盐酸氯丙嗪的生产工艺原理.ppt

第七章盐酸氯丙嗪的生产工艺原理 主要内容 一 概述二 合成路线及其选择三 2 氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程四 n n 甲胺基 3 氯丙烷的生产工艺及其原理五 盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理 第一节概述盐酸氯丙嗪是一种强安定药物 又称氯普吗嗪或冬眠灵 化学命名为2 氯 10 3 二甲胺基丙基 吩噻嗪盐酸盐 本品为白色或微乳白色的结晶性粉末 有微臭 味极苦 有吸湿性 易溶于水 乙醇 氯仿 不溶于乙醚和苯 遇光易变色 水溶液中更甚 变色后毒性也随着增加 故应避光保存 熔点为194 198 盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药 具有镇静和镇吐等作用 亦有阻断交感神经及降压作用 临床上应用于精神分列症 狂躁症 焦虑症及更年期精神病 能减少幻想幻觉 抑制激动和兴奋 它对镇痛药 麻醉药有协同作用 并能使体温下降 故在外科手术上尚可用于低温麻醉 副作用主要有肝脏损害 血压降低及剥落性皮炎等 由于疗效可靠 所以目前被列为精神病治疗的首选药物之一 第二节合成路线及其选择 从氯丙嗪的结构来看 它可以视为由2 氯吩噻嗪 或称主环 和二甲胺基丙基 或称侧链 两部分组成 目前已有的合成路线可以分为三类 第一类合成路线系分别合成主环和侧链 再将二者进行缩合 第二类合成路线是先合成主环 然后将侧链逐步引入 第三类合成路线则是先将侧链引入分子中 再进行环合 一 分别合成主环和侧链的路线主要的问题 是选用什么方法合成主环以及选用何种侧链试剂 主环的合成方法很多 根据它的结构可以看出它可以由二苯硫醚类化合物制得 也可以由二苯胺类化合物制得 1 通过二苯硫醚类化合物的合成路线1 通过氮烯的主环合成法 p131 特点是反应步骤较短 但原料供应不方便 硫酚还具有恶臭 此外收率也不及目前的生产方法 所以工业上没有采用 2 通过斯迈尔斯重排法的主环合成法 p131 通过smiles重排所得的主环质量较好 但收率较低 原料供应不方便 需要自制 所以生产上未采用此法 3 通过乌尔曼缩合反应的主环合成法这条路线步骤较长 原料供应不易 收率也不高 因此也难以用在生产上 乌尔曼缩合 2 由二苯胺类出发的合成路线 都经过乌尔曼缩合反应 脱羧反应和硫化环合反应的条件并不相互抵触 因此也尝试将此二步反应于一步完成 并取得成功 1 特点 原料供应较为充足各步收率较为理想 2 以上这两种方法 氯代苯甲酸中羧基的作用 氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子的作用 因为羧基是吸电子基团 能降低亲电碳原子的电子云密度 3 用溴苯代替氯苯 不必用羧基来活化溴苯 但反应不易控制 为了使反应正常进行 间氯苯胺的氨基必须先行乙酰化保护 为什么要保护 特点 需用溴苯 间氯苯胺要经过乙酰化 因此生产成本和原料供应均不及前二法 并且收率也不高 被淘汰的路线 溴苯代替氯苯 溴苯活泼 容易使氨基上的两个氢都被溴苯所取代 生成二取代产物 所以要先将氨基保护起来 3 侧链的引入 至于能和主环缩合形成侧链的试剂很多 一般均是n n 二甲胺基丙基的衍生物 形成侧链的反应可由下列通式表示之 也可以用 ch3 2nch2ch2ch2o 2co作为缩合试剂 二 先合成主环而后逐步引入侧链的路线这类合成法国外曾应用过 但无显著优点 目前被淘汰 三 先引入侧链而后再进行环合的路线在这类合成路线中 侧链在主环合成前就已引入分子中 理论上可行 但很难运用到生产上 目前国内选用的合成路线 这条反应路线步骤较少 总收率较高 约在45 以上 原料供应也方便 所以为生产所采用 第三节2 氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程 一 3 氯 2 羧基 二苯胺的制备1 工艺原理讨论 这一步骤中 为何要用邻氯苯甲酸而不是用氯苯或溴苯做原料 单从产品的结构要求来看 其分子中的羧基是多余的 但是直接使用氯苯则反应活性不够 若使用活性较强的溴苯 其副反应较多 而且溴苯价又较贵 邻氯苯甲酸供应方便 并且由于羧基的影响 分子中氯原子比较活泼 收率也比较高 2 反应条件及影响因素催化剂 铜粉及铜盐反应体系不能呈碱性 控制ph5 6 高温酸析3 工艺过程 二 3 氯二苯胺的制备1 工艺原理 在高温和铁粉催化下的脱羧反应3 氯 2 羧基二苯胺 和苯甲酸 哪个更容易发生脱羧反应 2 反应条件及影响因素催化剂 铁粉 降低反应温度 避免高温下的副反应产品分离 3 工艺过程 三 2 氯吩噻嗪的制备1 工艺原理3 氯二苯胺 在碘的催化下与升华硫作用生成主环2 氯吩噻嗪 2 反应条件及影响因素催化剂 路易氏酸做催化剂 例如碘溶剂 氯苯或溴苯较好 吡啶和dmf不好硫化剂 升华硫2 氯吩噻嗪的稳定性问题 在空气中由黄绿 蓝 在碱性条件下 由黄红 第三节n n 甲胺基 3 氯丙烷的生产工艺及其原理 一 n n 甲胺基丙醇的制备1 工艺原理 亲核加成2 反应条件 高温高压 注意安全3 工艺过程 二 n n 二甲胺基 3 氯丙烷的制备1 工艺原理2 反应条件氯化剂 氯化亚砜3 工艺过程 第四节盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理 一 氯丙嗪的制备1 工艺原理 2 反应条件3 工艺过程 二 盐酸氯丙嗪