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法国STELMI公司丁基免洗胶塞工艺流程胶塞生产工艺规则Vincent LANGLADE（硕士，Stelmi国际贸易集团品质监督部的质量管理经理）传记Vincent LANGLADE是法国Stelmi国际贸易集团品质监督部的质量管理经理。他于1989年获法国里昂大学化学工程学位，并于1991年取得加拿大Montreal 工业学校的化学工程硕士学位。说 明通常，非肠道药品在包装、贮存、管理过程中，保证其无菌污染对病人的安危来说是一项基本的原则。一般，为保证无菌，都是通过用弹性胶塞作密封的容器来实现。比如： 用成形胶塞作密封的玻璃瓶或塑料瓶。 用活塞作密封以及用末端保护帽作密封的玻璃容器。 但就弹性体部分在非肠道药品的包装中是否合适并没有说明，该部分的某些性能必须经检疫及控制。其中最重要的几点性能抱括如下： 与所装药品的无毒性和配伍性。 为最大程度保护药品不受外部环境（诸如：氧化性、湿度等）的影响，应具备的不透气性。 为保证无菌污染，无论是玻璃瓶-胶塞 ，还是塑料瓶-胶塞作包装，都应确保其密封性。 能承受多次蒸汽消毒的热稳定性。 能抵抗离子化辐射（、）。 易于通过自动包装流水线的物理特征：弹性、摩擦系数。包装过程中，低压缩设备确保无菌。 按照药品的规定，须提供化学物质成分。 易于取药过程中注射器针头穿入。 穿刺过程中不破裂。 穿刺后的自密封性。 鉴于基本包装供应商对各医药实验室的支持，本交流将从各方面进行阐述具体为以下几方面： 生产工艺流程 质量保证组织 管理规章 重要的是，关于药用容器的性能检测将得到不断完善、发展。工 艺 流 程同每种大量生产的工业产品一样，胶塞也需要成批量的生产。（快速、质优）。而各种变化因素（结构、稳定性、清洁过程、外形尺寸等）对于胶塞和容器来讲应尽可能地减少并受到控制。为保证产品质量，标准ISO的运用对于避免许多问题是至关重要的。同样，要使每件产品都符合要求，制药业必须引进规范化的生产工艺。工艺流程如下所示：质量保证组织机构透过ISO9001和CGMP可以领略到质量保证的程度。ISO9001认证的机构必须进行： 文件资料控制 生产质量控制 放行产品质量控制 追踪管理控制 文件管理金字塔(ISO9001机构) 生产质量控制由以下几点完成: 设备安装 工具 测量和检验设备 工艺流程 产品性能 下表为过程控制和质量控制结构：工 艺 步 骤特 点过 程 控 制质 量 控 制原 材 料检疫确定物理和化学检验放行 混合 预 成 形计算机化称量硫化特性预成形重量预成形件外形尺寸模塑目栓缺陷外表尺寸模片重量模塑时间和湿度硬度修边目检修边缺陷精 加 工周期时间过滤器/特有气体流体温度物理和化学流体的控制 贮存目检缺陷外形尺寸特定高度生物包装签别放行与发票相符合格证书检测报告 放行产品质量控制（见上表所述）。 追踪管理控制产品质量管理须对所有成批原材料和所有成批未成形产品的生产过程进行追踪管理控制。须对以下几项进行控制： 图纸参数 橡胶配方 清洁过程 规 章总的管理规则和支持程序(如:改变控制程序、校核程序、培训程序等)一样在管理计划中有详细的说明，而管理计划已全面纳入ISO9001的资料管理体系中。程序结构如下图所示：管理计划作为STELMI SA-Granville管理的有力工具,它结合科学和工程技术原理,为我们展示 STELMI SA-Granville的管理技巧.并采取一系列的活动促使员工对各程序的了解和掌握。管理计划被制定出来并用以指导STELMI SA- Granville的管理方针、程序和执行计划表。它规定了指导方针必须优先保证团体的意愿，如EMEA、加拿大的HPB、美国的FDA。文件资料服务于各相关机构的交流、联络，比如FDA。而且对管理、执行和质量管理活动进行了规范化。该计划以规章要求和团体利益为基础。管理计划还规定了团队职员的职责和义务范围，并包含了所有STELMI SA- Granville管理技巧中证明合理的必要程序，且定期进行适当的修正以使其更趋向合理和提高、完善。工作计划表也应作必要的改动以反映实际可能存在的持续状态及变化。合理管理计划包括如下几项（不仅限于此）： 使用设备和系统的签定和规定。 正确工艺过程的签定及规定。 工艺过程指导规定。 标准运作步骤（SOP）及培训要求。 校准、维护及改变控制要求。 符合GMP系统中关于设备、器材和工艺流程的标准规定。 清洁过程。 资料要求。 生产时间。 每一项条款均由三种不同的评定等级决定：安装评定等级、操作评定等级和设备性能评定等级。每种评定等级有其特定的范围： 安装评定等级：安装评定等级确保设备/系统安装合理及批准。 操作评定等级：操作评定等级进行设备/系统具有争议功能的检测，并确定设备有足够的校准余量。 性能评定等级：性能评定等级确定设备的运作特性具有持续性和再生产力，并（或）见其说明书所述。 药用容器的综合性能测试容器胶塞性能对于药品不受细菌污染的重要性决定了它在非肠道药品包装中是最具有争议的方面。但是，渗漏实际上在所有包装中都是普遍存在的，比如安瓶、容器、塑料瓶代、注射器、液化气罐、金属食品罐、玻璃瓶和药品装置，并在美国引起强烈反应。去年，对非肠道药品包装用品的综合性能检测的要求越来越多。FDA发表了为确保无菌，无菌检测对药用容品/胶塞已不再足以证明合适。一种更适合的综合性能检测方式应予以采用，同时容器/胶塞灵敏度性能检测方法也应给予推广。渗漏检测可以用于产品开发的各个阶段：早在为适合一种新药而对包装产品的筛选到确认合适以及最终用于商业生产。下表中列举一些适用于各种包装产品的而经常采用的检测例子，但对于一些新药品方面，我们目前还没有较适合的渗漏检测方法。不同泄漏检测方法对比泄漏检测方法定量/定性不合格合格检测率灵敏度备注/范围目检定性()()+较强的主观性，灵敏度低；常温/真空或压力下重量增/减定量+简易，耗时，费用低，适用各种容器生泡检测定性+简单，费用低，人员技术要求高超声波定量+-+适用有压力的密封容器；液化气瓶；BFS螺旋帽瓶真空/压力定量（定性）+-+适用各种容器；灵敏度随方法而定盖偏转定性+结合真空/压力衰减测试；主要用于水泡，箔，无孔袋染色浴定量（定性）()+有害，脏乱，慢；与染色剂不相容；染色剂渗入容器跟踪气体定量()()+-+适用各种容器；灵敏度依赖跟踪气体，氮气灵敏度最高导电率定性+快速，干净，人员要求不高；适用密封玻璃瓶，塑料瓶，不导电容器。导电率20us/cm微生物攻击定性+-+麻烦，耗时，有害，依赖多种因素。“标准测试方法”总 结药用弹性胶塞的生产工艺过程应概括为以下几点： 尽善尽美的工艺 可靠的质量保证机构 合理的规章、方针 胶塞清洗工艺流程主题：超 净 5 清 洗日期：16/01/97无效或更改：更正版：2002页数：1/4编者：客户部质量管理经理校核：技术主任批准：N/A地址：技术部秘书办公室销售部秘书办公室客户部级别：清洗等级：5，5D 内容：- 超净清洗过程介绍- 技术要求- 环境要求超净清洗过程介绍本文所介绍的超净清洗设备是STELMI公司所专有的Societe设备。该设备可以使胶塞获得其他一般机器很难达到的清洁程度。首次净化须在胶塞切边后立即进行。在高压水的喷射下，较大的微粒即从胶塞表面冲洗掉。超净清洗必须在完全可控制的环境里进行。实际上该清洗的操作是在一个溢流贮水器里进行的。微粒可从位于贮水器上部的溢流阀中流走。清洗过程可分为几个不同阶段：首先加入洗涤剂清洗，接着再用水漂洗几次即可。烘干和硅化处理同时在一有热空气的涡轮机里进行，该热空气须先经由HEPA（高效空气微粒）过滤器去除尘粒。清洗及烘干均由机器自动运作，并由可编程控制器进行控制。中央警报系统随时记录下所有的异常操作。如必要，可阻止该致错部位的使用。待胶塞冷却后，根据标准操作程序将胶塞装入无尘袋中，进行终检。接着用聚乙烯包裹一层再用于装箱。上述包装主要针对冻干胶塞和粉针用胶塞的密封。经过超净清洗的胶塞，到达用户手中进行消毒后便可使用，不需再用注射水清洗，因为采用双包装可使胶塞在使用前免受污染。而且，STELMI公司能够严格控制附着在各胶塞上的微粒。如注射胶塞、抗生素胶塞、冻干胶塞。以及洗涤器上的尘粒（可视微粒）。技术要求洗涤剂：阴离子型清洁剂洗涤水质量要求：- Granville工厂：离子交换水。- Brecey工厂：反渗透水。经密封圈分流。平均温度：最低温度均为50。硅油：包装等级5：硅油质量配方须符合欧洲药典中关于硅油作为润滑剂使用的专题论文。包装等级5D：硅油质量配方须符合欧洲药典中关于二甲硅油的专题论文。基本包装：- 双包装须在无尘室中用热密封聚乙烯袋包装。- 热密封蒸气无菌袋须装入密封聚乙烯袋中。服务标准：- 随产品附装箱文件- 直接邮寄质量合格证- 托板存放产品标准： 采用军用标准105E，简易，级别为级，或根据SOP。 胶塞用双层聚乙烯袋包装。 放32个箱子，并贴上黄色的标签。环境要求GRANVILLE工厂BRECEY工厂环境工艺无菌环境清洗硅化烘干100级层流装箱终检（如必要）双包装无控制区装箱托盘装运环境工艺一万级区清洗硅化烘干贮存双包装无控制区装箱托盘装运法国STELMI公司丁基免洗胶塞配方6422GS配方6720GC配方6722GS配方6900GS配方6422GS配方氯代丁基橡胶，适用于水溶液及其他输液规格： 6422GS橡胶配方 清洗等级0，5，5D，6，6D 摘要： 一般特性 欧洲药典测试 国际标准ISO8871测试 一般特性：氯代丁基配方不含： 2-MCBT 亚硝胺 天然橡胶（乳胶） 无细胞毒素良好的弹性机械特性，化学反应少：6722只含极少量的游离铁和有机化合物满足规范： 欧洲药典 2.3.1（类胶塞）、ISO 8871、美国药典第23章应用原则：SVP、LVP密封灭菌：蒸气灭菌，环氧乙烷（EO）灭菌，辐射灭菌颜色：灰色成份：弹性体：氯代丁基橡胶填充剂：无机物硫化剂：氧化锌着色剂：碳黑+氧化钛6422GS的理化性能测定结果与药典标准的比较测定项目EP VI1.2.3.1 结果ISO 8536-2ISO 8362-2结果指标指标指标乳白色I(0.9) II(5) 颜色符合标准 符合标准 酸碱性（ml）0.03(HCI) 0.8(HCI) 0.06 1 1 紫外吸光度符合标准 0.2 还原物质0.2 3 0.2 3 7 重金属 2 2 10 10 10 溶解锌（ppm） 0.48 5 铵 2 2 20 20 20 不挥发物（mg） 1 2 1 4 4 挥发性硫化物 0.154 0.154 50 50 50 穿刺力（N） 符合标准 10 穿刺落屑 符合标准 5 自密封性 符合标准 符合标准 还原物质（ml） 0.2 卤化物（mg） 0.45 - - 锌（mg） 0.48 30 30 电导率（ms/cm） 4.2 40 40 混浊度（级） I (0.9) II (5) III (15) 硬度 硬度(邵氏) 435 对蒸汽灭菌的抵抗性：符合标准 密度 1.290.03 烧炽残渣 41.52% 6720GC配方溴代丁基橡胶，特别适合于冻干塞规格： 6720GC橡胶配方 清洗等级0, 5, 5D, 6, 6D 摘要： 一般特性 欧洲药典测试 国际标准ISO 8871测试 一般特性：溴代丁基配方不含： 2-MCBT 亚硝胺 天然橡胶（乳胶） 无细胞毒素残留水分少化学反应少：6720只含极少量的游离铁和有机化合物机械特性确保：- 卓越的功能特性（自密封性和针刺落屑）- 冻干过程中冻干塞的稳定性满足规范：EP 3.2.9（类胶塞）、ISO 8871、USP 及JP 59主要应用：小容量注射剂、大容量注射剂和冻干胶塞灭菌(1)：蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、辐射灭菌颜色：灰色成份：弹性体：溴代丁基橡胶填充剂：滑石硫化剂：非常规着色剂：碳黑+氧化钛(1) 从一种灭菌方法改为另一种时可能需要重新进行相容性研究6720GC的理化性能测定结果与药典标准的比较测定项目EP VI1.2.3.1 结果ISO 8536-2ISO 8362-2结果指标指标指标乳白色I(0.2)II(5) 颜色符合标准符合标准 酸碱性（ml）0.05(NaOH) 0.3(NaOH)0.011 1 紫外吸光度符合标准0.2 还原物质0.10 30.2 3 7 重金属 1 2 10 10 10 溶解锌（ppm）0.05 5 铵 2 2 20 20 20 不挥发物（mg） 1 2 4 4 4 挥发性硫化物 0.154 0.154 50 50 50 穿刺力（N）符合标准 10 穿刺落屑符合标准 5 自密封性符合标准符合标准 还原物质（ml） 0.10 3 7 卤化物（mg） 0.2 - - 锌（mg） 0.530 30 电导率（ms/cm） 3 40 40 混浊度（级） I (0.2) II (5) III (15) 硬度 硬度(邵氏) 515 对蒸汽灭菌的抵抗性：符合标准 密度 1.370.03 烧炽残渣 47.52% 6722GS配方溴代丁基橡胶，极低的硬度，强针刺落屑性能，适用于抗生素、大输液和乳剂氨基酸规格： 6722GS橡胶配方 清洗等级0，3，5，6 摘要： 一般特性 欧洲药典测试 国际标准ISO 8871测试 一般特性：溴代丁基配方不含： 2-MCBT 亚硝胺 天然橡胶（乳胶） 无细胞毒素低硬度，易剪切，卓越的机械性能 残留水分少，最适宜冻干满足规范：EP .2.3.1（类胶塞）、ISO 8871、USP第22章及JP 主要应用：小容量注射剂、大容量注射剂和冻干胶塞灭菌：蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、辐射灭菌颜色：灰色成份：弹性体：溴代丁基橡胶填充剂：惰性固体硫化剂：非常规着色剂：碳黑+氧化钛6722GS的理化性能测定结果与药典标准的比较测定项目EP 1.2.3.1 结果 ISO 8536-2 ISO8 362-2 结果指标 指标 指标 乳白色 I(0.2) II(5) 颜色 符合标准 酸碱性（ml） 0.03(HCI) 0.8(HCI) 0.06 1 1 紫外吸光度 符合标准 0.2 还原物质 0.2 3 0.2 3 7 重金属 2 2 10 10 10 溶解锌（ppm） 0.02 5 铵 2 2 20 20 20 不挥发物（mg） 1 2 1 4 4 挥发性硫化物 0.154 0.154 50 50 50 穿刺力（N） 符合标准 10 穿刺落屑 符合标准 5 自密封性 符合标准 符合标准 还原物质（ml） 0.10 3 7 卤化物（mg） 0.2 - - 锌（mg） 0.2 30 30 电导率（ms/cm） 2.3 40 40 混浊度（级） I (0.2) II (5) III (15) 硬度(邵氏) 415 对蒸汽灭菌的耐受性: 符合标准 密度 1.250.03 烧炽残渣 37.42% 6900GS配方氯代丁基橡胶：适用于纯水包装规格： 6900GS橡胶配方 清洗等级6, 6D 摘要： 一般特性 欧洲药典测试 国际标准ISO 8871测试 一般特性：氯代丁基配方不含： 2-MCBT 亚硝胺 天然橡胶（乳胶） 无细胞毒素残留水分少化学反应少：6900只含极少量的游离铁和有机化合物6900配方特别适合注射水稀释剂满足规范：EP VI.2.3.1（类胶塞）、ISO 8871、USP 第23章及JP 应用原则：应用于预灌装注射器上的SVP密封塞、活塞、浇口塞灭菌(1)：蒸汽灭菌、环氧乙烷 (ETO) 灭菌、辐射灭菌颜色：灰色成份：弹性体：氯代丁基橡胶填充剂：惰性固体硫化剂：非常规着色剂：碳黑+氧化钛(1) 从一种灭菌方法改为另一种时可能需要重新进行相容性研究6720GC的理化性能测定结果与药典标准的比较测定项目EP VI1.2.3.1结果ISO 8536-2ISO 8362-2结果指标指标指标乳白色I(0.08)II(5) 颜色符合标准符合标准 酸碱性（ml）0.03(HCl) 0.3(HCl)0.061 1 紫外吸光度符合标准0.2 还原物质0.1 30.2 3 7 重金属 1 2 10 10 10 溶解锌（ppm）0.04 5 铵 2 2 20 20 20 不挥发物（mg） 1 2 1 4 4 挥发性硫化物 0.154 0.154 50 50 50 穿刺力（N）符合标准 10 穿刺落屑符合标准 5 自密封性符合标准符合标准 还原物质（ml） 0.13 7 卤化物（mg） 0.08 - - 锌（mg） 0.430 30 电导率（ms/cm） 2.2 40 40 混浊度（级） I (0.08) II (5) III (15) 硬度 硬度(邵氏) 405 对蒸汽灭菌的抵抗性：符合标准 密度 1.200.03 烧炽残渣 34.62% 胶塞相关测试方法胶塞的热原测试方法胶塞的生物负荷测试方法TP袋完整测试步骤胶塞的热原测试方法 原理 试验步骤 说明- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 原理通过在各试验样品中有否胶状凝固物的产生来检测胶塞的性能。 试验步骤充分加热一容量为500ml的容器瓶，该容器瓶内装有200ml的无热原蒸馏水。加入试验所需总面积为100平方厘米的胶塞到容器瓶中。 用无热原塑料薄膜封住容器瓶口。用力摇动该容器瓶1分钟，然后在室温下静置60分钟。试验样品的准备将0.1ml的浸取溶解物和0.1ml的溶菌产物加到一热原反应试管中。 将该试管在温度为37(1)下放置60分钟后，无胶状凝固物出现。抑制试验样品、空白试验参考样品、阳性试验参考样品需同时准备并进行测试。-抑制试验样品 0.1ml胶塞提取物 + 0.1ml溶菌产物内 + 毒素掺料(2) -空白试验样品 0.1ml无热原蒸馏水 + 0.1ml溶菌产物 -阳性试验样品 0.1ml无热原蒸馏水 + 0.1ml溶菌产物 + 内毒素掺料(2) 说明如果上述配制的样品在试验中达到以下要求并且内毒素污染 0.125EU/ml提取物，则该样品通过测试。-样品试管中无胶状凝固物出现。-空白试验样品液中无胶状凝固物出现。-阳性试验参考样品的试管中有胶状凝固物出现。-抑制试验参考样品中有胶状凝固物出现。注：溶菌产物的灵敏度为0.06EU/ml。胶塞的生物负荷测试方法1. 原理 2. 试验步骤2.1 浸取液的准备2.2 浸取2.3 过滤2.4 培养2.5 结果3. 通过标准- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1. 原理本试验的目的是通过薄膜过滤检测附着在胶塞上的所有适应中性温度的需氧植物和发酵物及土壤的残留物,并对这些过滤物进行培养。2. 试验步骤2.1 浸取液的准备浸取液为含09%的NaCl 溶液(用蒸馏水)，并加入1ml的非离子活性剂。 将上述浸取液倒入一合适的玻璃容器至标有400ml 处，然后再将该容器放入高压锅内在121下保持30分钟进行彻底消毒。注：该实验需两个玻璃容器，一个用于过滤适应中性温度的需氧植物残留物，另一个用于发酵物及土壤残留物的过滤。2.2 浸 取 确定总面积为200平方厘米的胶塞数量。接着，将上述数量的胶塞放入400ml经高温消毒后的溶液中。用力摇动容器，并保持1小时，再摇动该容器30分钟，在过滤前1分钟内再摇一次。按上述步骤在不放胶塞的情况下再操作一次。2.3 过滤 测试所使用的设备是带一漏斗的真空不锈钢过滤器。该过滤器的不锈钢部分在使用前必须经消毒处理。对于每个测试必须进行：（所有适应中性温度的需氧植物和发酵物及土壤）-用消过毒的工具将无菌薄膜贴放在过滤器的漏斗上。-过滤浸取液。-用消过毒的工具将过滤出的残留物放到适当的培养物中。 适应中性温度的需氧植物残留物：大豆类培养基发酵物及土壤残留物：Saubouraud 培养基 -按上述步骤任意操作一次。根据上述操作程序，将蒸馏水改用一般的城市用水不经消毒制成400ml溶液再过滤一次。2.4 培养培养薄膜上残留物的温度如下：-适应中性温度的需氧植物（大豆类培养基）：361保持48小时。 -发酵物及土壤（Saubouraud 培养基）：27.52.5保持5天。 2.5 结果比较每块薄膜。结果表示如下： N：总面积为200平方厘米的胶塞数量。 R：薄膜标识（用CFU表示）。 R/20：表示为CFU/10平方厘米。R/N：表示为CFU/胶塞。3. 通过标准 符合以下规定的胶塞则合格。适应中性温度的需氧植物残留物2.5CFU/10平方厘米胶塞面积发酵物及土壤残留物无TP袋完整性测试步骤1. 目的 2. 测试的袋数3. 测试步骤3.1 TP袋的准备3.2 完整性测试3.3 验收标准- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1. 目的该试验目的是阐述一种检验TP袋（供应商提供的与STELMI公司的）密封性是否存在泄漏的方法。2. 测试的袋数 交货时即可取样测试的袋数：9个其中6个为空袋，其余3个各装2000只胶塞（20mm）3. 测试步骤3.1 TP袋的准备交货时从9个不同纸箱中取出9个样品袋（TP袋）。热封6个空袋（四面密封）。其余3个袋子各装2000只胶塞，并热封这三个袋子（四面密封）。3.2 完整性测试用销针刺穿袋子，通过针孔与一压缩空气连接，从而使袋里产生一个压力（气压状态：0.5巴）。把袋子浸泡在水中，穿刺的一侧在上面，而另一侧则朝下。可采用下述两种方法中的其中一种：A 用大拇指与食指紧按住销针与袋子穿刺部位使其紧密贴合。B 预先在TP袋表面粘上一块特殊的胶片（近似10mm1mm厚）销针穿过胶片插入TP袋内。 等待直到TP袋里的压力达到要求（0.5巴）。仔细观察每个密封处，必须检测到无泄漏。关闭压缩气体，从水中取出TP袋同时拔掉销针。将TP袋表面晾干。仔细打开袋子，检查袋子里有无水迹，必须检查到无泄漏。3.3 验收标准 对TP袋的四个密封，在浸入水测试及打开袋子后，经完整的检测，若无泄漏，则合格。胶塞相关标准YY 0169.1-94 丁基橡胶输液瓶塞YY 0169.2-94 丁基橡胶抗生素瓶塞EP 注射用橡胶塞USP 注射用橡胶塞中华人民共和国医药行业标准国家医药管理局 发布 YY 0169.1-94 1994-07-02发布 1994-11-01实施 本标准等效采用国际标准ISO8536-21992医用输液器具第二部分：输液瓶塞丁基橡胶输液瓶塞1 主题内容与适用范围 本标准规定了丁基橡胶输液瓶塞的产品分类、技术要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输和贮存。 本标准适用于以丁基橡胶为主要原材料制造的一次性使用的输液瓶塞（以下简称“瓶塞”）。 2 引用标准 GB 191 包装储运图示标志 GB 531 橡胶邵尔A型硬度试验方法 GB 2828 逐批检查计数抽样程序及抽样表（适用于连续批的检查）GB3672橡胶实心模压和压出制品尺寸公差 GB 6543 瓦椤纸箱 GB 6682 实验室用水规格 GB/T 14233.2 医用输液输血注射器具检验方法 第二部分:生物试验方法 YY/T 0169.3 丁基橡胶药用瓶塞化学试验方法 3 产品分类3.1 瓶塞按所配套的瓶子类型分为A型、B型两种。3.2 瓶塞的结构和尺寸按下图、表1规定。3.3 标记示例符合本标准要求、型式A型、公称尺寸32mm的丁基橡胶输液瓶塞标记为： 丁基橡胶输液瓶塞32-A YY 0169.1-94表1（单位：mm）型式A型B型公称尺寸3228主要尺寸塞颈直径d1基本尺寸23.618.0极限偏差0.2冠部直径d4基本尺寸30.826.6极限偏差0.3冠部厚度h3基本尺寸4.03.8极限偏差0.3总高度h1基本尺寸12.211.8极限偏差0.4参考尺寸d218.212.0d313.57.0h44.03.0h29.18.007注：表1以外的尺寸可由双方协商而定。每只A型瓶塞的表面约为30cm2；每只B型瓶塞的表面积约为20cm2。参考尺寸的偏差按照GB 3672规定。4 技术要求 4.1 瓶塞的主要尺寸应符合3.2条规定。 4.2 物理性能 4.2.1 硬度 瓶塞硬度由供需双方协定，邵氏A硬度应不超过规定值的5度。 4.2.2 穿刺落屑 瓶塞每10次穿刺，直径大于等于50m的落屑不应超过20粒。 4.2.3 穿刺力 穿刺瓶塞所需的力应不大于80N，平均值应不大于75N，穿刺过程中不应有瓶塞被推入瓶内。 4.2.4 密封性和穿刺器保持性 用穿刺器穿刺瓶塞时，穿刺应能刺到底；穿刺器在0.5kg重物作用下，应保持4h不被拔出，且瓶塞穿刺部位无泄漏。 4.3 化学性能 瓶塞的化学性能应符合表2规定。表2 项目指标挥发性硫化物（以Na2S/20 cm2橡胶表面计）/g50紫外吸光度（220-360nm）0.1还原物质(20mL浸取液消耗0.01moI/L的1/5KMnO4的量)/mL3.0电导率/mS/m4.0混浊度/级2pH变化值1.0重金属（以Pb2+计）/mg/L1.0铵（以NH4+计）/mg/L2.0锌（以Zn2+计）/mg/L3.0不挥发物（每100mL浸取液）/mg4.04.4 生物性能 4.4.1 瓶塞应无致热原。 4.4.2 瓶塞应无急性全身毒性。 4.4.3 瓶塞应无溶血作用。 4.5 外观 瓶塞的外观应符合下列规定： a. 表面不应有污点、杂质；b. 表面不应有气泡、裂纹；c. 表面不应有缺胶、粗糙；d. 表面不应有胶丝、胶屑、海绵状、毛边；e. 不应有除边造成的残缺或锯齿现象；f. 不应有模具造成的明显痕迹；g. 表面的色泽应均匀。4.6 工艺要求 瓶塞出厂前须进行清洗和硅化处理。 5 试验方法 5.1 尺寸 以通用量具或专用量具检验。 5.2 物理性能 5.2.1 硬度:按GB 531规定进行(试片由生产厂提供)。 5.2.2 针刺落屑：按附录A（补充件）进行。 5.2.3 穿刺力：按附录B（补充件）规定进行。 5.2.4 密封性和穿刺器保持性：按附录C（补充件）规定进行。 5.3 化学性能 按YY/T 0169.3进行。 5.4 生物性能 按GB/T 14233.2进行。 5.5 外观 以目力检验，必要时辅以游标卡尺或10倍放大镜。 6 检验规则 6.1 瓶塞交货出厂须经生产厂的质量检验部门检验合格。 6.2 瓶塞的检验分出厂检验和型式检验两种。 6.3 出厂检验 6.3.1 瓶塞的出厂检验项目及要求按表3规定。 表3检验项目技术要求试验方法主要尺寸4.15.1外观4.55.5紫外吸光度4.35.3还原物质混浊度pH变化值6.3.2 批量以生产厂日产量或班、台产量组批。6.3.3 瓶塞的尺寸、外观的出厂检验执行GB 2828。6.3.3.1 抽样方案由供需双方商定选择一次、二次或五次抽样方案。6.3.3.2 尺寸的不合格分类、检查水平和合格质量水平按表4规定。表4项目尺寸不合格分类B类C类冠部厚度超偏差塞颈直径、冠部直径超偏差合格质量水平2.54.0检查水平I6.3.3.3 外观的不合格分类、检查水平和合格质量水平按表5规定。表5项目外 观不合格分类A类B类C类针刺圈内或与内容物接触面有污点、杂质；针刺圈内或密封面有气泡、裂纹。表面有污点、杂质、胶丝、胶屑、海绵状、毛边；塞颈部分粗糙；明显缺胶。除边造成的残缺和锯齿；由模具造成的痕迹；色泽明显不均匀。合格质量水平 0.401.56.5检查水平I6.3.4 瓶塞的紫外吸光度、还原物质、混浊度、pH变化值四项化学性能应全部合格。 6.4 型式检验 6.4.1 当出现下列情况之一时，应进行型式检验： a. 原材料或工艺有较大改变时；b. 停产6个月恢复生时；c. 连续生产12个月时。6.4.2 型式检验的项目为技术要求中规定的全部性能。其中主要尺寸及外观的验收按6.3.3条规定。物理性能、化学性能、生物性能应全部合格。 6.4.3 若型式检验不合格，应停止生产，分析原因并采取措施，直至新的型式检验合格才能恢复生产。 6.5 交验规则 使用方收货验收时，如有任何一项指标达不到规定，则使用方和生产方对该不合格项目进行会同检验，以会同检验结果判定该产品合格或不合格。 7 标志、包装、运输、贮存 7.1 包装箱上应有产品名称、型号、数量、批号、生产日期、生产日期、生产厂名、厂址、商标及“怕热”、“怕湿”、“小心轻放”的图示标志，图示标志应符合GB 191规定。 7.2 包装 7.2.1 瓶塞的包装由内、外包装组成。 7.2.2 瓶塞的内包装用洁净的双层聚乙烯塑料袋封装。 7.2.3 瓶塞的外包装为瓦楞纸箱包装，瓦楞纸箱应符合GB 6543中2类双层瓦楞纸箱规定。 7.2.4 包装箱内应附有产品合格证。产品合格证应有产品名称、型号、批号、检查日期、检验员代号。 7.2.5 瓶塞的每箱装量一般不超过20kg。 7.3 运输 瓶塞在运输过程中，应防止堆码不当，避免强阳光照射和雪浸淋，防止与酸、碱物质接触，防止外包装破损，保持瓶塞清洁。 7.4 瓶塞应贮存在干燥、通风、无化学污染物的库房内，贮存温度应在30以下，瓶塞保质期为7。瓶塞贮存超过6个月须进行复验，合格后方可出厂、使用。 附录A 穿刺落屑的测定方法 （补充件） A1 原理 本试验是测量瓶塞的穿刺落屑性能。由于测量值受诸多因素影响，如封盖机型式、封盖力、穿刺器的锋利度、穿刺器上润滑剂的涂量以及操作者的视力等。必须对这些变量加以控制，以获得可比结果。故被测瓶塞应与已知样品进行比较。 A2 仪器和器皿 A2.1 输液瓶：与瓶塞配套。 A2.2 铝盖：与瓶塞配套。 A2.3 手动封盖机。 A2.4 快速滤纸及布氏漏。 A2.5 穿刺器：符合图A1的要求。A3 测定步骤 A3.1 选择20只与被测瓶塞相配的输液瓶，每只瓶中注入半瓶水。将被测瓶塞装于10只瓶上，将10只已知穿刺落屑数的瓶塞装于另10只瓶上。加上铝盖，用手动封盖机封口，按图A2所示排列，打开铝盖穿刺部位。 A3.2 用丙酮或甲基-异丁基酮擦拭穿刺器。穿刺器不得有损坏，并保持锋利（如穿刺器损坏，须换用新的）。 A3.3 使1号瓶保持直立，握持穿刺器垂直向1号瓶塞标记区域内穿刺，晃动瓶数秒后拔出穿刺器。每次穿刺前重复A3.2。 A3.4 对11号瓶塞（即第二排中第1个瓶塞）重复A3.3步骤。 A3.5 使两排瓶塞按图A2箭头所示交替重复A3.3和A3.4步骤，直至所瓶塞被穿刺一次。 A3.6 取下第一排被测瓶塞,将瓶中水全部通过快速滤纸过滤，确保瓶中不残留落屑。在一般条件下，眼与滤纸距离为25cm。用肉眼观察快速滤纸上大于等于50m（肉眼可见）的穿刺落屑数，并记录。 A3.7 对已知穿刺落屑数的瓶塞重复A3.6。 A4 结果表示 报告各排瓶塞10次穿刺所记录的落屑数。 A5 有效性判断如果已知瓶塞的结果与先前测得的结果具有一致性，则应判试验瓶塞测得的结果有效。反之，则无效。 附录B 穿刺力的测定方法 （补充件） B1 方法提要 本方法是测量用一规定的穿刺瓶塞所需的务力。 B2 仪器和器皿 B2.1 输液瓶：与瓶塞配套。 B2.2 铝盖：与瓶塞配套。 B2.3 手动封盖机。 B2.4 高压蒸汽消毒器。 B2.5 穿刺器：符合附录A（补充件）中图A1规定。 B2.6 穿刺装置，符合下列要求： 装置中穿刺器能以200mm/min的速度垂直运动，运动期间穿刺器受到的反作用力能被指示和记录，精度为2N。 输液瓶能放进装置并保持同轴，以能对瓶塞中心穿刺。 B3 试验准备 B3.1 取20只输液瓶，装半瓶水，用被测瓶塞（T）盖上10只输液瓶，用已知穿刺力的瓶盖（C）盖上另10只输液瓶。 B3.2 盖上铝盖，用手动封盖机封口，放入高压蒸汽消毒器中在1211下保持20min，降至室温，取出。 B4 测定步骤 B4.1 用丙酮擦拭穿刺器，不能破坏针尖锋利度，将穿刺器装在穿刺装置上，取一只盖瓶塞（T）的瓶以下简称（T）瓶，打开铝盖穿刺部位，将瓶放入穿刺装置，使瓶塞中心能受到垂直穿刺，记录刺透瓶塞所施加的力。 B4.2 取一只盖瓶塞（C）4的瓶以下简称（C）瓶，重复B4.1。 B4.3 交替取（T）瓶和（C）瓶重复B4.1和B4.2步骤，直至各穿刺5只。 B4.4 换一穿刺器重复B4.1和B4.2步骤，完成其余各5只瓶的穿刺。 B5 结果表示 B5.1 报告（T）瓶中最大穿刺力的值。 B5.2 分别计算所有（T）瓶和（C）瓶穿刺力平均值AT和AC。 B5.3 计算各试验组最高值与最低值之差（分别为RT和RC）。 B6 有效性的判断 B6.1 如果 RT 和RC均大于50N，另取两