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抑郁症研究需借助人类遗传学贾茗涵 李 妍 马晋平/编译 美国国立精神卫生研究所(NIMH)前所长、哈佛大学神经生物学院教务长史蒂芬海曼（Stever Hyman）说，为了揭示抑郁症的分子作用机制，迄今他已收集了超过十万人的基因组数据。长达50年的药物研究，还没有使人们轻易摆脱抑郁症的困扰。虽然药物治疗和心理治疗能帮助一些抑郁症患者成功缓解症状，但同时也有很多治疗是无效的。在临床研究中，一种常见的抗抑郁药物只在不到一半的参与者中产生效果，而且只有28的患者病情完全缓解。抑郁症治疗的失败反映出人们对抑郁症分子机制的不了解。而其他疾病，如孤独症和精神分裂症治疗所取得的进展，显示了若要取得对疾患更深入的见解，最有希望的方法就是确定与疾病相关的特定的遗传变异体。然而，若想在抑郁症治疗方面取得成功，还需要比其他疾病更多的具有统计学意义的人类DNA样本。意外发现带来困惑如今的抗抑郁药物是起源于50余年前人体实验中偶然观察到的两种分子：丙咪嗪（抗精神病药物）和异丙烟肼（治疗结核病药物）。虽然治疗抑郁症不是这两种药物的预期目的，但二者都具有缓解抑郁症的功效。在这之后，科学家又研发了20多种抗抑郁药物药效与前两种药物大致相同表现为提高神经递质的含量（主要去除甲肾上腺素和血清素）来加强信号传导。虽然新药物相对来说毒性较低，但其有效性都比不上上世纪50年代产生的第一代药物。 问题究竟出在哪里？研究人员根据丙咪嗪和异丙烟肼在动物上的实验结果，试图开展新的抗抑郁药物作用下啮齿动物的行为分析。不出所料，在分析数据的帮助下，研究人员筛选出了与丙咪嗪和异丙烟肼作用方式相似的化合物。过去十年中，在对一些抗抑郁药物疗效的观察中发现，静脉注射氯胺酮（可以阻断某种神经递质谷氨酸受体）能迅速缓解抑郁症的症状，作用时间可达一周。虽然这种方法可能有助于新疗法的产生，但不太可能对抑郁症机制产生深入的分子学方面的认识。在大脑高度复杂的系统中，任何影响大脑回路和细胞类型的药物都会发散巨大的变异作用。是什么导致了抑郁症？起作用的关键环节又在哪里？50年过去了，我们仍然不十分清楚丙咪嗪是如何逆转抑郁症症状的。该图表涉及数千人遗传变异体或位点，与精神分裂症有如此高度的关联需要克服诸多障碍抑郁症研究的难点在于：要找到与疾病相应的大脑特征是非常困难的。在患有阿尔茨海默氏症患者大脑中观察到的斑块和缠结，提供了有关淀粉状蛋白和蛋白的重要线索。抑郁症与许多大脑疾病不同，缺乏鲜明的病理学依据，甚至没有发现诸如在精神分裂症中出现的大脑皮质变薄的病理现象。另外，动物研究也带来了新的困惑，动物模型已经由提供证据变成了对研究的干扰。在小鼠和大鼠实验中，与药物靶向相关的分子细胞学机制都与人类的相差甚远。对人类来说，该机制是通过发挥对其思想、情感以及行为的认知性控制而实现的，而啮齿类动物大脑缺乏相关认知控制的关键区域背外侧前额叶皮层。因此，破译人类有关抑郁症的遗传信号机制将是艰难的。根据第五版精神疾病诊断和统计指南（DSM-5），患有重度抑郁症（MDD）的患者，他们的发病年龄不同、症状和损伤不同，表现出的治疗反应也各有不同。当一位患者满足9条诊断标准的5条时，就可以被确诊为重度抑郁症。此外，在DSM-5中，认为患者患有抑郁症的临界值是任意决定的。不像高血压那样诊断标准明确，目前还没有实证研究来界定抑郁症临床诊断的标准。遗传学中寻找因果在众多的线索中，有一个关于抑郁症分子机制的研究方法一直受到关注，即遗传学分析。在新技术的推动下，基因分析已经开始在自闭症、精神分裂症和双相情感障碍疾病中发挥其强大的作用。但是，要揭开抑郁症遗传学的奥秘也面临着巨大的障碍。在遗传学方面，通过基因解读的表型变异仅占MDD的35，与此同时，65-80精神疾病的遗传分析被证明是非常成功的。有证据表明，患抑郁症的风险是多基因性的，涉及约数百个基因，再加上诊断“噪音”(抑郁症的异质性和误诊)，构成了发现显著遗传相关性所需的样本数量。基于我们对抑郁症发病机制了解甚微，或许，微小的信噪比就注定了以往对候选基因或基因与环境相互作用的搜寻以失败告终。在有关抑郁症全基因组关联研究中，针对约9 500个样本的最大的荟萃分析中并无显著的发现。而涉及所有其他条件的同样规模的研究，则表明抑郁症至少存在一定的遗传位点。到目前为止，108个可以表明精神分裂症全基因组显著性的独立位点已被发现。不过，我们有理由相信，抑郁症的基因变异最终会找到的。型糖尿病也具有35甚至更低的遗传性，也许是因为型糖尿病可以进行简单和客观的诊断，在不足1万病例的研究中已经发现了许多常见的遗传变异。对于MDD，则需要从超过10万患者中找到足够的位点，才能再进行生物学疗法。尽管建立这种规模的数据库是困难的，但却是有价值和可能实现的。2014年发表的一个有关成年身高的全基因组关联研究的荟萃分析，包括有超过25万的样本，从中发现了697个常见变异，迄今已解释了其中近五分之一的遗传性。基因位点格外重要诊断重度抑郁症当然比测量身高更具挑战性，投入再多的经费也是值得的。因为这将为一个困扰全世界的精神疾病的诊治带来光明。我们需要创立一个全球性的联盟，便于收集一定数量的样本。样本可以从参与者中获取，或从现有的抑郁症研究项目中得到，包括收集不同种族的样品。目前，对于精神疾病的常见遗传变异评估，人均费用不到100美元。 精神疾病基因组协会（PGC）曾用了5年时间收集和分析了近4万个精神分裂症病例采用微阵列（基因芯片）进行相关的研究。在抑郁症方面，类似的尝试也应运而生并在进行中，已有一些机构初步开展了相关的分析工作。一旦对基因位点进行鉴定并共享，许多研究人员就会投入到相关的信息搜寻工作中。这也是过去十年在自闭症研究领域发生过的事。在我任职美国国立精神卫生研究所(NIMH)所长时，一些家长团体曾强烈建议我加大对自闭症研究的投入。然而，增加对遗传知识的了解，会使一个看似不成熟的想法转化成一个具有前瞻性的立足点。虽然这项工作尚未衍生出新的疗法，但现在已经有了一个大致的方向。事实上，遗传学取得的进展，促使有关脆性X染色体综合征临床试验的产生。该疾病同时具有自闭症和智力障碍特征。批评者也许会反驳道，有关孤独症谱系异常基因的发现，只是众多影响中的罕见突变,而那些在抑郁症中可能出现的常见变异体其作用更小。我们的回应是,精确测定这些风险等位基因或将证明基因参与了抑郁症的发病机理，同时，这些基因也有助于识别生物通路,为疾病治疗提供潜在的目标。2012年,一个变异基因产生的-淀粉前体蛋白，被确认为可以预防阿尔茨海默氏症,为以淀粉多肽为靶向的药物的有效性提供了强有力的证据。深耕终将会有回报对于导致其他神经精神障碍的变异体而言，基因位点将变得格外重要。正如炎症性疾病和自身免疫性疾病具有相同或不同的风险等位基因一样，抑郁症也将具有同躁郁症、精神分裂症以及其他一些精神疾病相重叠的风险变体。通过比较多疾病共有基因和导致单一疾病的基因的作用，我们将从中得到很多重要信息。为了评估基因的生物学意义，重新编程的人体皮肤成纤维细胞和基因编辑技术十分重要。人体皮肤细胞现在可以被转化成多种特定类型的神经元，其中变异体可融入细胞，或从细胞中剔除。其结果，研究人员可以筛