系统_死角_的定义.docx

系统“死角”的定义张功臣（奥星公司，上海 200050）摘要对制药行业洁净流体工艺系统中的死角进行了准确定义，从风险评估的角度介绍了死角对洁净流体工艺系统的质量影响，并结合药典和新版 gmp 提出了具体的解决方案。关键词死角；流体工艺系统；制药用水系统；配液系统；在线灭菌；在线清洗中图分类号： tq460.8文献标识码： a文章编号： 1008-455x(2013) 01-0001-03definition of “dead corner” in systemzhang gongchen(austar company, shanghai, 200050)abstract: the word “dead corner” was precisely defined in this article. from the view point of risk assessment, the influence of “deadcorner” to the quality of cleaning fluid process system was introduced, and combined with pharmacy dictionary and new version gmp, theconcrete solving measure was presented.keywords: dead corner; fluid process system; pharmaceutical used water system; liquid disposition system; onsite sterilization; onsitecleaning1前言死角检查是系统进行安装确认（iq）时的一项 重要内容。在洁净流体工艺系统（制药用水系统与 配液 /cip/sip 系统）中死角过大所带来的风险主要 如下：为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生 物膜”的形成，引起微生物指标、toc 指标或内毒 素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；系 统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染；系 统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉污 染。在洁净流体工艺系统中，任何死角的存在均可 能导致整个系统的污染。因此，中国 2010 版 gmp 要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管” 1。2死角的定义美国机械工程师协会生物加工设备标准2009版（asme bpe 2009） 对于死角有准确的定义，“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.）。1976 年，美国 fda 在 cfr212 法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6d” 规则 2，其含义为“当 l/d6 时，证明此处无死角”， 其中 l 指“流动侧主管网中心到支路盲板（或用点 阀门中心）的距离”，d 为支路的直径。随后的研究 表明，“3d”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物 控制要求，其中 l 的含义变更为“流动侧主管网管 壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”（图 1）。收稿日期 ：2012-09-12作者简介 ：张功臣（1980）男，工程师，主要从事洁净流体工艺 系统设计工作。图 1 6d 规则与 3d 规则tel-mail：pharmaceutical & engineering design 2013， 34(1)更加准确的死角量化定义来自于 asme bpe（图 2），该定义表明，l 是指“流动侧主管网内壁到 支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，d 是指“非 流动侧支路管道的内径” 3。从消毒验证和清洗验证的角度能有效说明“3d”规则的合理性。死角的消毒验证表明，小于 3d 死 角的支路（图 3 和图 4 为 l/d 等于 0，0，1.5）处很 快能达到预定的消毒温度，支路垂直向下或向上的 大于 3d 死角（图 3 和图 4 为 l/d 等于 4.0，5.6，9.4） 在流速为 0.4m/s 和 1.2m/s 时，支路处始终无法达到 预定的消毒温度，提高流速到 2.0m/s，除垂直向下 的 4d 支路能达到消毒温度外，其他支路处始终无法 达到预定的消毒温度。上述实验说明：死角是影响 支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次 关键因素（图 3，图 4）。死角的清洗验证表明，l/d 等于 2.8 的用点支路图 2死角的准确量化定义图 3支路垂直向下时，死角的消毒验证图 4支路垂直向上时，死角的消毒验证2013年 第34卷 第1期 2月20日出版医 药 工 程 设 计 33pharmaceutical & engineering design 2013， 34(1)在系统流速加快到一定数值时，清洗验证符合要求，l/d 等于 6 的用点支路在系统流速一直增加的情况 下，清洗验证始终不符合要求，同时，2.8d 支路较6d 支路能更快的达到清洗要求，上述模型进一步表明，死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影 响支路清洗的次关键因素（图 5）。图 5 死角的清洗验证3死角的质量控制虽然大多数 gmp 法规并未对死角标准做一个 最大值的硬性规定，但基于上述研究结论，死角的 “3d”规则还是得到了制药行业的普遍认同和推广， 例如，中国 gmp、欧盟 gmp 和美国 fda cgmp 的 大多数企业均以“3d” 规则（l3d） 作为安装确 认的死角检查标准。因生物发酵等制药工艺的交叉 污染风险更大，asme bpe 标准要求生物制药企业 以更加严格的“2d”规则（l2d）作为死角的安装 确认检查标准。who gmp 建议系统尽量避免出现 大于“1.5d”的安装死角（deadlegs in the pipework installation greater than 1.5 times the branch diameter should be avoided.）4。asme bpe 2009推荐两种制药用水用点阀门 的安装方式： u 型弯与两通路阀门连接；安装 t 型零死角阀门，上述方法均可满足 3d 死角要求（图6）。虽然 u 型弯与两通路阀门的安装方式较 t 型零 死角阀门的安装方式节省项目投资，但其微生物污 染的风险会相应增加，因此，ispe 推荐：如果用一 个有着较大口径的两通路隔膜阀替代 t 型零死角阀 门，则需要考虑用增加最低速度的方式来弥补其微 生物污染的风险 5。自动氩弧焊接是最安全的不锈钢组件连接方 式，采用 u 型弯与两通路隔膜阀自动焊接并不会影 响隔膜阀膜片的更换和维修。通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现：采用 dn25 规格的两通路隔膜阀与 u 型弯自动氩弧焊接组合时，可有效满足 用水点的 3d 死角要求；采用 dn25 阀门与 u 型弯 卡箍连接会造成用点死角超过 3d；理论上讲，采用 dn20 或 dn15 阀门与 u 型弯手工焊接也能达到 3d 标准，但其手工焊接的焊口质量非常不稳定，内窥 镜影像质量往往不是很理想，从工程实践角度并不 可取。图 6 用水点阀门的死角控制na 卡接（图 7）能实现罐体附件安装无死角，很好地解决了连接处可能存在的微生物滋生风险。34 医 药 工 程 设 计2013年 第34卷 第1期 2月20日出版pharmaceutical & engineering design 2013， 34(1)染的区域。与提高流速或提高管道抛光度等级相比，实现死角的“3d”规则对制药企业项目投资的影响 相对较小，但其对流体工艺系统质量保证的作用却 非常显著，企业可将死角控制作为制药用水系统已 安装确认时一个重要的检查项目对待。同时，当系 统死角控制的不够理想时（如超过 3d），可采用适 当增加管网流速或消毒频次加以弥补。图 7 na 卡接死角的“3d”规则主要适用于液态的洁净流体工艺系统，包括：纯化水系统、注射用水系统、配 料系统和在线清洗系统。对于新建系统，尽量做到 全系统满足“3d”规则对控制整个系统的微生物污 染风险将非常有益，建议在安装确认时严格执行。 对于气体系统，如：纯蒸汽系统、洁净氮气和洁净 压缩空气系统等，“3d”规则并非必需，gep 建议 上述气体系统的死角应尽可能短。4小结“死角”是指当管路或容器使用时能导致产品污参考文献：1国家药品食品监督管理局 . 药品生产质量管理规范（2010 年修订）附录 1：无菌药品，2010:11.fda. guide to inspections of high purity water systems，1993:10. the american society of mechanical engineers. asme bpe，2009: 17.who. good manufacturing practices：water for pharmaceuticaluse, 2005:54.ispe. volume 4：water and steam systems，2011:123.2345产业规划颁布 生物医药将进入快速发展通道国务院日前颁布了生物产业发展规划指出，生物产业产值以年均 22.9% 的速度增长，2011 年实现总产值约两万 亿元，生物医药、生物农业、生物制造、生物能源等产业初 具规模，出现一批年销售额超过 100 亿元的大型企业和年销 售额超过 10 亿元的大品种。到 2020 年，生物产业发展成为 国民经济的支柱产业。分析人士指出，姗姗来迟的政策将推 动生物医药行业进入快速发展的通道。规划指出，2013 年至 2015 年，生物医药产业产值 年均增速达到 20% 以上，推动一批拥有自主知识产权的新药 投放市场，形成一批年产值超百亿元的企业，提高生物医药 产业集中度和在国际市场中的份额，大力开展生物技术药物 创制和产业化。规划主要从五方面全面支持生物医药产业发展。第一，通过完善新药研制基础支撑平台和共性技术平台、 开展产业化示范应用、加强先进技术规范推广应用和完善医 药管理体制机制等，全面提升生物医药企业的创新能力和产品 质量管理能力，做大做强生物医药产业。推动我国生物技术药 物的质量标准达到国际先进水平，推动生物技术药物企业和产 品通过相关国家或国际组织的认证，提高产品国际市场份额。第二，推动化学药物品质全面提升。围绕心脑血管疾病、 代谢性疾病、恶性肿瘤、免疫性疾病、感染性疾病、神经和 精神性疾病等重大疾病的防治需求，加速化学创新药物的产 业化，高品质开发通用名药品，开展基本药物临床使用综合 评价。提高我国制剂产品的市场竞争力，推动制剂产品进入国际主流市场。第三，提高中药标准化发展水平。以中药标准体系建设 和推广应用为核心，加速规范化中药材基地建设，推动道地 中药材优良品种的选育和无公害规范种植，促进中药资源的 保护和可持续利用。建立健全中药材种植（养殖）、加工、运 输的工艺标准、质量标准和操作规范，形成多层次、全方位 的中药材现代质量控制体系。规划指出，到 2015 年，生物医学工程产业年产值达 到 4000 亿元，突破一批核心技术，培育一批高端化发展的 生物医学工程制造企业。建成先进医疗器械特色发展产业链， 建立生物医学工程产品协同开发、设计、集成制造等在内的 产业链发展联盟，培育若干具有较强创新发展实力和市场竞 争力的优势企业。五是研究完善引导生物企业加大长期研发投入的财税激 励机制。通过国家