临床研究方案多种外科技术联合治疗重症糖尿病足的前瞻性对照研究.doc

临床研究方案多种外科技术联合治疗重症糖尿病足的前瞻性对照研究版本：1.0 2015年9月9号1.简介及背景信息随着生活水平的提高，人们饮食结构的改变，糖尿病患者数量逐年递增，其常见并发症糖尿病足坏疽数量也迅速上升，文献报道高达12%25%,致使发病率和死亡率传统清创术在一定程度上清除感染灶，但效果微乎其微，致使导致截肢率居高不下，在亚洲日本的截肢率为21.4%；中国香港的截肢率可达30.3%，给社会和患者带来极大痛苦。持续封闭负压吸引术是近年来应用于临床的新式引流方法,将伤口使用特殊材料覆盖封闭后置于负压下进行持续引流,以达到清洁创口并促进伤口愈合等治疗目的。在体表急性或慢性、感染性或非感染性伤口或溃疡,软组织损伤,内脏器官炎症等的治疗中具有广泛应用。持续封闭负压吸引术的引流效果具有高效性,高负压条件下在被引流区形成“零聚积”,可排出伤口处的积液,促进创口的闭合及感染创面的愈合。组织学分析发现, 持续封闭负压吸引术具有增强白细胞活性的作用,增加其吞噬功能,并减少创面细菌的数量,提高创面血流量,因而可以促进伤口愈合,清除坏死组织和细菌,加速肉芽组织的生长和组织修复。负压治疗能够减轻组织内的脂质过氧化反应,去除自由基,改善局部代谢,减轻缺血带来的损伤,也可用于缺血疾病的治疗。临床证实持续封闭负压吸引术治疗难愈性创面效果良好。目前,糖尿病足的有效治疗除了负压吸引治疗外; 其他辅助治疗方案有组织工程、生长因子、臭氧、光子治疗仪及高压氧等。其中高压氧因能迅速纠正创面的缺血缺氧而可能成为治疗糖尿病足的一种好方法，可改善组织的缺血缺氧状态, 加速侧枝循环的建立和神经损伤的修复。高压氧治疗是指在超过1个绝对大气压(ATA)的环境中呼吸相同压力的高浓度氧或纯氧气的治疗方法,一般治疗压力为2.0或2.5 ATA单人纯氧舱或多人空气加压舱,治疗时间为 60 min 或 120 min,治疗频率为1次/d 或 2次/d。1987年,Baroni等报道高压氧辅助治疗糖尿病足取得了较好疗效。近年来,该技术辅助治疗糖尿病足溃疡的临床研究不断增多,但各研究间结论存在不一致, 且大部分研究的样本量较小,不能提供足够的检验效能。高压氧治疗促进糖尿病足溃疡伤口愈合的最根本以及直接的原理就是其能提高病损处组织的氧浓度以及氧的利用度。高压氧治疗时,血浆以及组织中的氧浓度升高,且增加的大气压使氧气通过皮肤进一步增强氧气输送到缺氧组织,导致动脉氧分压升高,引起血管收缩,减少进入毛细血管床血流,降低毛细血管契嵌压而促进液体重吸收进入静脉系统,从而减轻水肿。随着毛细血管压减少, 高氧浓度血流将氧运送到缺氧组织刺激血管新生以及增加胶原蛋白合成,并最终促进伤口愈合, 且该效应在吸氧结束后仍持续24 h。高压氧治疗还能增加白细胞的杀菌活性,即使对厌氧菌都会产生直接杀菌作用, 因此能有助于溃疡伤口感染的控制。此外,机体组织氧浓度升高能缓解胰岛素抵抗,增强机体组织对胰岛素的敏感性,从而改善糖尿病患者的糖代谢。臭氧治疗足部溃疡主要通过直接杀灭细菌,活化红细胞改善组织缺氧状态,激活免疫系统三方面发挥作用。此外,臭氧还能够诱导激活机体的抗氧化酶系统,清除自由基,调节机体抗氧化抗感染的能力。光子治疗仪是光子照射人体,被人体细胞线粒体强烈吸收,使线粒体的过氧化氢酶活性增加,蛋白合成增加,三磷酸腺苷分解增加,改善血循环,因而它可以促进肉芽组织生长,加速伤口和溃疡的愈合;可以刺激损伤的末梢神经轴突生长,使神经髓鞘形成加快,加速骨骼肌肉再支配,促进毛发生长,骨痂愈合快,增加白细胞的吞噬作用,从而达到消炎及提高机体免疫力等作用。目前清创术联合负压吸引治疗技术、高压氧、臭氧以及光子治疗等技术对糖尿病足患者取得了良好疗效（尤其是Wagner3级以上）。其中清创联合负压吸引术是我科治疗糖尿病足患者的经典治疗方式之一，目前技术已成熟，无各类并发症的发生。同时我院具备大型高气压空气舱，配备先进的舱内设施和辅助设备，其规模及科技含量均达到国内先进水平。且本科室已配备普门光子治疗仪，臭氧设施齐全，实施本试验不存在明显障碍。但目前这些技术在临床的治疗效果缺乏有效的临床数据的支持。为此,本研究对清创术联合可调节负压吸引治疗技术、高压氧、臭氧以及光子治疗仪辅助治疗糖尿病足溃疡进行观察记录,以期为临床实践提供循证医学证据,并为进一步的临床研究提供指导性依据。2. 研究目的 通过将各种外科技术应用于重症糖尿病足患者，促进患者伤口愈合，并与对照组进行比较，观察该多方法联合治疗促进重症糖尿病足病患者伤口愈合的临床疗效。3. 研究设计这是一项由上海市第六人民医院血管外科（糖尿病足多学科联合协作诊治中心）牵头组织的前瞻性队列对照研究。符合纳入标准的患者在充分知情同意的情况下，将对重症糖尿病足进行多种外科技术综合治疗的患者列入干预组，同期将接受常规治疗病人列入观察组。资料统计节点为术后1周、2周、1月、3月和6月，分别观察两组患者伤口愈合时间、伤口愈合率、crp、血沉、截肢率、保肢率、ABI、神经传导速度、VAS疼痛评分、住院时间和费用。经统计学处理，得出干预组的促进伤口愈合进程的结果。3.1对照组的方案选择纳入研究的每例患者使用胰岛素将血糖控制在正常水平, 配合抗生素控制感染。下肢缺血患者根据入院超声、CTA或MRA等结果来决定是否行下肢血管的重建，血管重建优先考虑经皮血管腔内球囊扩张，必要时进行血管腔内支架成形术，若患肢血管堵塞严重，血管开通失败，可行下肢血管的转流术来恢复下肢血供。并同时使用扩张血管、抗凝、阿司匹林抗血小板及营养末梢神经等治疗方案。患者在完成足部清创后，采用可调节负压吸引治疗技术装置及敷料，敷料按照创伤面积修剪敷料大小,以大于创面周围约3mm为宜。将修剪好的敷料密闭贴合创面,接着外贴连接吸盘,接负压装置。按患者病情进行大约7d负压引流,7d后检查患者创面,根据肉芽生长情况决定是否行二次负压吸引手术治疗。若伤口感染控制，无坏死组织，肉芽新鲜，行植皮手术；若伤口未达到植皮条件，继续予以以上负压吸引治疗。3.2 联合高压氧治疗的方案选择本组患者按3.1治疗方案治疗的同时，继续予以高压氧治疗。采用多人高压氧舱,氧气压力为0.12Mpa,加压20min,稳压至0.25Mpa(绝对压),面罩吸氧3次,每次15min,中间吸舱内空气2次,每次5min,减压20min,每日1次,7次为1个疗程,疗程之间休息2天。3.3联合臭氧治疗的方案选择本组患者按3.1治疗方案治疗的同时，继续予以臭氧治疗。具体为在可调节负压吸引套装持续充入臭氧,并浓度保持在2540g/ml 20min后结束,每日2次,疗程14d,重复进行2个疗程。输氧管接流量为1L/min的臭氧。3.4 联合光子照射治疗的方案选择本组患者按3.1治疗方案治疗的同时，继续予以伤口光子照射治疗。具体操作为患者取适当体位,将负压吸引敷料包裹的伤口暴露置于深圳普门科技有限公司生产的Carnation光子治疗仪下，治疗仪的光照头对准创面处,距离为20 40 cm, 以光斑完全笼罩患野为宜,范围较大者分区照射。每天1次,每次2030分钟。两周为1个疗程。1个疗程后进行评价。对面积较大较深者,可再照射1个疗程。4 受试者参加研究时间受试者个体在分组后的总观察时间最长约为6个月。分别于手术后1周、2周、1月、3月和6月来院检查。5 研究人群患者糖尿病诊断明确，且合并有严重足部溃疡的患者(Wagner III级和III级以上)。5.1. 入选标准受试者必须满足以下所有标准方可参加本研究： 1. 年龄18-80岁，性别不限。2. 确诊为糖尿病，空腹静脉血糖7.0 mmol/L；或餐后2 h血糖11.1 mmol/L，且重复2次；3. 糖尿病足Wagner分级病变级和级以上；4. 无严重心、肝、肾及血液系统疾病5. 病人已同意签署知情同意书5.2. 排除标准1. 年龄小于18岁或大于80岁2. 根据Wagner分级，剔除Wagner分级为II级和II级以下患者；3. 合并恶性肿瘤或其他严重疾病，生存预期小于6月 4. 怀孕和哺乳期患者；5. 有精神等类疾病无法合作者、不愿合作、失访和意外死亡患者。6 主要观察指标1. 愈合时间：患者自住院治疗时至伤口完全上皮化所需要的时间。2. 愈合率：在治疗的过程中，完全愈合的伤口占所有伤口的比率。3. crp：急性反应蛋白，机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白，反应组织炎症程度的大小。4. 血沉：即为红细胞沉降率，将抗凝血放入血沉管中垂直静置，红细胞由于密度较大而下沉。通常以红细胞在第一小时末下沉的距离表示红细胞的沉降速度。5. 截肢率：踝关节以上，下肢远端肢体的截除占所有患肢的比率。6. 保肢率：踝关节以上，伤口愈合的肢体占所有患肢的比率。7. ABI：是血管外科最常用、最简单的一种检查方法，通过测量踝部胫后动脉或胫前动脉以及肱动脉的收缩压，得到踝部动脉压与肱动脉压之间的比值。8. 神经传导速度：测定时，一个电极放置于待测神经控制的肌肉的肌腹远端（此为主电极）。另一个电极放置于此肌肉支配的关节远端（此为参照电极）。9. VAS评分：在纸上面划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让病人根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度。10. 住院时间：自患者住院第一天至出院的时间。11. 住院费用：患者住院期间在疾病的诊断和治疗方面的费用。7 研究步骤7.1. 筛选完成以下研究资格筛选程序，以保证受试者符合参加研究的资格。 签署知情同意书。 审核入选/排除/退出标准 记录人口学信息。 记录病史。 记录烟酒史。 进行体检，包括生命体征（坐位血压、心率）以及记录身高和体重（可以由研究者或研究者指定的其它医疗人员进行检查）。 确保受试者在实验室检测排除标准方面符合参加研究的要求：完整记录上述研究资格程序和相关结果，包括实验室结果，以筛选合格受试者。7.2. 分组充分告知患者不同治疗方法的可能风险，由患者及其家属签署知情同意书，并由患者和家属决定进行那种方案治疗，根据患者采用不同的治疗方案，从而将患者归入不同组别（干预组和对照组）。7.3 随访按计划分别于术后1周、2周、1月、3月和6月来院复查，主要随访内容：按前述条目6的内容（1）-（11）进行随访记录。在随访期内无论何组病人，出现以下情况时：患肢感染加重，保肢希望渺茫；患者出现心脑肝肾等功能损害等并进行相应处理。7.4 统计对接受不同治疗的两组患者随访数据进行统计分析，以观察重症糖尿病足的多方法联合治疗的优势。数据资料拟采用t检验，技术资料采用卡方检验，并结合多因素回归分析。8 相关伦理问题的说明8.1 受试者的风险和受益目前该技术已开展近二十年，在技术和材料方面均相当成熟，相关手术操作也非常规范，是得到世界主要国家专业委员会和各类诊疗指南广泛认可的手术治疗方法，对符合指征的重症糖尿病足病人实施该类手术来控制感染、促进伤口愈合不存在伦理问题。对于重症糖尿病足患者来说，进行多种方案联合干预治疗，病人的获益是促进伤口愈合的进程，缩短愈合时间，提高愈合率，继而提高患者保肢率，降低其截肢率，减少患者的住院时间及费用，大大提高患者的术后生存质量。因当前所涉及的治疗方案已成熟，操作也相当规范，故不存在明显风险。8.2 费用问题在充分告知的情况下，患者经过考虑决定进入观察组或干预组。因本试验所涉及相关的手术费、材料费和和各项诊断治疗费均可进医保报销，其相关费用按照医保局统一规定结算。无需患者承担。8.3 知情同意书程序受试者参加研究前，研究者负责在方案规定筛选步骤或手术之前，向受试者解释研究目的、方法、预期利益、潜在风险，并获得受试者自愿签署的书面知情同意。在获得和记录知情同意时，研究者应遵照适用的管理要求、临床试验质量管理规范和赫尔辛基宣言中的伦理学原则。知情同意书及其任何修订在提供给可能的受试者前应由独立的伦理委员会或机构审查委员会批准。应在受试者参加研究前获得他/她的书面知情同意，并记录在受试者医疗记录中。受试者和执行知情同意讨论的人员（不一定是研究者）应在知情同意书上签名并注明签署日期。根据机构政策应保存签署的知情同意书原件，签署的知情同意书副本应提供给受试者。如果受试者不能阅读，在知情同意讨论整个过程中需要公正证人。在受试者口头表示同意参加并签署知情同意后（如果可能），证人也应在知情同意书上签字。通过签署知情同意书，证人证明知情同意书中信息和其它书面信息得到充分的解释，受试者已经明确的理解，知情同意由受试者自愿作出。8.4 中断和退出研究按照赫尔辛基宣言和其它适用的法规，受试者有权在