 9 2 7 4 1 4 1 0 0 1 41 0 6 1 2 1 3 1 4 1 5 e t a 1 co n t r i b u t i o n o f me l a n oc o rti n p r o t e i n b i n d i n g j j b i o l c h e m has k e l l l u e v a n o c mo n c k e k e t a1 ag o u t i r e l a t e d p r o t e i n f u n c t io n s as a n i n v e r s e a g o n i s t a t a c o n s t i t u t i v e l y a c t i v e b r a i n m e l a n oc o rt i n 一 4 r e c e p t o r j r e g u l p e p t i d e s 2 0 0 1 9 9 l 一 7 s h u t t e r j r gr a h a m m ki n s e y ac e t a1 hy pot h alanfi c e x p r e s s i o n o f ar t a n o v e l g e n e r e l a t ed t o a g o u t i i s u p reg u l a t e d i n o b e s e a n d d i a b e t i c m u t a n t m i c e j j g e n d e v 1 9 9 7 1 1 5 9 3 6 0 2 kalr a s p d u b e mg p u s e t a1 i n t e r a c t i n g a p p e t i t e r e g u l a t i n g p a t h w a y s i n t h e h y p o t h al a mic r e gul a t io n o f b o d y w e i g h t j e n d oc r r e v 1 9 9 9 2 0 6 8 1 0 0 o o s t e rem j ga r n e r km d e n d e k k e r wk e t a1 c o n u n o n r e q uireme n t s for me l a n oco r t i n 一 4 r e c e p t o r s e l e c t i v i ty o f s t r u c t u r all y u n r e l a t e d me l a n oc o rti n a g o n i s t a n d e n d o g e n o u s an t a g o n i s t a g o u t i p r o t e i n j j b i o l c h e m 2 0 0 1 2 7 6 2 9 3 1 9 3 6 1 6 h a e g e m a n a c o o p m a n f j a c o b s k e t a 1 b o v i n e m e l a n oc o r t in re c e p t o r 4 c d n a se q u e n c e pol y m o r p h i s m s a n d m a p p i n g j a n i m ge n e t 2 0 01 3 2 1 8 9 1 9 2 1 7 l u b r a n o b e rt bel i e r c c a v a z o s m l e s t u n ff c e t a1 the h u m an m c 4 r p r o m o t e r c h ar a c t e ri z a t i o n a n d r o l e i n o bes i t y j d i a b e t e s 2 0 0 3 5 2 1 2 2 9 9 6 3 0 0 0 1 8 b r o c k e k s n e u y i l i k g g e h r i n g n h e t a 1 t h e h u m a n i n t re n l e s s m e l a n oco rt i n 4 r e c e p t o r g e n e i s n m d i n se n s i t i v e j h u m m o l g e n e t 2 0 0 2 1 1 3 3 3 1 3 3 5 1 9 j f aro o q i i s y e o g s k e o g h j m e t a1 d o min a n t a n d r e c e s s i v e in h e r i t a n c e o f mo r b i d o be s i t y ass o c i a t e d wi t h me l a n oco rti n 4 r e c e p t o r d e fi c i e n c y j j c l i n i n v e s t 2 0 0 0 1 0 6 2 2 7 1 2 7 9 2 0 y e o g s f ar o o q i i s a m i n i a n s e t a 1 a f r ame s h i fl m u t a t i o n i n m c 4 r ass o c i a t e d w i t h d o m i n a n t l y i n h e ri t e d h u m a n o bes ity j n a t ge n e t 1 9 9 8 2 0 1 1 1 1 1 2 2 1 v al s s e c c l e m e n t k g