常见乌头类中药的毒性研究概述.doc

常用乌头类中药的毒性研究概述摘要：关键词:乌头类中药；毒性；乌头属（Aconitum）植物属于毛茛科（Ranunculaceae），主产于四川、云南、贵州等西南省份。其品种在我国比较多，达160多种，其中作为药用大概有44种。附子（Radix Aconiti Lateralis）、川乌（Radix Aconiti）以及草乌（Radix Aconiti Kusnezoffii ）是乌头属植物中最为常用的。乌头(Aconitum carmichaeli Debx)的干燥母根是川乌,子根即为附子，毛茛科植物北乌头(Aconitum kusnezoffii Reichb)的干燥块根，即为草乌。中医认为乌头类中药能够治疗风寒湿痹，具有散寒止痛的作用。而现代医学也表明，乌头类中药具有抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用，临床应用有较好的疗效。乌头类中药大多有毒性，如川乌的中毒量与治疗量非常接近，因此中华人民共和国药典2010年版也将其列为“剧毒大毒”之品。1、古代文献资料中附子、川乌、草乌毒性的记载1.1 附子是伤寒杂病论中应用较多的一种药物。全书所载方剂中应用到附子的就达到了20余首。如：桂枝加附子汤、四逆汤、桂枝附子汤、干姜附子汤等。仲景用附子走皮表、驱寒湿则取炮附子，且多与术作配，须姜作伍时，则从不用干者，均取生者，如桂枝附子去桂加术汤。张仲景用附子的方剂有37个，除8个丸散方剂外，其余29个汤剂中有23个方剂都配伍生姜、甘草，另外6个方剂大多也配伍干姜或大黄。在历代本草中，均有对附子毒性的记载。例如: 本草备要说道：（附子）大燥，辛甘有毒，大热纯阳。另一部本草巨著新修本草也记载：附子，味辛、甘,温、大热，有大毒。李时珍的本草纲目记载：（附子）气味辛，温，有大毒。1.2金匾要略中，川乌的方剂一共有5首,如在胸痹心痛短气病篇中提到的乌头赤石脂丸以及中风历节病篇中的提到的乌头汤等等。历代本草中也有对川乌毒性的不少记载。如我国第一部本草药物学专著神农本草经说道:“其汁，煎之，名射周，杀禽兽。”；著名的本草纲目也记载道:“气味辛,温,有大毒。” 可见其毒性是相当大的。1.3关于草乌的本草记载，最早是在千金翼方卷第十五中出现的，其首次提到了“草乌头”之名。这说明了在当时的民间，已经有了“草乌头”这样一个叫法。在另一部由五代时期的后唐的药师侯宁极著作的药谱一书中，也提到了草乌头之名。明代的李时珍在其著名的本草纲目中记道：“（草乌）处处有之、根苗花实并与川乌头相同，但此系野生，又无酿造之法，其根外黑内白，皱而枯燥为异尔，然毒则甚焉。”同时李时珍特别强调：“草乌头、射罔，乃至毒之药。非若川乌头、附子人所栽种，加以酿制，杀其毒性之比。自非风顽急疾，不可轻投。”可见草乌的毒性是非常之强的。2.现代医学对附子、川乌、草乌毒性的研究现代医学对附子、川乌、草乌的毒性进行了大量的研究，积极探索了这三种中药在诸多方面的毒性表现。2.1 化学成份乌头类生物碱是附子的主要活性成分。乌头类生物碱既是附子的药效成分，同时也是附子的主要的毒性成分1-3。在这些乌头类生物碱中，双酯二萜类生物碱起到了主要的作用。如新乌头碱、乌头碱、次乌头碱等的毒性非常大(如果口服这类双酯类生物碱3-4mg，就可以致人死亡)4。川乌的主要成分为乌头碱。这种生物碱对心脏有非常明显的毒性作用，它非常容易引起心律失常。乌头碱的中毒量仅仅为0.2mg，而其致死量也不过2.0-4.0mg。草乌容易经胃肠道吸收，中毒的出现非常迅速，一般的3-4.5g的草乌就能出现一定的中毒现象，而其所含的乌头碱仅需要0.2毫克就可以引起中毒，3毫克到5毫克的剂量就有可能是致命的15-16。2.2 毒性反应附子中毒临床症状多为口舌及肢体麻木，呼吸困难，胸闷，烦躁不安，咽喉、食管、胃均有烧灼感，进而出现心慌、心悸、呆滞等症状，同时伴有呕吐、恶心等症状。其中毒症状中最为突出体征就是心律失常，主要是引起为室上性及室性期前收缩、心动过速、房室传导阻滞等严重症状6- 8。服用乌头类中药发生中毒反应后,其中毒症状表现的程度轻重不同的,出现的时间以及快慢也不相同，其对脏器的损伤也是有所不同的。在服药后，有的最快的只需10余秒钟或1-2min就能够出现一定程度的中毒反应，而有些比较慢的则会在4天左右。2.3中毒机制附子、川乌、草乌的中毒机制是通过先兴奋后抑制神经系统起作用的5。这类中药的毒性主要是对心脏和神经的损害。这些乌头类生物碱首先是引起感觉横纹肌和心肌以及神经末梢、中枢神经系统兴奋，继而发生对上述各部分的抑制进而进行麻痹而发生毒性作用。2.4临床应用报道的毒性反应在临床应用毒性反应报道方面，曾有报道说某个患者在服用含(先煎)生川乌12g的复方汤剂之后，在4天后出现皮肤蚁走感，在第五天空腹服1剂后才出现严重中毒反应。亦有报道服用含乌头类复方(先煎40min)含川草乌各10g以上，在数月后才出现较严重精神症状，之后的对症治疗后痊愈。而在临床上多数患者在服药后10min-2h就能出现中毒反应13- 14。草乌在临床上中毒死亡的首要原因是心脏毒性。刘刚等人17对出现急性草乌中毒时的血浆中的有毒成分和组织病理学变化进行观察，结果表明：实验的动物在口服草乌乙醇提取物后，出现快速心律不齐，同时出现了血压下降的进行性加重趋势。庞嶷18报道了数例因错误服用草乌汤而引起心脏毒性的情况。何晓娟等学者19-20从肌肉的耐力、自发活动以及学习和记忆方面对草乌引起小鼠中枢神经系统的毒性作用进行了相应的研究，结果表明在剂量达到27148g/kg，3174g/kg和6187g/kg，小鼠精神神经系统没有出现毒性。2.5讨论由于乌头类中药具有较强的毒性，所以在临床应用时，必须要确保乌头类药物的有效和用药的安全。在临床使用时，严格控制剂量，应当采取小量渐增的使用这类中药的方法，同时要注意一定要做到中病即止，以确保用药的安全。同时一定要注意病人的体质，因为病人体质有比较大的个体差异，治疗用药一定要根据病人的体质多加综合考虑，把握好一定的用药的度，以达到安全用药的目的。同时，由于乌头类中药毒性较大，在服用时应多加注意，内服宜制用，同时注意久煎去毒。综上所述,三种乌头类中药所含的有毒成分即是其药理作用的基础，又是引起其中毒的根源，毒性成分不同，含量不同，其毒性反应及致毒性机制也不同。了解这些有毒中药的毒理作用，同时加强临床安全用药的教育，对我们客观评价药物的安全性和临床合理用药、研发新药都有重大意义。参考文献：1温瑞卿,李东辉,赵昕,王伽伯,赵艳玲,张萍,孙志勇,鄢丹,肖小河,任玉珍,李飞,杜杰,周海燕. 基于化学分析的毒性中药附子炮制方法的合理性研究J. 药学学报,2013,(02):286-290.2邱常萍,许秀萍. 附子现代药理及配伍解毒机制研究J. 内蒙古中医药,2013,(06):86.3宋恩峰,孙文连,张珏,梅莎莎. 附子临床应用及安全性评价研究J. 中华中医药杂志,2013,(04):895-901.4雷波.附子减毒配伍研究的新思考J.宜春学院学报,2008,30 (2): 1015王志琪,曾嵘,谭志荣,陈尧,田育望,王蓓,李鑫,陈立峰. 附子与甘草配伍前后乌头碱和甘草次酸在大鼠体内的药动学比较J. 中成药,2012,(12):2305-2309.6丁涛. 附子的现代药理研究与临床新用J. 中医学报,2012,(12):1630-1631.7吕莹. 附子干姜配伍的药效学及毒性研究D.长春中医药大学,2012.8马瑜红,李玲,阮耀,张海燕,欧阳静萍. 附子与瓜蒌配伍对大鼠心、肝、肾脏的毒性作用J. 中国老年学杂志,2011,(22):4399-4401.9金军女,许桂花. 浅谈毒药川乌头以及中毒的防治J. 中国医药指南,2012,(34):274-275.10陈芙蓉,邹大江,闪仁龙,许直来,马兰花,梅之南,黄先菊. 近10年含乌头碱类植物中毒原因及解毒办法文献分析J. 时珍国医国药,2012,(12):3116-3118.11陈丽萍. 生草乌及川乌中毒1例报告J. 中国临床新医学,2011,(03):259-260.12刘强强,郭海东,徐策,夏祺悦,杨润芳,李宏霞. 川乌毒理作用研究进展J. 中国中医药信息杂志,2012,(08):110-112.13贾庆文,闫滨,王璐. 乌头类药物的毒性研究及唐古特乌头的研究概述J. 食品与药品,2012,(07):299-302.14尹航. 川乌配伍瓜蒌药效学及毒性研究D.长春中医药大学,2011.15越皓.属植物炮制配伍的化学物质基础研究D.吉林:国科学院长春应用化学研究所,2007.16图雅，张贵君，刘志强，等.蒙药草乌的研究进展J.时珍国医国药，2008,19（7）:1581-1582.17刘刚,邱俏檬,卢中秋,等.急性草乌中毒兔血浆毒性成分及组织病理学改变的研究J1中国