基因工程重组肿瘤坏死因子.doc

第一章 项目总论1.1项目建设背景1.1.1项目名称:基因工程重组肿瘤坏死因子项目1.1.2项目承办单位:山东德州扒鸡集团有限公司企业性质:公私合营法人代表：吴英溟企业法定地址：山东省德州市铁西南路30号1.1.3项目拟建地址: 山东省邹平经济开发区1.1.4可行性研究报告编制的依据和原则本项目可行性研究报告主要是依据调查、咨询、收集的与项目有关的基本资料，从市场需求、生产能力、基本条件、经济效益和社会效益等方面进行分析论证。1.1.4.1编制依据(1)国家计委和建设部（1993）53号文件关于印发建设项目经济评价办法及参数的通知及其附件。(2)国家轻工业部轻字计（1992）70号文件关于颁发轻工业建设项目可行性研究报告内容深度规定（QBJS5-922）的通知及其附件。(3)山东省建筑工程综合预算定额。(4)德州扒鸡集团有限公司的有关基础资料。(5)国家其它有关政策法规文件。1.1.4.2. 编制原则（1）认真贯彻执行国家的有关方针、政策，严格遵守国家、部门和地方的设计规定。（2）坚持实事求是的原则，对项目的可行与否论证，保证可行性研究报告的真实性、可靠性。（3）本着技术先进、安全可靠、经济合理的原则优化设计方案，采用节能、高效设备，在运行可靠的前提下，尽可能采用国产技术和设备，节约投资，提高项目的经济效益。(4)贯彻可持续发展战略，主体工程与环境保护、劳动安全和工业卫生设施同时考虑，严格遵守“三废”治理的“三同时”原则，以消除项目对环境和员工健康的危害。（5）认真贯彻执行国家的有关方针政策、标准、规范，保证工程设计质量。贯彻“工厂布置一体化、生产装置露天化、建构筑物轻型化、公用工程社会化、引进技术国产化”的“五化”原则。（6）充分发挥公司现有生产、技术人员和管理部门的作用。（7）生产年操作日按300天。1.1.5企业概况1.1.5.1企业简介山东德州扒鸡集团公司是一家省级企业集团公司，山东省农业产业化龙头企业，德州市重点扶持骨干企业，曾荣获中国食品工业优秀企业、山东省商业系统经济效益百强企业等荣誉。集团主导产品“德州扒鸡”系中国传统名牌产品，有300年历史，享有“中华第一鸡”之美誉，清康熙皇帝御封“神州一奇”，建国以来曾获60多项产品荣誉称号。集团公司是由原德州扒鸡总公司转制而来，由公司员工出资购买原总公司国有资产，与德州市扒鸡协会共同设立扒鸡集团公司，公司法人焦林杰持第一大股权，占25%，其他股权由数百位自然人及扒鸡协会持有。集团公司注册资金3000万元，总资产2.24亿元，净资产约7000万元，2002年集团对外总销售额2.12亿元，净利润约1500万元。上述数据未经审计部门进行合并报表处理。集团公司定位为管理总部，无主营业务收入，主要经营资产主要集中在三家子公司和三家分公司中，资产结构见下图：山东华一食品有限公司山东德州扒鸡集团公司德州扒鸡美食海鲜城德州扒鸡美食城德州扒鸡大酒店山东海山药业有限公司德州生达医药保健品有限公司子公司 分公司 98% 75% 98% 1.1.5.2研发计划与成果1）集团公司是一家规模大、实力强的省级企业集团公司，系山东省农业产业化龙头企业、德州市重点扶持的骨干企业，获有全国驰名商标保护组织成员单位、中国食品工业优秀企业、山东省商业系统经济效益百强企业、中国金融银行授信AA企业、山东省重合同守信誉单位等荣誉称号。2）集团公司主产品“德州扒鸡”系中国传统名牌产品，有300多年的历史，享有“中华第一鸡”之美誉，康熙大帝御封“神州一奇”。建国以来曾获60多项荣誉称号，品牌价值10亿元人民币。3）集团公司注册资本3000万元人民币，总资产2.24亿元人民币。下辖德州扒鸡总公司、德州扒鸡美食海鲜城、德州海山药业有限公司等十一家子公司。其主导产品已发展到8大系列30多个品种，营销网络遍布全国30多个省、市、自治区，总经销、总代理85家，销售网点6000多个。4）集团公司董事长焦林杰先生系德州市政协委员，德州工商联副会长，德城区人大代表，中国肉类协会理事，山东省肉类协会副会长，德州扒鸡行业协会会长。焦林杰先生深具远见卓识，富于开拓进取，数十年含辛茹苦经营，将集团公司营造成一个集传统名牌企业与现代化企业于一身的新型集团公司。5）为了将企业进一步做大做强，迎接入世后的挑战，同时抢占生物经济的战略制高点，集团公司加强了技术研发，以促进新产品的开发和高科技含量产品的生产。1.2可行性研究结论1.2.1研究的范围和主要过程（1）本可行性研究报告对基因工程重组肿瘤坏死因子项目的市场需求、产品方案及生产规模、工艺技术方案、建厂条件、环境保护及劳动安全、项目实施计划、投资估算及资金筹措，以及财务评价等问题进行研究。（2）可行性研究报告编制之前，项目组认真落实了设计条件，根据公司提供的项目基础资料，依据国家有关规定编制了本报告。可行性研究报告重点研究该项目的市场分析、工艺技术方案、投资估算、经济效益及社会效益等方面是否可行，以提供本阶段决策所需资料和数据，并对拟建项目是否建设如何建设做出评价，作为该项目决策的依据。1.2.2市场预测和项目规模1.2.2.1项目概况:本项目可行性研究报告主要是依据调查、咨询、收集的与项目有关的基本资料，从市场需求、生产能力、基本条件、经济效益和社会效益等方面进行分析论证. 在海山药业原有医药品种上的引进和发展，增加新的拳头产品。既是生产规模的扩大，又是经济效益的提高，也是市场份额的占领，更是企业精神文化的升华。1.2.2.2市场分析(1) 抗肿瘤药物市场容量与潜力分析据WHO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例,且数字还在逐年增加。国内情况也基本如此，近20年间恶性肿瘤在死因中构成比已由12.6%升至17.9%。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上已取得了重大进展。 目前，国际上公认疗效较好的常用抗肿瘤药物约有5060种，WHO公布常用的抗肿瘤药为49种，中国能生产其中40种左右，达80%以上。国际上公认的疗效较好的常用抗肿瘤药，中国大都已具备生产能力。目前，中国的抗肿瘤药物(主要是化疗药物)已形成7个系列，品种发展到160余个，产量也随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量33.44吨，1996年为40.512吨,1999年为44.288吨。 抗肿瘤用药目前的市场状况呈“三足鼎立”之势：抗肿瘤药占45%，免疫刺激剂和免疫抑制剂各占26%左右，内分泌治疗药市场份额则很小。在10种销售最好的抗肿瘤药物中有4种是植物生物碱和其它天然药;在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，生物工程药品则占有很重要的地位，重组粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，位居中国部分城市入网医院用药量的前10名；而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品，2000年销售额下降主要是由于产品大幅度降价所至；而人白细胞干扰素2000年上市销售额就超过500万元，预示着这个产品有很好的市场潜力。 此外，据有关统计资料表明，我国上世纪90年代上市的抗肿瘤药中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药为化学合成药外,已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药(含人体免疫剂)均为天然草药中提取的成分。因此，认为今后几年中国市场上很可能涌现出一大批新型天然药类抗肿瘤药物。天然抗肿瘤药很有可能在今后10年里成为中国或世界抗肿瘤药物市场上的主角。从整体上来看，现阶段人类对于恶性肿瘤的医治仍处于摸索探求阶段。单抗药物和基因疗法目前尚难如人意，但随着人类基因组计划的完成和基因生物研究的迅速发展，人类对肿瘤发病机理及其相关生物特性的更多了解和把握，癌细胞更多、更稳定的特异性抗原的发现以及生物芯片等基因检测工具的推广应用所带来的个体特异化的癌症治疗方法，将使单抗药物和基因疗法成为以后肿瘤治疗的主要趋势。在20002005年间,预计将上市130余种治疗癌症的新药(包括创新产品和对原有药物的重新配方)，从而将使世界范围内的抗肿瘤药物销售额增加75%。目前，已确立的产品线占抗肿瘤药物市场的近90%，2000年的销售额估计在132亿美元左右。在这期间，该领域的年平均增长率将在6.6%左右，到2005年销售额将达到182亿美元左右。创新治疗剂市场目前估计在15亿美元左右，年平均增长率为40.2%,到2005年总额将达到86亿美元。在2000年到2005年期间，整个市场的规模将增长近一倍。(2)抗肿瘤药市场近几年来销售呈逐年增长趋势,且有的品种临床消耗增幅较大。目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2左右，所占份额虽小，但进入90年代以来，抗肿瘤药物的年增长率始终保持在10以上，最高年份达12.5左右，大大高于其它大类药物的年平均增长率。由于肿瘤病人呈逐年增加势头，加之癌病不是一种疾病、而是多种疾病，因此临床对各种新型抗肿瘤药的需求量急剧上升。据报载，1992年世界抗肿瘤药物年总销售额为58亿美元，1999年突破140亿美元。据有关部门统计，1999年我国抗肿瘤药物的总销售额也已突破20亿元人民币，特别是新崛起的国产阿霉素经国内173家医院单药和联合方案治疗42种癌症，5852例患者有效率达56.78,其中,以恶性淋巴瘤的缓解率最高，达85以上，临床用量大幅度增加，商业销售近3年来直线上升，不仅满足了国内临床用药的需求，而且还得到美国FDA的认可，打入了美国和国际市场，市场前景乐观。此外，国产抗癌新药米托蒽醌，目前已被列为“难治性”白血病的药物之一，临床应用不断扩大。由此可见,我国抗肿瘤药物产销形势十分喜人。随着全球老龄化社会的到来，癌症病人的“年轻化”，以及癌症发病率的不断上升，临床上具有疗效的抗肿瘤药物市场还将不断“升温”。目前全球销售额领先的抗肿瘤药物依次为：紫杉醇(8.30亿美元)、亮丙瑞林(8.10亿美元)、戈舍瑞林(5.63亿美元)、他莫昔芬(5.61亿美元)、卡波铂(3.71亿美元)、氟他胺(2.71亿美元)、表柔比星(2.08亿美元)、顺铂(1.59亿美元)、依托泊甙(1.23亿美元)、多西紫杉(0.89亿美元)、异环磷酰胺(0.80亿美元)、替尼泊甙(0.70亿美元)、拓朴替康(0.47亿美元)、雌莫司汀(0.42亿美元)。国内外专家认为，中国人口众多，近几年来癌症发病率持续上升，“十五”期间，中国国内的抗癌药市场无疑将具有惊人的发展潜力。国内临床上治疗急需的新型抗肿瘤药物，尤其是发病率高的胃癌(占癌总死亡率21.76)、肝癌(17.83)、肺癌(15.19)、食管癌(15.02)等治疗药物将成为医药市场上增长的新热点。目前对急性白血病的治疗还没有理想的药物，有待进一步研究开发。故研制和生产新型抗肿瘤药物特别是新型天然类抗肿瘤药物具有广阔的市场前景。 1.2.2.3项目规模项目总投资3亿元，其中固定资产投资总额2亿元，流动资金1亿元。项目总占地面积300亩。年生产本品100万支。 1.2.3厂址本项目拟建地址位于邹平经济开发区。该厂址自然条件好，具有优越的区位优势，基础设施配套，供排水、供电、道路、通讯均有可靠保证，可加快建设进度，节省投资，是理想的厂址。1.2.4 环境保护本项目建设坚持国家项目建设和环保设施建设同时进行的规定，严格执行环境保护政策、法规和标准，所产生的污染物数量及排放量，均能得到有效治理和控制。因此，项目投产后不会对环境产生危害和影响。1.2.5工厂组织和劳动定员本项目为公司多元化发展在建项目，按工厂建制。投产后各机构在厂部领导下组织科研、生产、供应和销售。机构设置力求精简，强调效率。根据实际需要合理配置管理生产人员。项目由于具有较高的技术水平，员工要求素质高，需加强员工的岗前培训，持证上岗。1.2.6项目建设进度本项目建设期19个月，即从2004年1月开始至2005年7月项目建成。项目建设实施进度确定的原则是：做好充分的前期准备工作，在设计与土建中严格把好质量关，确保项目工程竣工后能迅速投入生产，满足企业发展需要。具体实施进度安排如下：2004年1月2004年4月将主要完成项目的申报、可行性研究、融资、初步设计及施工设计、征地等前期工作；2004年5月2004年12月将主要完成生产车间、实验室及辅助设施的土建施工；2005年1月2005年3月 将完成相关设备的安装试用及人员培训等工作；2005年4月2005年7月完成产品的试制与检验，以便进行大规模生产。共分为扩初设计及审计、施工设计、土建施工、设备采购订制、设备安装、试运转及开车。各阶段时间安排合理，紧密衔接，有的穿插进行 ，可大大加快建设进度，尽快投入运营。1.2.7投资估算和资金筹措（1）本项目总投资3亿元人民币，其中固定资产投资2亿元人民币，流动资金1亿元人民币。（2）公司主要通过集合信托、债券融资等方式筹措资金。1.2.8 项目财务和经济评价（经济效益分析）1.2.8.1投资后生产负荷安排投产后前3年生产负荷逐年增加：第一年达产率按50%，第二年达产率按70%，第三年及以后各年达产率按100%计算。1.2.8.2项目寿命期项目期按11年计算，其中第一年为建设期，生产期为10年。1.2.8.3产品销售价格及产量以国内市场为依据，年生产本品100万支，以每支零售350元人民币销售收入3.5亿元。1.2.8.4成本及利润年成本费用为11547万元，销售税金及附加239万元，所得税7661万元，年实现利税总额23214万元，税后利润15553万元。1.2.8.5现金流量财务内部收益率49.78，累计财务净现值67051万元。1.2.8.6由上述依据计算所得投资回收期和回报率1）投资回收期为3年（动态）。2）投资利润率为51.8%。1.2.8.7社会效益分析 项目建成后，每年使当地农民收入和政府税收大幅度增加，同时带来大量的就业岗位，具有广泛的社会效益。本项目建成后，国家、企业、农民皆受益，具有显著的经济效益和社会效益。1.3 实施建议本项目采用了一系列高新技术，科技先进，装备高效，对人员素质要求高。因此建议公司在项目实施过程中，在保证生产需要的前提下，加强管理，严格控制投资，强化职工训练，提高员工素质，实行全程质量监控，努力开拓和扩大产品的应用领域，积极开发国内和国外两个市场，以确保本项目的顺利实施和正常运行，实现高效益。第二章 市场预测2.1 性能及主要用途2.1.1 项目的前瞻性随着中国加入WTO，人民生活水平日益提高，对身体健康的要求将会更加迫切，医药行业将会更加繁荣，而药品市场必将更加规范，对药品安全性、有效性的要求必将更加严格。自1992年以来，国家卫生部颁布了一系列文件，重新修订GMP标准，规范药品企业生产行为，决定在我国实施GMP认证制度，药品生产经营面临着良好的机遇和新的挑战。2.1.2 成熟的技术肿瘤坏死因子（-NC(rhTNF-NC)）作为新生物制品一类新药，是国家重点扶持项目之一，已完成了临床前和I、 II、 III期临床试验，基本达到了可获得I类和一线抗肿瘤药物新药证书和进入试生产的条件。肿瘤坏死因子（-NC(rhTNF-NC)）临床研究与试验未发现严重的不良反应，不需预防用药以克服其不良反应，无论在疗效、副作用等方面与目前同类抗肿瘤药物相比，要好得多，临床作用是安全的。2.1.3 政策的大力扶持。本项目在研制期间分别被列为国家“八五”科技攻关计划生物技术领域中的课题（85-08-01-08）、国家“九五”科技攻关计划医药生物关键技术基因工程药物“重中之重”专题（96-C02-01-02，96-C02-01-02A）资助项目。本品及其研制、设备、方法已获得中辊专利（专利号：148624A），并获得国家专利金奖，“九五”国家重点科技攻关计划优秀成果，香港国际新产品新技术博览会“21”世纪重大科技成果和上海市优秀职务发明一等奖等奖励。目前，本项目已进入国家“十五”重大科技专项（2002AA2Z3325）。2.2 国内外情况及市场需求预测(1) 此项目产品技术含量高，生产工艺先进，系国家一类生物制品，是国内急需的治疗肿瘤的有效药物。rhTNF-NC具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等多种生物学活性，尤其是它具有特异性杀伤肿瘤细胞的作用，而对正常细胞则无杀伤作用，使得肿瘤坏死因子有着广阔的临床应用前景。由于原型肿瘤坏死因子抗肿瘤活性较低，毒性反应较大，限制了其临床应用。针对这一点，我们应用了基因工程重组技术，对原型TNF分子进行了定向改造，使其抗肿瘤活性提高了100倍，而毒性反应只有原来的十分之一。rhTNF-NC投放市场，将会给肿瘤患者带来福音，减少其治疗过程中巨大的痛苦，延长生存时间。(2) 在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例,且数字还在逐年增加。国内情况也基本如此，近20年间恶性肿瘤在死因中构成比已由12.6%升至17.9%。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上已取得了重大进展。目前，国际上公认疗效较好的常用抗肿瘤药物约有5060种，WHO公布常用的抗肿瘤药为49种，中国能生产其中40种左右，达80%以上。国际上公认的疗效较好的常用抗肿瘤药，中国大都已具备生产能力。目前，中国的抗肿瘤药物(主要是化疗药物)已形成7个系列，品种发展到160余个，产量也随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨。 抗肿瘤用药目前的市场状况呈“三足鼎立”之势：抗肿瘤药占45%，免疫刺激剂和免疫抑制剂各占26%左右，内分泌治疗药市场份额则很小。在10种销售最好的抗肿瘤药物中有4种是植物生物碱和其它天然药；在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，生物工程药品则占有很重要的地位，重组粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，位居中国部分城市入网医院用药量的前10名；而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品，2000年销售额下降主要是由于产品大幅度降价所至；而人白细胞干扰素2000年上市销售额就超过500万元，预示着这个产品有很好的市场潜力。 此外，据有关统计资料表明，我国上世纪90年代上市的抗肿瘤药中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药为化学合成药外,已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药(含人体免疫剂)均为天然草药中提取的成分。因此，认为今后几年中国市场上很可能涌现出一大批新型天然药类抗肿瘤药物。天然抗肿瘤药很有可能在今后10年里成为中国或世界抗肿瘤药物市场上的主角。从整体上来看，现阶段人类对于恶性肿瘤的医治仍处于摸索探求阶段。单抗药物和基因疗法目前尚难如人意，但随着人类基因组计划的完成和基因生物研究的迅速发展，人类对肿瘤发病机理及其相关生物特性的更多了解和把握，癌细胞更多、更稳定的特异性抗原的发现以及生物芯片等基因检测工具的推广应用所带来的个体特异化的癌症治疗方法，将使单抗药物和基因疗法成为以后肿瘤治疗的主要趋势。在20002005年间,预计将上市130余种治疗癌症的新药(包括创新产品和对原有药物的重新配方)，从而将使世界范围内的抗肿瘤药物销售额增加75%。目前，已确立的产品线占抗肿瘤药物市场的近90%，2000年的销售额在132亿美元左右。在这期间，该领域的年平均增长率将在6.6%左右，到2005年销售额将达到182亿美元左右。创新治疗剂市场目前估计在15亿美元左右，年平均增长率为40.2%,到2005年总额将达到86亿美元。在2000年到2005年期间，整个市场的规模将增长近一倍。(3) 抗肿瘤药市场近几年来销售呈逐年增长趋势,且有的品种临床消耗增幅较大。目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2左右，所占份额虽小，但进入90年代以来，抗肿瘤药物的年增长率始终保持在10以上，最高年份达12.5左右，大大高于其它大类药物的年平均增长率。由于肿瘤病人呈逐年增加势头，加之癌病不是一种疾病、而是多种疾病，因此临床对各种新型抗肿瘤药的需求量急剧上升。据报载，1992年世界抗肿瘤药物年总销售额为58亿美元，1999年将突破140亿美元。据有关部门统计，1999年我国抗肿瘤药物的总销售额也已突破20亿元人民币，特别是新崛起的国产阿霉素经国内173家医院单药和联合方案治疗42种癌症，5852例患者有效率达56.78,其中,以恶性淋巴瘤的缓解率最高，达85以上，临床用量大幅度增加，商业销售近3年来直线上升，不仅满足了国内临床用药的需求，而且还得到美国FDA的认可，打入了美国和国际市场，市场前景乐观。此外，国产抗癌新药米托蒽醌，目前已被列为“难治性”白血病的药物之一，临床应用不断扩大。由此可见,我国抗肿瘤药物产销形势十分喜人。 随着全球老龄化社会的到来，癌症病人的“年轻化”，以及癌症发病率的不断上升，临床上具有疗效的抗肿瘤药物市场还将不断“升温”。目前全球销售额领先的抗肿瘤药物依次为：紫杉醇(8.30亿美元)、亮丙瑞林(8.10亿美元)、戈舍瑞林(5.63亿美元)、他莫昔芬(5.61亿美元)、卡波铂(3.71亿美元)、氟他胺(2.71亿美元)、表柔比星(2.08亿美元)、顺铂(1.59亿美元)、依托泊甙(1.23亿美元)、多西紫杉(0.89亿美元)、异环磷酰胺(0.80亿美元)、替尼泊甙(0.70亿美元)、拓朴替康(0.47亿美元)、雌莫司汀(0.42亿美元)。国内外专家认为，中国人品众多，近几年来癌症发病率持续上升，“十五”期间，中国国内的抗癌药市场无疑将具有惊人的发展潜力。国内临床上治疗急需的新型抗肿瘤药物，尤其是发病率高的胃癌(占癌总死亡率21.76)、肝癌(17.83)、肺癌(15.19)、食管癌(15.02)等治疗药物将成为医药市场上增长的新热点。目前对急性白血病的治疗还没有理想的药物，有待进一步研究开发。故研制和生产新型抗肿瘤药物特别是新型天然类抗肿瘤药物具有广阔的市场前景。第三章 建设规模及产品方案3.1 生产装置规模及产品方案根据以上国内外消费市场和生产状况分析，确定本项目的生产装置规模为年生产重组肿瘤坏死因子-NC（rhTNF-NC）100万支。项目总投资3亿元总占地面积300亩3.2 产品质量标准此项目产品技术含量高，生产工艺先进，系国家一类生物制品，是国内急需的治疗肿瘤的有效药物。rhTNF-NC具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等多种生物学活性，尤其是它具有特异性杀伤肿瘤细胞的作用，而对正常细胞则无杀伤作用，使得肿瘤坏死因子有着广阔的临床应用前景。由于原型肿瘤坏死因子抗肿瘤活性较低，毒性反应较大，限制了其临床应用。针对这一点，我们应用了基因工程重组技术，对原型TNF分子进行了定向改造，使其抗肿瘤活性提高了100倍，而毒性反应只有原来的十分之一。rhTNF-NC投放市场，将会给肿瘤患者带来福音，减少其治疗过程中巨大的痛苦，延长生存时间。肿瘤坏死因子-NC(rhTNF-NC)作为新生物制品一类新药，是国家重点扶持项目之一，已完成了临床前和I、 II、 III期临床试验，基本达到了可获得I类和一线抗肿瘤药物新药证书和进入试生产的条件。肿瘤坏死因子NC(rhTNF-NC)临床研究与试验未发现严重不良反应，不需预防用药以克服其不良反应，无论在疗效、副作用等方面与目前同类抗肿瘤药物相比，要好得多，临床作用是安全的。3.3价格定位计划每支零售为350元/支。3.4项目建设期间的组织管理(1)项目的土建施工主要由邹平福海园区发展有限公司全权负责。为了充分做好项目的规划设计、报批、技术准备等前期工作，公司成立由主要领导牵头的项目建设指挥部，配合生物科技园区发展有限公司做好项目的论证、建筑设计、施工监督等工作，充分研究基地的建设规划、图纸设计、水电暖等配套工作。(2)项目将严格按照国家有关要求，严格实行项目建设指挥部指挥长负责制、招投标制和工程监理制。对设计院所、建筑公司、监理公司的选择，仪器设备和建筑原材料的选购均按照投标方式进行。第四章 工艺技术方案4.1 材料4.1.1质粒、菌株和蓝藻细胞株大肠杆菌Escherichia coli TG1，质粒pRL-rhTNF来自广州军区广州总医院；质粒pRL-439, RP4+pRL-542在E.coli HB101中由美国国家植物学实验室C.P.Wolk教授惠赠；鱼腥藻7120（Anabaena sp. PCC7120 ）来自法国巴斯德研究所。4.1.2工具酶和试剂各种限制性内切酶、T4DNA连接酶、随机引物试剂盒和DNA聚合酶大片段（Klenow）均为Promega公司产品，同位素-32P-dCTP来自福瑞公司，鼠抗人TNF-单克隆抗体为北京邦定生物医学公司产品。4.2方 法4.2.1蓝藻的培养鱼腥藻7120的培养在BG-1111无氮培养基中，温度2830，于光强120150 mol/m2.s日光灯下，液体培养时摇床转速为130r/min.4.2.2重组DNA技术质粒的提取、酶切、片段回收、末端修饰、连接、转化、及琼脂糖凝胶电泳方法均参见国际通用方法。4.2.3质粒在大肠杆菌中的表达和SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分析质粒pRL-rhTNF表达的热诱导：接种单菌落入含氨苄青霉素的LB培养基中，30培养过夜.3%接种量转移过夜培养物到新鲜LB培养基中继续30培养至A600=0.40.5时,立即转入42热诱导表达56 h。SDS-PAGE：收集菌体，裂解变性后走SDS-PAGE（12分离胶），经考马斯亮蓝染色，脱色后用CS-930扫描仪（日本）检测重组蛋白的表达水平。4.2.4三亲接合转移 (1) 大肠杆菌的准备：三亲接合转移前一天晚上，在含相应抗生素的LB培养基中，分别接种含穿梭表达载体质粒及含接合质粒（RP4）和辅助质粒（pRL-542）的HB101菌，振荡培养过夜，离心收集后重悬于一定体积的BG-11培养基中； （2）蓝藻的准备：三亲接合转移前更换培养液，继续照光培养一定时间后，离心收集藻细胞，洗涤后重悬于一定体积的BG-11中并做系列稀释；(3) 三亲接合转移：将细菌和藻混合后涂于混合纤维素酯微孔滤膜（50，0.45 m，华美公司）上，在不含抗生素的培养基平板上培养2 d后,连膜转移至含新霉素的BG-11培养基上继续照光培养,直至转化子出现。4.2.5蓝藻质粒的提取4.2.6探针的标记和纯化采用随机引物标记系统（Primer-A-gene system, Promega）,检测TNF-基因在蓝藻细胞中的存在所用探针为质粒pRL-rhTNF的Xho/EcoR双酶切产生的700 bp DNA片段.探针DNA变性后，在Klenow酶（5U）作用下掺入-32P-dCTP（50 Ci），标记反应结束后的DNA样品过Sephadex G-50柱层析纯化后，收集标记的探针峰用于Southern印迹。4.2.7Southern印迹DNA样品通过琼脂糖凝胶电泳分离后,经变性和中和后转移至Zeta probe尼龙膜（华美,0.45 m）上,将膜于80烘烤2 h后,加入预杂交液过夜后,换含放射性探针的杂交液于42杂交24 h. 杂交之后的膜在2SSC，0.1% SDS溶液中室温洗2次，每次30 min; 换0.1SSC，0.1% SDS溶液于55洗膜2次，每次45 min，于-70放置自显影。4.2.8Western印迹TNF基因在鱼腥藻7120中表达后,破碎细胞，细胞裂解液变性后进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，电转移蛋白至硝酸纤维素膜上，4封闭过夜后，用适当的缓冲液洗膜，加抗血清于37结合23 h，经过适当缓冲液洗膜后，加羊抗鼠酶标二抗进行结合反应，洗膜后进行显色观察。4.2.9转基因蓝藻中TNF的表达和活性测定转基因鱼腥藻7120在含新霉素25 g/mL (Neo25)的无氮BG-11固体培养基11平板上保种，挑单藻落在同样的液体培养基中通气扩大培养，光强120150 mol/m2.s（日光灯下），温度2830.对数生长中后期离心收藻（4，6 000 r/min，15 min），用pH8.0的50 mmol/L Tris-HCl （buffer A）洗涤沉淀2次.按每克鲜藻加3 mL裂解缓冲液（buffer A, 1 mmol/L EDTA, 0.1 mol/L NaCl）悬浮沉淀，用液氮冻融3次，冰水浴中加玻璃微珠超声破碎，每次1520 s，停30 s，共10次.4，17 000 r/min，30 min离心得上清粗提液.粗提液蛋白浓度测定按215225 nm光吸收差法。粗提液中hTNF-活性检测采用在放线菌素D存在下，TNF对L929细胞的细胞毒性方法21，以杀死50%细胞（接种23104细胞/孔）的TNF的稀释度为1个活性单位（U）。第五章 建厂条件和厂址方案5.1 建厂条件5.1.1 厂址的地理位置、地址、地貌概况 该项目拟建场址位于邹平县城东部，坐落于邹平县经济开发区内，邹长路以南，距邹平热电厂2公里，距离济青高速公路邹平出口6公里。邹平县地处鲁中山区北部边缘，黄河下游南岸，东南与淄博市周村区为邻，东西与桓台县、章丘市接壤，北临小清河与高青县接壤，西距济南67公里，东距青岛260公里。邹平县地理位置优越，交通十分便利，北依黄河，南依胶济铁路，济青高速公路从县城南侧通过，庆淄路、章索路交会县城。邹平县境内山岭绵延起伏，属低山丘陵地貌类型，地形南高北低，由南部向北逐渐倾斜。东部、西部是山前冲积平原。北部和西北部是黄泛平原。本项目拟建地址区域地势平坦。5.1.2 工程地质及水文地质根据临近地质报告，厂址场地内地势平坦，该场址的主要土层：04米为亚砂土、48米为亚砂粉沙互层、8200米为亚砂和亚粘土为主。现有资料证实，本场址无活动坍塌地带、断裂带、地下蕴矿带、石灰坑及熔岩洞区存在。地下水主要接受大气降水补给和地表水体补给，排泄主要以潜水蒸发为主。根据该区含水层结构不同，分为以下三个含水层：第一含水层组：主要包括10米以上含水层，地下水主要受降水和灌溉水回灌补给，潜水蒸发强烈，矿化度为1.52克/升，属重碳酸氯化物型水。可以适度开发利用。第二含水层组：含水层深埋10200米之间，含水层岩性以亚砂和亚粘土为主，由于特殊的地质条件，造成该含水层地下水矿化度达到5克/升，不能被开发利用。第三含水层组：含水层深埋在200米以下，为深层承压含水层，含水层岩性以细粉砂为主，矿化度1.0克/升左右，水质良好，易被开发利用。根据国家地震局、建设部震发办（1992）160号文中国烈度区划图（1990），邹平县地震基本烈度为6度。5.1.3 气象条件本地区属于温带大陆性季风气候区，气温适宜，四季分明。冬季最长，夏季次之，春秋季最短。(1)气温年平均气温13.514.5极端最高气温42.8极端最低温25.1采暖期为115天。（2）湿度年平均相当湿度：64（3）年平均降雨量 569.5mm年最大降雨量 600700mm降雨主要在7、8月份，约占全年降雨量的53.8，达313.9mm4）风年平均风速 2.6m/s年平均最大风速 21.3m/s年最多风向 南东风 频率 9.4次主导风向为 西北西风 频率 8.9（5）积雪最大积雪深度 23.0cm（6）蒸发量年均蒸发量 1118mm（7）冻土最大冻土深度 47.0cm（8）日照年平均日照时间 2619.8h5.1.4 交通运输条件该公司的货运有公路、铁路两种形式。邹平县北依黄河、南依胶济铁路，与各乡镇之间均有公路直通，并有济青高速公路从县城南侧通过，庆淄路、章索路纵横交穿县城，距济南67公里，交通极为便利。5.1.5 地区和城镇的社会经济现状邹平县城区经济环境良好，改革开放以来，经济发展很快，城区初步行成了棉纺织、酿酒饮料、建材、有色金属、机械、食品等为主体的工业体系，科教文卫商贸供电供水电讯等基础设施已具有相当规模，郊区农业近年来也发展迅速，以蔬菜瓜果为主。邹平县2003年完成国内生产总值110亿元，比上年增长30.7。地方财政收入3.46亿元。项目区内镇村及私营工业企业6063家。县重点项目也已上马，城北4.8万千瓦热电厂已建成投产，水电齐全，能源供应充足。5.1.6其他条件(1)充足廉价的劳动力资源。近几年随着我省经济的快速发展，吸引大批劳动人口涌入我省，给我省经济发展带来充足廉价的劳动力。(2) 雄厚的技术资源。项目单位拥有一定的科研优势，并投入大量的科研资金支持技术的研发，同时保持与其他国际先进实验室的交流与合作，从而能够保持自身技术的先进性、成熟性和企业发展的可持续性。(3)理想的编制材料。项目单位聘请了业内知名人士负责各种实施项目材料的编制，其中包括土建设计、工艺流程设计、具体实施方案设计等多种材料，准备工作充分而又全面，保证项目的具体实施工作高效、实用。(4) 丰富的管理经验。项目的管理者都是业内专家，具有多年的从业经验和丰富的管理经验。5.2 厂址方案本项目拟定厂址在邹平经济开发区内，占地300亩，场地地势平坦、开阔，拆运工作较小，本项目生产所需的原料及成品交通运输方便快捷。第六章 公用工程和辅助设施方案6.1 总图运输6.1.1 总平面布置6.1.1.1 布置原则（1）从生产工艺出发，安排好建筑物、道路、各种管道和绿化方面的相互关系，结合用地条件进行合理的布置，将厂区进行功能划分，使建筑群组成一个有机整体，既便于组织生产、又有利于生产管理。（2）物料走向合理并沿最短的路线运输，避免人流物流交叉。（3）主要车间朝向好，具有良好的通风采光条件。（4）建筑物的间距应满足防火、卫生规范及各项安全要求。（5）切实注意节约用地，减少土方工程量，降低投资。（6）留出一定的发展余地。6.1.1.2 总平面布置方案（1）厂房布置采取集中式，这种布置占地面积省，运距短，管道为“集成块”式，造价低，生产联系和指挥较为方便。（2）为节约用地，向立体发展，物料走向利用重力输送，采取由上顺流而下的垂直方式。（3）对某些大型装置采取露天和半露天布置，可缩短施工工期，节约投资。6.1.2 竖向布置考虑建设场地上高度关系，充分利用地形，加以适当改造，使之满足各建、构筑物之间的生产、运输要求，并合理地组织场地排水。在平整场地时，应主要厂内标高的衔接，力求减少土石方工程量，缩短工期。6.1.3 厂区绿化为改善生产环境，减少污染，以利于职工的身心健康和文明生产，采用普遍绿化与重点绿化相结合，提高绿化覆盖面积，在厂区道路两侧与车间周围空地均加以绿化种植花草、树木，以达到美化环境，净化空气，陶冶心情的目的。6.1.4 交通运输（1）充分利用厂址所在地区现有道路设施，厂内道路环通，以满足运输消防的需要。（2）厂内原、辅材料的运进及生产成品的运出，皆以公路运输为主。（3）运输能力由本公司与社会运输能力共同承担. 6.2水6.2.1 给水6.2.1.1 水源本项目用水水源主要来自当地自来水公司，接供水管网至厂内。为防止停水，打500米深井一眼。6.2.1.2 给水由于本项目采用闭环清洁生产工艺，当正常生产时，全厂用水量少，生产中只需补充新鲜水10T/h。但考虑到消防用水，瞬时用水量较大，故应设置较大的供水能力，要求当地自来水公司提供60T/h的供水能力，进水管网均按此规模设计供水。厂内还应设置贮水池，设计规模以100立方米为宜。消防水系统：消防水系统采用低压消防制，按照“建筑设计防火规范”结合本工程性质，建筑物耐火等级和建筑物体积，厂内消防水系统分成室内消防给水及室外消防给水，消防水源取自厂内消防贮水池（设计规模400立方米），在池中备足消防水，正常生产不动用此水量，并以生产水管网作为消防水管网，按规范设置室内外消火栓。6.2.2 工厂排水正常生产无废水排出，只有生活污水及雨水，排往园区内排水系统，直排城市生活污水管内。6.3 供电及电讯6.3.1 供电6.3.1.1 供电电源由工业园内变电供电，为防备工业园区内变电站停电，我公司还将自备发电组,在厂内变电站设立发电机房。6.3.1.2 用电负荷全厂用电负荷约856KW。6.3.1.3 供电方案厂区设一配电室，采用双回路供电，11KV。应急电源采用2台450KVA/360KW柴油发电机组。2台630KVA干式变压器，提供整个厂区的设备、照明、公用工程的配电。厂区电源采用三相四线制，380V供电，控制线路电压220V，动力配电屏采用MNS抽屉型。10KV采用交联聚氯乙烯绝缘聚氯乙烯护套电力电缆，配电屏内采用0.5KV铜芯聚氯乙烯电线，配电屏出线选用VV(3芯)1KV铜芯聚氯乙烯电缆。控制电缆采用0.5KV VV聚氯乙烯绝缘、聚氯乙烯护套控制电缆。全厂无功补偿以就近补偿为原则，在配电站低压侧补偿为主，确保全厂功率因数保持在0.92以上。6.3.2 电信为确保全厂安全、可靠、正常的生产及管理现代化的实现，本项目工程电讯系统主要包括：行政管理电话系统，生产调度电话系统及火灾报警系统。6.4 贮运6.4.1 各种物料贮存天数及贮存量6.4.1.1 各种物料贮存天数及贮存量的确定原则根据各种物料特性、产地、运输距离及成品销售情况，合理确定贮存天数。留有适当的原料和产品贮存量，确保生产和销售正常运转。6.4.2 物料贮存方案固体物料由汽车运至厂内码垛堆存，并完成对生产装置的供料工作。液体物料为一般为罐装储存，易燃易爆的存放溶剂池，利用汽车槽车运输，运至厂内罐区泵入贮罐或池内。6.5维修本项目“三修”只考虑小修，大、中修依托社会力量。6.5.1 机修负责排除正常操作中的故障，进行日常和应急修理和设备保养，以不断提高设备和系统的可靠性。6.5.2 电修负责工厂内一般高、低压电气设备和系统的日常维护和小修，以不断提高现有设备的可靠性，负责进行定期检测，进行预防实验和维护。6.5.3 仪表负责工厂自控仪表、系统的检查和修理，仪表的校准，标准件更换和维修等。6.6 土建及生活福利设施6.6.1 设计原则建、构筑物的土建方案选择要执行国家现行的规范和规定。建、构筑物的结构设计除满足强度、刚度、稳定性等要求外，还应考虑工艺生产过程中的一些特殊要求。结构选型和建筑材料的选择尽量做到标准化、系列化、定型化，并积极推广新技术、新材料。6.6.2 土建方案在下一步工作中，应尽快进行详细的地质勘测，根据地质勘察的结果确定地基处理方案。6.6.2.1 建筑设计和防腐（1）框架结构围护墙为多孔黏土砖，承重墙为普通机制砖，内外用水泥砂浆抹面。外墙用面砖装饰，以达到建筑的美观效果。（2）屋面防水：屋面均为现浇钢筋混凝土屋面板，上人屋面用刚性屋面防水，不上人屋面用柔性防水屋面，屋面排水因考虑到建筑形式的统一均采用有组织排水。建筑物四周设散水坡。（3）为防止腐蚀及防潮湿，门窗均采用塑钢门窗。6.6.2.2 结构设计（1）根据建筑物的使用情况，结合当地施工及地方材料供应情况，本项目设计采用以下几种结构形式：现浇钢筋混凝土框架结构、轻钢构架结构、混合结构、排架结构，水池采用现浇抗渗钢筋混凝土结构。（2）荷载较大的厂房和设备基础采用桩基础，荷载较小的厂房及设备基础采用天然地基和处理后的人工地基。6.7项目设计内容(1)按生产方案设计要求建设生产车间、锅炉房、材料库、产品库(2)按生物制品质量管理要求，设计实验室和质量监察室(3)按工作需要设计辅助设施：办公楼、职工宿舍、食堂、休闲娱乐室等(4)其他：厂区道路、地下管线、环境绿化等6.8设计方案拟建一条重组人肿瘤细胞坏死因子的工业化生产线，对重组人肿瘤坏死囚子开发生产。按照GMP要求建设厂房、购买设备等。按照生产和设计要求建设其他辅助设施。第七章 节 能7.1 设计依据7.1.1 国家计委、国务院经贸办、建设部计资源（1992）第1959号关于基本建设和技术改造工程项目可行性研究报告增列节能（章）的暂行规定的通知。7.1.2 国家计经委公布的淘汰产品和推荐产品。7.1.3 国家有关节能规定。7.2 装置能耗指标序号能耗种类单位年消耗量吨产品消耗量备注1自来水吨1440007202电千瓦时5040000252003蒸汽吨360001807.3 节能措施7.3.1 工艺（1）工艺设备选择时，尽量选用先进节能设备，采用高效换热器，提高换热率，降低能源消耗。（2）设备布置在满足工艺要求的前提下，尽可能利用厂房高差，实现物料靠重力自流，以减少输送设备，节省能源。（3）需要保温或保冷的设备及管道，均采用保温材料保温，减少能耗。7.3.2 电气（1）厂房内一般照明，选用荧光灯等高效光源，操作室及办公室等选用带无功补偿电子镇流器荧光灯具。（2）无功功率补偿尽量靠近用电负荷。（3）变压器选用S9型节能变压器。7.3.3 暖通（1）设备尽量选用节能型制冷、排通风设备，所有冷、