「α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用【内容详细】」.doc

2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用从1970年开始，2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感及镇痛等多种作用，因此可以用于手术期间以满足不同的需要。目前在西方国家中有3种2肾上腺素能受体激动剂在临床中使用，它们分是可乐定、右美托咪啶和替扎尼定，但在中国右美托咪啶尚未上市。因此还是有必要就这类药物向中国的疼痛学专家作个简要介绍。2肾上腺素能受体在体内分布广泛，当2肾上腺素能受体激动剂与其结合后就能产生临床效应。2肾上腺素能受体有3种亚型，分别是2a, 2b and2c，2肾上腺素能受体激动剂结合每种不同的亚型都能产生独特的效应，例如a2a受体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用（低血压和心动过缓），2b 受体有间接升高血压的作用（血管收缩），a2c受体与感觉与运动门控欠缺有关，如精神分裂症, 注意力缺乏及过动症,创伤后功能障碍和停药反应(调节多巴胺的活性)。在中枢神经系统中2受体亚型有不均匀的分布，3种受体中a2a受体最普遍且到处存在，a2b受体仅存在于少数部位。所有的2肾上腺素能受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型，所有的受体亚型都是通过结合G蛋白而产生细胞效应，尤其是对百日咳毒素易感的G蛋白： Go和G1。因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用，所以想只产生单一所需要的2肾上腺素能效应可能是不行的，如只是产生镇痛作用，而不会产生其他不利作用如低血压等。激活2肾上腺素能受体可抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP生成减少，cAMP是许多细胞作用的重要调节剂，它能通过cAMP依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。另外2肾上腺素能受体兴奋导致了神经递质释放受到抑制，这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而介导的，这个过程需要结合一个Go蛋白。激活2肾上腺素能受体还可加速Na+-H+的交换，引起血小板内部碱化，刺激磷脂酶 A2活性的增加，最终导致血栓素A2的生成增多。突触前2肾上腺素能受体存在于交感神经末梢和中枢神经系统中的去甲肾上腺素能神经元中。突触后2肾上腺素能受体存在于许多组织如肝、胰、血小板、肾、脂肪及眼中。大脑延髓背侧的運動功能区有大量的2肾上腺素能受体，激活这些受体可产生2肾上腺素能激动剂效应，如高血压和心动过缓。大脑的蓝斑中有最大的去甲肾上腺素能细胞群，目前已知它对睡眠有调节作用，而且这可能是2肾上腺素能受体激动剂产生催眠作用的主要位点。蓝斑有许多传出神经的连接，包括那些下行的伤害感受性抑制通路。现已证明在迷走神经、中间外侧细胞柱和脊髓灰质中也存在2肾上腺素能受体的高密度区。在脊髓背角存在a-2a肾上腺素受体亚型，而在初级感觉神经元中含有肾上腺素受体的a-2a 和a-2c亚型。从神经轴索区域到脊髓的下行抑制在疼痛与无痛的产生中扮演了重要的角色。痛觉的传导受来自脑干及脑桥神经元的刺激与抑制的调控，双重调控中又以抑制功能为重。脊髓中的肾上腺素能神经支配起源于脑干中的肾上腺素能细胞核，包括蓝斑, A5和 A7肾上腺素能细胞核,每种肾上腺素能细胞核都以一种特殊的方式来刺激脊髓活动。 蓝斑轴突行程穿过腹索的中部到达层状体第和第的腹角、层状体和的运动神经和神经分布很少的背角。A5轴突支配背角深部、层状体、中间带（层状体）状体X 和脊髓的中间外侧细胞柱，A7神经元支配背角表层、层状体1-。肾上腺素能激动剂能作用于这些神经元，在脊髓的伤害感受器中发挥它们的影响。例如，在鼠、猫和灵长类动物中，蓝斑受到电刺激后可以抑制背角神经元对外周有害刺激的反应。A7神经元激活后在大鼠中也能产生抗伤害感受作用，这种作用能在鞘内注射育亨宾( 一种特殊的2受体阻断剂)后得到逆转。有证据表明在中脑导水管周围灰质（阿片受体激动剂在神经轴索上的作用点）和A7神经元之间也存在神经联系。除神经轴索作用之外，2肾上腺素的镇痛作用的主要位点在脊髓水平，那有类似阿片类药物的效能。总的来认为，2肾上腺素能药物的脊髓水平的抗伤害感受性作用主要是由于突触后抑制产生的。激活2肾上腺素受体能触发背角内的钾离子内流，从而引起突触后背角神经元超极化，因此可以降低兴奋性，产生镇痛作用。动物试验中，激活在小鸡背根神经节中的2肾上腺素受体可以抑制N型钙通道，可乐定可抑制脊髓突触小体中谷氨酸的释放。突触后背角神经元中占优势的2肾上腺素受体亚型是a-2a亚型，初级神经传入的突触前抑制也可能促进2肾上腺素受体激动剂的抗伤害感受性作用。2受体激动剂能有效地抑制背角神经元对有害刺激反应的会聚，但对无害刺激反应的抑制是无效的。对感受伤害性传入纤维优先抑制的信息输入到会聚的背角神经元与更小直径的初级传入神经的选择性突触前抑制是相一致的。2受体激动剂在猫的背角神经元中应用后，证实了其能减少初级传入神经突触前抑制的兴奋性。在背角中突触前初级传入终端占优势的肾上腺素受体亚型是a-2b和a-2c亚型。a-2a亚型大约占了在人类脊髓中的肾上腺素能受体的80%90%，这在竞争性结合试验中得到了证实。a2肾上腺素能药物的镇痛作用可能存在有外周神经末梢的作用位点，这在软组织受伤后的疼痛试验中还存有争论。在动物试验中，鞘内注射小剂量的可乐定能逆转PGE2诱导的痛觉过敏机制，ST-91（一种外周的2受体激动剂）在全身用药后能逆转甲醛测定的第二阶段。另一方面，鞘内注射去甲肾上腺素能增加大鼠皮肤的机械性痛觉过敏，这与局部应用氯仿所造成的痛觉过敏的抑制是相似的。Drummond等人显示，去甲肾上腺素经离子透入法加入到辣椒素后治疗伴有痛觉过敏的人类皮肤，能使这种灼痛的阈值下降7*C。2受体激动剂的镇静作用是在蓝斑中介导的，a-2a亚型表现的是间接的镇静效应。蓝斑可介导非常多种的生理调节过程，包括睡眠和失眠的调节。2受体激动剂的镇静作用可以被2受体阻断剂（如育亨宾）所逆转。即使是镇静作用非常突出的2受体激动剂，在单独使用时也不会引起明显的呼吸抑制，即便是过量应用后，也不会同阿片类药物一样可能对呼吸造成抑制。在志愿受试者中，Eisenach等人实施的试验中证实硬膜外注射可乐定不會有停止呼吸的作用。可乐定既可以缓解疼痛，又能避免其他药物如阿片类药引起的呼吸抑制，因此它是可以与其他药物同时给药的。延髓背部运动神经元和胸部脊髓中的中间外侧细胞柱中存在有压力感受器反射环，2受体激动剂主要通过压力感受器反射环中的交感神经传出纤维的突触前抑制的介导而引起低血压效应。a-2a亚型是2肾上腺素受体，其与低血压效应是有关的。心动过缓主要是通过孤束核和迷走神经运动背核介导的，局部应用2受体激动剂后，可引起心脏的副交感神经即迷走神经的传出纤维兴奋。此外，a-2a亚型对心动过缓也起了间接作用。在动物试验的数据中，2受体激动剂在神经性疼痛模型中的使用是有争议的，而在人类的临床试验数据目前还少。2受体激动剂用于神经性疼痛患者的对照临床试验已有报道，如局部、硬膜外或口服使用可乐定。输注速度为30 mcg/h的可乐定以硬膜外持续给药的方式能为神经性疼痛患者提供有效的镇痛，而以每天35 mcg/kg的全身给药方式却对大多数神经性疼痛患者无效。2肾上腺素能受体激动剂为我们提供了一个非常有吸引力的、可替代吗啡的镇痛药，因为它们是有效的但却不伴有呼吸抑制或成瘾性。以下是有关a2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的概述。第一节 可乐定 可乐定（clonidine）是在临床上使用最多2肾上腺素能受体激动剂，它同时具有a1和2肾上腺素能的活性，其中a2 与a1的选择系数为2001。它有口服片剂、透皮贴剂，还有可供静脉、肌肉及局部使用的注射液，因为它有特殊的无防腐劑注射液（duraclon），所以可用来作椎管内使用。可乐定在心血管系统显示有双重效应：在小剂量时（150300 g )主要效应是通过激活2a肾上腺素能受体而起的抗交感神经作用，因此可引起低血压和心动过缓；在大剂量时（500 g以上）主要效果是通过血管平滑肌内的2b肾上腺素能受体的激活而引起的高血压(血管收缩)。在治疗剂量（通常是150300g）时，可乐定降低交感神经紧张的同时增加迷走神经张力，因此可减慢心率，降低全身的新陈代谢、心肌收缩力和全身血管的阻力。所有这些效果都可降低心肌的氧需求量，并维持一定的心肌氧供/需比例。可乐定4 g/kg静脉注射可显著地减弱放置喉镜时的应激反应，因而在麻醉诱导中很少产生血流动力学方面的副作用。另外，通过监测冠脉搭桥的外科手术患者的ST段的降低，发现可乐定还能显著地减少手术期间的心肌缺血。因为阿片类药物在稳定心血管效果方面具有“封顶效应”，所以加用可乐定时可以减少阿片类药物的用量，而且能使血流动力学更加稳定。麻醉复苏期因交感神经的活性增加，因此经常出现心动过速和高血压的情况，这对患者是不利的，术前应用可乐定可减少麻醉复苏期这种血流动力学的波动。可乐定和氯胺酮联合使用还可减弱氯胺酮引起的高血压反应。一、术前应用可乐定作为脂溶性的可乐定能很容易通过血-脑脊液屏障，在中枢神经系统中，它能产生抗焦虑和镇静方面的全身效应。在成人，100300 g的可乐定能产生镇静、抗焦虑和減少唾液分泌的效果，在儿童，4 g/kg的术前用量即可达到这个效果。不管用哪种给药途径，剂量超过50100 g的可乐定会快速起效（不超过20 分钟），产生剂量依赖性的镇静作用。大剂量的可乐定（e.g. 700 g）通常用法是持续2小时的静脉注射点滴给药但是可延长到46小时。现提倡在手术前应用可乐定全身用药用以镇静，不会产生呼吸抑制。二、术中应用可乐定因为可乐定具有抗交感作用和镇痛的特性，因此它能降低交感神经的活性，抑制因喉镜检查、气管插管及外科应激所引起的心血管反应。现已知可乐定能显著减少吸入麻药的MAC，能与阿片类用药一起产生协同作用，因此，在手术中它可作为麻醉的一种非常有用的辅助药物。Murga等人在一项双盲、安慰剂对照的试验中显示，椎管内300 g的可乐定能减少术中50%的芬太尼静脉用量，还能提供术后4小时的镇痛而不伴有明显的低血压。De Kock等人表明，氨氟醚麻醉下的妇女，通过EEG监测到，硬膜外8 g/kg的可乐定可以加深麻醉深度。同组试验还证实，手术中可乐定硬膜外给药可以减少5075%的丙泊酚和阿芬太尼的用量。试验还表明可乐定能延长和强化局部麻醉药诱导的硬膜外麻醉效果。Klimischa等人表明，髋关节手术中，硬膜外150 g的可乐定联合10 ml of 0.5%的布比卡因能使麻醉时间延长3倍（5.30.9 h vs 1.80.3 h）。Bouget等人显示，150 g的可乐定加入利多卡因/布比卡因/肾上腺素诱导的骶管麻醉，其产生镇痛作用持续的时间能显著地超过预期的局部麻醉剂产生的术后镇痛作用时间（134 h vs 75 h）。2肾上腺素能受体激动剂作用在脊髓背角胶状质中的a-2a肾上腺素受体，抑制了伤害感受神经元（广动力范围神经元）的放电，这类神经元能被外周A-d和C纤维传入伤害感受冲动所激活。另外，最新有证据表明，2肾上腺素能受体激动剂的抗伤害感受作用也有部分原因是因为脊髓内乙酰胆碱的释放所致。Hood等人表明，在志愿受试者中，鞘内注射新斯的明（一种胆碱酯酶抑制剂）可以增加硬膜外可乐定的镇痛效果。静脉、硬膜外或鞘内注射可乐定可产生镇痛效果。静脉注射5 g/kg的可乐定能显著减少手术后疼痛程度和阿片类药物的需求量。可乐定硬膜外或鞘内给药也能产生类似亲脂性阿片类药物的全身镇痛作用。然而，可乐定经神经轴索给药比全身用药更为有效，这表明可乐定在脊髓有作用位点。与安慰剂对照，在剖宫产和矫形外科手术的患者中，可乐定小剂量（150 g）鞘内注射即可产生术后止痛效果，而经肌内注射或硬膜外注射相同剂量的可乐定则没有明显的止痛作用。在类似的术后患者中，De Kock等人比较了硬膜外和静脉注射大剂量的可乐定（450700 g），结果显示硬膜外给药比静脉注射能产生更好的镇痛效果。可乐定硬膜外给药后的镇痛效果与脑脊液中可乐定的浓度有很强的相关性。人类试验发现可乐定硬膜外给药后能快速、广泛地吸收进入脑脊液，注射3060 分钟后脑脊液内浓度达到峰值，约1小时后达到最大的镇痛效果，其在脑脊液中的浓度和镇痛两者有明显的相关性。另一方面，可乐定的镇痛效果与其血药浓度没有很好的相关性，因为可乐定的血药浓度降低非常缓慢，然而其镇痛持续时间相对较短，只有35小时。硬膜外150300 g的可乐定能缓解术后疼痛，然而低血压和心动过缓的发生率很高。700900 g的可乐定能产生47小时的更好的镇痛效果却不会发生更多的低血压和心动过缓。在临床实践中，可乐定通常用来增强阿片类药和局部麻醉药的镇痛效果，因此可以减少阿片类药物的副作用如呼吸抑制、尿潴留、瘙痒和局部麻醉药引起的运动神经阻滞。1984年，Tamsen和Gordth首次报道了硬膜外注射可乐定用来治疗两个慢性疼痛患者的疗效性。三、鞘内使用可乐定正如鞘内注射吗啡一样，大剂量（超过450 g）可乐定鞘内注射能产生镇静和强而长效的术后止痛作用，但不能为手术提供外科麻醉作用。因为这个原因，鞘内注射可乐定只是作为鞘内注射局麻药的辅助药物，而不是单独使用。5个随机对照实验显示，脊髓麻醉中，13.7515 mg 的布比卡因复合 75225 g的可乐定提供的感觉和运动神经阻滞时间要比单纯使用布比卡因的阻滞时间平均延长31%。可乐定加入丁卡因中鞘内注射或加入更小剂量的布比卡因中鞘内注射也证实了这相似的效果。鞍麻下实施的肛肠手术中，鞘内小剂量的布比卡因（2.5 mg）中加入小剂量的可乐定（60 g）与单独使用布比卡因相比，前者可以延长镇痛时间而不伴有运动神经阻滞和低血压（7.44.9 h vs 4.71.4 h）。鞘内注射局麻药使血压降低的主要原因是减少了交感神经纤维的传出，局麻药产生外科所需的麻醉作用时这个效应已接近最大限度，可乐定具有抗交感作用，加入局麻药后将引起更大程度的血压降低，这是人们所不愿出现的。将75225 g的可乐定加入15 mg的布比卡因中不会发生血压更加下降的情况。然而，在更小剂量的布比卡因5 mg（单独使用仅降低血压10%）中加入150 g的可乐定能引起血压降低30%。鞘内注射可乐定象鞘内注射吗啡一样，能加强布比卡因诱导的脊髓麻醉效果，因此可以减少止血带加压引起的疼痛；与脊髓内吗啡用药不一样，鞘内注射可乐定不会引起尿潴留，实际上它能促进脊髓麻醉后首次排尿时间，因为它具有a-肾上腺素能的效应。鞘内可乐定在分娩镇痛中的使用受到阻碍，一定程度上是因为它降低血压的效应。鞘内单独使用可乐定100 g或200 g在分娩时能提供2小时的镇痛，低血压的发生率分别为10% 和18%。100 g的可乐定复合7 g舒芬太尼或 200 g的可乐定复合2 g的苏芬太尼仅能延长40 分钟的镇痛时间，然而患者出现低血压的概率却要上升。在一项双盲试验中，所有患者都是在全身麻醉下实施剖宫产手术，Filos等人在该试验中评估了鞘内注射150 g、300 g、450 g的可乐定与安慰剂盐水的镇痛效果。结果显示了可乐定镇痛效果的剂量依赖性，其镇痛时间分别是71.3 h 、101.3 h 、141.3 h ，安慰剂组为32.8 h。试验同时还观察到一个有趣的现象，那就是300和450 g的可乐定比150 g的可乐定降低血压的程度更轻微，这证实了可乐定具有血流动力学的二重性。在该试验的患者人群中，鞘内注射高剂量可乐定的镇痛效果与鞘内吗啡效果相接近，但没有观察到有呼吸抑制、尿潴留和瘙痒现象，但镇静效果也有剂量依赖性，最有效的是450 g。Van Tuijl等人在一项双盲，对照试验中发现，腰麻时在0.5%的重比重布比卡因2.2ml中加入小量的可乐定( 75 g)将可延长腰麻的作用时间并可改善术后早期的镇痛效果（术后最早需要镇痛的时间为12913.8 min，而没有加可乐定组需要镇痛的时间为5514.2 min），但不会减少术后24小时总的吗啡需要量。在一项剂量依赖性的研究中，Strebel等人在腰麻中将37.5 g、5 g和150 g的可乐定及盐水安慰剂分别加入等比重的布比卡因18 mg中并进行评估，试验发现3种剂量的可乐定组都能延长麻醉时间，呈剂量依赖的方式（37.5g、75 g和150 g的可乐定分别延长麻醉时间+8%、+13% 和17%），血流动力学有轻微的改变。根据疗效与副作用的综合评价，试验推断，150 g的可乐定可能是较佳的剂量。在一项双盲、对照试验中，Sites等人报道，腰麻时，鞘内75 g的可乐定复合吗啡0.25 mg加入重比重的布比卡因中可明显减少全膝置换手术后24小时静脉PCA中吗啡的需要量，明显要优于鞘内单纯注射吗啡。在另一项双盲试验中，60例拟行结肠手术的患者，全麻前鞘内分别给予可乐定300 g或布比卡因10 mg或盐水安慰剂，试验发现可乐定组和布比卡因组都能改善术后疼痛，鞘内可乐定组还能减少因腹部手术后的痛觉过敏甚至术后6个月残留的疼痛。Dorbrydnjov等人报道，拟行腰硬复合麻醉的髋关节手术患者，小剂量的可乐定(15 g)加入17.5 mg的布比卡因中能提供一个更高质量的麻醉并能延长止痛的时间，同时硬膜外持续输注可乐定40 g/h + 罗吡卡因4 mg/h能使术后疼痛的缓解得到改善，但会引起血压轻微的下降。更有趣的是，髋关节骨折手术患者中，Baker等人将可乐定加入重比重盐水或等比重盐水行鞘内注射并进行了比较，试验发现重比重的可乐定抑制血流动力学的作用要较等比重的可乐定轻，但镇痛效果较之也差。鞘内注射可乐定还被用来治疗对吗啡治疗无效的慢性疼痛。在一份报道中，31位已植入可编程吗啡泵的患者，经鞘内注射吗啡和口服止痛药物疼痛仍不能获得充分的缓解。Hassenbusch等人报道，将鞘内药物改为可乐定（初始剂量为1 g/h，逐步滴定到40 g/h），有21位患者（71%）对可乐定有反应，其中13位患者的疼痛持续有长期的缓解，平均随访时间为16.7个月。四、硬膜外使用可乐定临床使用经验最多的是在硬膜外应用可乐定用于局部麻醉和疼痛控制方面。更有趣的发现是现正用可乐定作为椎管内吗啡的替代物，这是因为考虑到在慢性非癌性疼痛患者中长期使用吗啡治疗后的成瘾性和耐受性，另外，在有些疼痛综合征中如一些神经源性疼痛尤其是交感神经维持性疼痛，这类疼痛对阿片类药物反应不佳。1984年，Tamsen和Gordth首次报道了硬膜外注射可乐定治疗两个慢性疼痛患者的疗效性。Eisenach和他的实验人员报道了关键性的研究并获得FDA批准，同意可乐定椎管内使用来治疗慢性疼痛。在一项多中心的研究中，85位对口服或椎管内使用最大耐受剂量的吗啡仍无效的重度疼痛的癌症患者，随机接受椎管内可乐定30 mcg/h或安慰剂治疗。所有的患者都接受椎管内吗啡PCA的治疗，椎管内吗啡的用量或VAS疼痛评分有减少确定为治疗成功。实验结果表明，可乐定组有45%有效，而安慰剂组的有效率为21%。硬膜外使用可乐定对神经源性疼痛尤为有效（可乐定与安慰剂比较：56% vs 6%）。副作用的发生率在可乐定与安慰剂之间无明显差异，可乐定引起低血压的情况约占有10%20%，患者多能耐受，只有不到10%的患者会因为低血压而退出实验。实验还发现可乐定在使用开始会引起镇静，但很快这种作用就会减退，患者能很好地耐受。另有五个试验也支持了Eisenach的研究，这些试验包括了38位癌症疼痛患者。例如，在硬膜外中给予可乐定100900 mcg的负荷量后再以12.570 mcg/h的速度持续输注，其中有9位癌症患者产生了剂量相关的镇痛效果，在药物持续输注长达94周之间提供了持久的镇痛作用。硬膜外输注可乐定还可用来治疗非癌症疼痛。Glynn等人在一项随机、双盲试验中，比较了硬膜外150 g可乐定和硬膜外5 mg吗啡治疗慢性腰背痛或蛛网膜炎性痛的疗效性。在20例患者中，有16例可乐定治疗的患者获得了与吗啡一样好的治疗效果，而副作用却比吗啡要少。Taniguchi等人报道在10例疱疹后神经痛患者中，在胸椎硬膜外注射小剂量可乐定（2575 mcg）获得了极好的疼痛治疗效果。考虑到2肾上腺素能受体激动剂的抗交感神经效应，它被用来治疗交感神经维持性疼痛是合理的。Rauck等人实施了一项随机、双盲试验，在26位患有反射性交感神经营养不良性疼痛患者中，通过VAS及McGill疼痛问卷的评估，证实了硬膜外注射可乐定300g和700 g的镇痛效果。患者中有19位继续接受硬膜外持续输注可乐定，维持4335天，在这段治疗期间，VAS疼痛评分从治疗开始的7.91.7分下降到5.12.6分。幻肢痛是另外一种神经源性疼痛，现认为可能是由于中枢敏化或外周神经受损后传入神经阻滞（这种情况是外科截肢）引起，可能被神经轴阻滞后得到改善。Jahangiri等人报道了24例准备接受下肢截肢的患者，随机分两组，一组无手术前治疗，一组接受24小时的硬膜外输注吗啡、布比卡因和可乐定并在截肢后继续输注72小时。手术1年后幻肢痛的发生率在对照组为73%，而硬膜外输注组明显下降为8%。然而在硬膜外注射的复合药物中究竟是哪种起作用尚不清楚。可乐定用于术后疼痛控制方面现已积累了许多经验。18个对照试验中有大量的数据显示可乐定具有镇痛作用并能减少对其他镇痛药物的需求量，在这些大样本临床使用的经验中，还未发现有严重的血流动力学后果和呼吸抑制的病例。400 g的可乐定硬膜外给药后能产生26小时的镇痛作用，大于400 g的镇痛持续时间也不会延长，这与那些脂溶性阿片类药物如芬太尼相似，但要比吗啡作用时间短，因此对持久性疼痛可乐定需要硬膜外持续给药。由于作用持续时间不同，很难计算吗啡和可乐定之间的转换剂量。粗略估计，装入400 g的可乐定并以25 mcg/h的速度持续输注与装入1 mg的吗啡并以0.1 mg/h的速度持续输注所产生的镇痛效能大致相等。大剂量的可乐定（120150 g/h）硬膜外给药用于腹部大手术后能产生更好的镇痛效果。在手术后患者中，可乐定硬膜外给药后常见的一些副作用有低血压、心动过缓、镇静和口干。可乐定在硬膜外给予负荷量后引起的血压下降和心率减慢呈剂量依赖性。低血压时通常可以静脉输液处理，极少需要使用缩血管药物。仅在少见的情况下需用阿托品来治疗心率减慢。有趣的是，在一项92例患者的试验中，他们仅是接受硬膜外持续输注可乐定而未加负荷剂量，结果发现血流动力学的改变不太显著，很少需要治疗。给予负荷量后镇静作用很常见，在给予150 g的负荷量后可持续12小时，400 g可持续24小时，如患者仅是接受硬膜外输注则很少发生镇静。试验中所有的患者没有发现有呼吸抑制的现象。硬膜外可乐定复合阿片类药可用于术后镇痛，加用70 g或更多的可乐定可以增强阿片类药的镇痛效果。腹部手术后，加用150 g的可乐定可以使硬膜外芬太尼100 g的镇痛时间延长一倍，达9小时。在硬膜外25 g的苏芬太尼中加入70 g的可乐定可以产生比单独使用50 g苏芬太尼还要更长的镇痛时间( 4.2小时)。硬膜外可乐定与吗啡联用在一些双盲、安慰剂对照试验中也有报道。van Essen等人报道，单次75 g的可乐定加入3mg的吗啡中不能影响膝关节手术后的镇痛效果，但是大剂量的可乐定明确显示能增强硬膜外的镇痛效果。Carbine等人报道，髋关节手术后，加入150 g的可乐定可以增强硬膜外1 mg吗啡的镇痛效果，Rockemann等人报道，前列腺切除术后，280 g的可乐定可以增强硬膜外2mg吗啡的镇痛效果。因为硬膜外作用持续时间在可乐定（24小时）和吗啡（812小时）之间相差是如此之大，所以将两种药物联合持续输注可能会更加有效。Motsch等人在一项双盲对照试验中证实，硬膜外输注19 g/h的可乐定和0.25 mg/h的吗啡能显著降低疼痛评分、止痛药的需求量和改善患者的活动能力。还有资料显示附加使用可乐定能增强硬膜外布比卡因的镇痛效果。硬膜外将1 g/kg的可乐定加入0.125%的布比卡因与单独使用布比卡因相比，前者能使术后镇痛的时间延长一倍以上( 1610 h vs 6.25.7 h)。同样，与单独使用布比卡因相比，将2 g/kg的可乐定加入0.25%的布比卡因能使镇痛时间延长两倍。五、可乐定在外周神经阻滞各种神经阻滞中，局麻药中加入可乐定在麻醉和镇痛的维持时间已被证实呈剂量依赖性，可乐定肌肉内注射却没有这种效应，说明这是一个局部的神经阻滞效果，而不是全身或中枢神经系统的效应。Tschernko等人证实，在为手术期间和手术后的患者实施肋间神经阻滞时，将2 g/kg的可乐定加入到布比卡因中能使患者觉得较少的疼痛。一些报道显示，100150 g的可乐定能提高布比卡因臂丛神经阻滞的效果。超过100g的可乐定能提供更明显的镇静作用，降低血压和心率，通常这些都不需要治疗。Saied等人在一项50例患者的双盲、安慰剂对照的试验中发现，150 g的可乐定加入0.75%的罗哌卡因所行的腋窝下臂丛神经阻滞，麻醉（从489 分钟到628 分钟）和镇痛（从587 分钟到828 分钟）时间都有延长，同时运动神经的阻滞时间也从552分钟延长到721分钟。加用了可乐定后患者中还发现有更明显的镇静作用，但任何患者都没有发现低血压和心动过缓的情况。Ruben等人报道，1 mcg/kg的可乐定稀释到0.5%的利多卡因中（40ml用于上肢，50ml用于下肢），将它们注入10例交感神经维持性疼痛患者的静脉，同时用止血带充气阻断回流30分钟，经过46次的这种静脉局部阻滞后，成功地缓解了疼痛，并且一直持续了6个月。试验中止血带放气后，患者中没有发现有低血压、心动过缓、呼吸抑制和过度镇静的情况，止血带放气后可乐定的血药浓度为0.120.05 ng/ml。六、可乐定经皮使用可乐定因其具有高脂溶性，所以经皮给药是可行的。可乐定200 g/day和300 g/day的透皮贴剂（q 7d）已被用来治疗慢性疼痛和吗啡或乙醇的戒断症状。Zeigler等人实施的一项双盲、安慰剂对照试验，24例痛性糖尿病神经病变患者中，使用可乐定贴剂和安慰贴剂后，在疼痛缓解方面，两组没有统计学差异。然而他们发现，在开放性治疗阶段，可乐定组7例始终报告疼痛有缓解的患者，在停止治疗后疼痛又复发。Byas-Smith等人在后来的试验中采用两期加强参入、三期交叉设计，在41例痛性糖尿病神经病变患者中对比了300 g/d的可乐定贴剂和安慰贴剂的疗效，试验结果又发现两组间没有统计学差异。但当他们将12例对可乐定有反应的患者转入第二期试验，与安慰剂对照时，这些患者继续保持对可乐定有反应。Phentolamine检查了这些呈阴性反应的患者，随后指出，这些患者疼痛的缓解与交感神经无关。由此分析，如果患者的疼痛是呈尖锐的、射击样的，这种情况对可乐定起反应有更大的可能性。考虑到神经源性疼痛通常有多种机制，所以毫不奇怪，某种药物能针对疼痛产生的某种机制，因此能缓解这种成分的疼痛，而对其他机制引起的疼痛成分却没有效果。 可乐定局部给药也已试用于反射性交感神经营养不良性疼痛患者。Davis等人报道了6例下肢RSD患者，在使用可乐定贴剂后，贴剂的覆盖区的疼痛过敏至少缓解了12小时，即使移除了帖剂后这种效果还存在。然而在贴剂没有覆盖的区域疼痛过敏的情况没能得到改善，非刺激依赖性的疼痛（不是由热和机械刺激诱发的持续性疼痛）对可乐定贴剂也无反应。所有这些证据表明，可乐定经皮使用是作用于外周a-肾上腺素能受体的末梢神经效应而非中枢效应。可乐定经皮应用常见的副作用是口干、镇静，没有明显的低血压报道。总之，可乐定是目前临床上使用最多的a-2肾上腺素能受体激动剂，它可作为术前用药提供镇静、抗焦虑和增强麻醉的作用，还可以作为辅助用药提高吸入麻醉、静脉麻醉、局部麻醉和术中阿片类用药的麻醉/镇痛效果。尽管可乐定可经口服、静脉、肌内注射和经皮给药途径使用，但是经轴索给药才能提供最有效的镇痛效果。可乐定非常有发展前景，因为它可以提供几乎和吗啡一样的镇痛效能，虽然镇痛维持时间较吗啡要短，但却没有呼吸抑制和成瘾性；因为可乐定的血流动力学效应，如小剂量时引起的低血压及心动过缓和大剂量时引起的过度镇静，因此，它在临床上的使用仍存在一定的限制。第二节 右旋美托咪啶右旋美托咪啶（dexmedetomidine）是选择性a2肾上腺素受体激动剂，其a2/a1 的比值是可乐定的8倍(a-2/a-1= 1 6001)。半衰期相对较短，为2小时。目前在美国被FDA批准用于镇静治疗，尤其适合在ICU中使用。然而它对血流动力学的稳定性和镇痛效果与可乐定相似，在血液中它的蛋白结合率为94%，在肝脏中，几乎完全由糖醇化和P450介导的甲基化物代谢，95%的代谢产物经肾脏排泄，只有5%以原型经大便排出。由于是经肝脏代谢，所以在肝功能障碍的患者中使用时要减量。因为大部分代谢产物是经尿排出，所以这些代谢产物有可能在肾功能受损患者中的尿液中堆积，因此在这些患者中，药物的使用要考虑减量。右旋美托咪啶在孕妇中使用的安全性还不明确，目前也不推荐在分娩及生产中使用。厂家还建议右旋美托咪啶不能大于24小时的长时间使用，最常见的副作用包括心动过缓、低血压和恶心，这些都与剂量有关，尤其是给药速度。静脉单次大剂量注射或快速注射1 mcg/kg的右旋美托咪啶可明显降低心率和血压，延长静脉输注时间超过10 分钟或维持一定剂量连续输注可以减少这种效应。然而快速推注非常大剂量如1 000 mcg/kg可引起非常明显的a1 肾上腺素受体效应,如急剧，短暂的高血压。静脉输注常用的临床剂量0.20.7 g/（kgh）时，没有观察到明显的呼吸抑制或血氧浓度下降 ，甚至在患者深度镇静时也不会。超过65岁的患者在给予右旋美托咪啶后心动过缓和低血压的发生率较高，因此在老年患者中使用时要减量。目前在小儿科患者中的使用还没有经验。对使用右旋美托咪啶发生药物过量时的治疗包括：停止输药，稳定血流动力学的支持治疗，如给予阿托品治疗心动过缓，静脉补液，血管加压药治疗低血压。如果过度镇静引起了呼吸抑制，辅助通气应是必需的。幸运的是，这个药物作用的持续时间相对较短，除了支持疗法，多数无须其他治疗干预。因为它的心血管效应，使用右旋美托咪啶时应有血流动力学的监测，如ECG，脉搏氧饱和度和血压监测。在绵羊动物模型试验中，硬膜外腔给予右旋美托咪啶后有22%被吸收至蛛网膜下隙，通过硬膜外腔或蛛网膜下隙两种途径给药都能使脑脊液中的浓度快速升高。一、麻醉前用药右旋美托咪啶因为能提供抗焦虑、镇静、抑制唾液分泌、抗交感和稳定血流动力学的多种效应，所以它能用作麻醉前用药。Scheinin等人在一项双盲、多中心研究中，比较了右旋美托咪啶2.5 g/kg im、咪哒唑仑0.08 mg/kg im + 芬太尼 1.5 g/kg iv、右旋美托咪啶+芬太尼 1.5 g/kg iv的疗效，3组都是在术前60 分钟给药，试验发现，右旋美托咪啶组和咪哒唑仑-芬太尼复合组能提供相似的术前抗焦虑和镇静作用，右旋美托咪啶-芬太尼复合组能抑制因气管插管引起的心率和血压升高，效果要优于其他两个组。然而，单独肌内注射右旋美托咪啶后，术中发生低血压和心动过缓的概率明显升高，而且可持续3小时。Jaakko等人比较了右旋美托咪啶2.5 g/kg im和咪哒唑仑0.07 mg/kg的术前用药效果，两组都在氯胺酮2 mg/kg iv诱导的麻醉前45 分钟给药。试验发现两组的镇静和抗焦虑效果相似，但右旋美托咪啶组能明显抑制插管引起的心率增快（对血压的变化无影响）和减少术中氯胺酮的需要量。另外，右旋美托咪啶能减少氯胺酮在PACU中使用导致谵妄的发生率。总之，2.5 g/kg 的右旋美托咪啶术前给药能产生抗焦虑和镇静作用，与80 g/kg的咪哒唑仑效果相当。二、术中使用资料显示，术中给予右旋美托咪啶能减少麻醉剂的需求量，如在外科手术中使用的许多全身麻醉药如硫喷妥钠、异氟烷、芬太尼和地氟烷。例如，Aantaa等人在准备进行扩宫与刮宫手术的健康妇女的试验中显示，在硫喷妥钠麻醉前15 分钟注射右旋美托咪啶可以减少30%的硫喷妥钠的需要量，去甲肾上腺素的血药浓度也降低了56%，这表明，右旋美托咪啶具有抗交感神经活性的作用。最近，Feld等人发表了一项更精细的试验，0.5 mcg/kg的右旋美托咪啶单次给予加上0.4 g/（kgh）持续输注和0.5 g/kg的芬太尼单次给予加上0.5g/（kgh）持续输注作为术中镇痛，术中调节呼吸末地氟烷浓度使BIS值保持在4550，确保两组有同样的麻醉深度。试验发现，术中保持BIS值在4550时地氟烷所需的浓度、BP和HR在右旋美托咪啶组要低于芬太尼组。手术中VAS评分和术后PCA吗啡的用量在右旋美托咪啶组都要低。这似乎表明，右旋美托咪啶在麻醉中具有确实的、潜在的镇痛效果。最近，Hofer等人报道了一个有趣的病例：一位合并有呼吸暂停障碍和肺高压的异常肥胖男性患者（433 kg）拟行胃旁路手术，因怕使用吗啡引起术后呼吸抑制，因此以0.7 g/（kgh）的右旋美托咪啶持续输注以替代吗啡，手术中仅需要很低度浓度的异氟烷(0.5 MAC)。术后第一天右旋美托咪啶仍继续输注，它节约鎮痛药的效果很明显，第一天PCA中吗啡的总量为48 mg，第二天停止输注右旋美托咪啶，吗啡增至为148 mg，以达到相同的疼痛评分。Guler等人发现，在小儿扁桃腺摘除术中，0.5 g/kg的右旋美托咪啶在手术结束前5分钟单次静脉注射后能减少七氟醚全麻引起的苏醒期躁动和咳嗽反应。在另一项双盲、安慰剂对照试验中，Shurky等人报道，术中持续以0.2 g/（kgh）的速度输注右旋美托咪啶，直至患者送入PACU后继续给药15 分钟，能显著减少患儿麻醉苏醒期间精神错乱的发生率，也不会延长拔管的时间（p=0.036）。三、作为镇静剂在ICU中的使用已有试验探讨在人类志愿者中增加右旋美托咪啶的浓度后的效果。研究发现逐步增加右旋美托咪啶的量可引起过度镇静甚至达到昏迷的地步，然而，因右旋美托咪啶引起的镇静回忆与认识功能仍可保持存在。同时在静脉输注过程，通过冷压痛测试发现右旋美托咪啶能提供镇痛作用，随着浓度的增加，VAS评分逐渐降低。就算在使用大剂量引起神志丧失的时候，也不会引起明显的呼吸抑制。静脉输注右旋美托咪啶并逐步滴定剂量所提供的镇静状态要比丙泊酚或咪达唑仑的效果好，因为患者能很容易被唤醒，又能很容易回到一种类似睡眠的状态，同时患者还能保持有注意力。因此，使用右旋美托咪啶镇静的患者比使用其他镇静药的患者更容易合作与交流，不像目前其他的一些镇静药（如丙泊酚，咪达唑仑和阿片类药物），右旋美托咪啶不会引起有临床意义的呼吸抑制，因此拔管前无需为保护对抗被抑制的基础呼吸频率而停药。在整个机械通气过程、拔管时及拔管后都可持续静脉输注，这使得拔管时机更容易掌握，同时，整个过程患者也更安静、舒适及无痛苦。此外，还没有证据表明，长时间使用会造成主要器官系统的损害。为达到类似术中的镇静状态，使BIS保持在7080，Arain等人发现右旋美托咪啶的平均输注速度为0.7 g/（kgh），而丙泊酚为38 g/（kgmin）。Venn等人报道，在ICU气管插管的患者中，使用首次负荷剂量 1g/kg的右旋美托咪啶再以0.20.7 g/（kgh）的速度持续输注，可以使辅助镇静药物咪达唑仑的需要量减少80%，镇痛药吗啡减少50%。Herr等人比较了ICU中分别以右旋美托咪啶和丙泊酚作镇静药的冠状动脉搭桥手术后患者，研究显示两种药物都能产生所需的镇静水平，但右旋美托咪啶（用量为0.20.7 g/（kgh） 以维持 Ramsey 镇静评分 3）能显著减少镇痛药（吗啡和非甾体类抗炎药）、受体阻断药、止吐药、肾上腺素及利尿剂的需要量。右旋美托咪啶也有双重的血流动力学效应，因此使用后可能出现一过性高血压，之后出现低血压及心动过缓（甚至可出现窦性停搏），个药物不能快速静脉推注，在ICU中使用时应持续监测血流动力学。四、作为镇痛药的使用在血压计充气到300 mmHg并维持2 分钟所致的缺血性疼痛模型中，Jaakola 等人报道了5位志愿者，静脉推注0.25 1.0 mcg/kg的右旋美托咪啶与静脉推注2 mcg/kg的芬太尼效果相当，都要明显优于安慰剂。Hall与同事报道了7位志愿者在静脉分别以0.2和0.6 g/（kgh）的速度推注右旋美托咪啶50 分钟，实验证实，这两组实验与安慰剂相比，在静脉输注期间止血带加压痛减轻了30%，静脉输注后1小时这种疼痛仍可减轻15%。Angst等人在一项有12位志愿者参与的双盲，安慰剂对照试验中报道，使用阶梯法分别以0.09、0.24、0.54和1.23 ng/ml的速度靶控输注右旋美托咪啶与以13.4、33.8、67.8 和126.1 ng/ml的速度靶控输注阿芬太尼，研究显示右旋美托咪啶不能缓解皮肤烧灼样及电击样疼痛，而阿芬太尼能以剂量依赖方式缓解这种疼痛。另一方面，Cortinez等人在6位志愿者中使用同样的方法，分别以0.6、1.2、1.8和 2.4 ng/ml的速度靶控输注右旋美托咪啶与以1、2、3和 4 ng/ml的速度靶控输注雷米芬太尼，研究发现右旋美托咪啶能缓解热刺激产生的疼痛然而疗效要较雷米芬太尼要弱。这表明，右旋美托咪啶要发挥镇痛作用需要有较高的血药浓度。许多临床实验已经证实了右旋美托咪啶的镇痛效果。Aho等人报道了一位经腹腔镜输卵管结扎术的妇女，静脉推注0.4 g/kg的右旋美托咪啶后能减少术后吗啡的需要量，效能与60 mcg/kg的羟考酮相当，然而更小剂量（0.2 g/kg）的右旋美托咪啶却无效。Unlugenc等人在一项安慰剂对照试验中报道，在腹部外科手术中，麻醉诱导前10 分钟给予单次剂量的右旋美托咪啶1 g/kg能显著减少术后24小时吗啡的需要量(p0.05)，与安慰剂组对照疼痛评分相同而在副作用方面没有什么差异。最近在一项双盲、安慰剂对照试验中，Gurbet等人报道，静脉给予负荷剂量1 g/kg的右旋美托咪啶后继续以0.5 g/（kgh）的速度术中持续输注，能显著减少术后48小时PCA中吗啡的需要量( P0.01)，瘙痒、恶心、呕吐等副作用却更少。总之，右旋美托咪啶具有显著的镇痛作用，能减少术后50%或以上的吗啡用量，它甚至还可作为镇痛药物单独使用0.7 g/（kgh）。最近一份报道显示，附加使用0.5 g/kg的右旋美托咪啶能提高利多卡因的局部麻醉作用并能提高术中的镇痛效果。目前尚无右旋美托咪啶用于慢性疼痛的资料。第三节 替扎尼定替扎尼定（tizanidine）是一种被批准使用的肌肉松弛药，它用于各种疼痛的治疗，诸如肌筋膜疼痛综合征、头痛、下腰痛等。最近动物试验表明，它能有效地治疗手术后疼痛和神经源性疼痛。. hw替扎尼定经口服给药后的生物利用度是40%，在肝脏中有相当的首关效应，血浆峰浓度出现在15小时之内，这依赖于不同的给药剂量，消除半衰期大约为2小时，95%的药物是在肝脏内进行代谢，只有少量是以原型经过肾排泄。替扎尼定的代谢物是经过肾排泄，肾功能损害的患者中替扎尼定的清除可能要减少50%或以上，因此在这些患者中的使用时要减量。由于它的肝脏代谢作用，这种药物对肝脏有潜在的损伤，因此有肝功能障碍的患者在使用这种药物时必须慎重。. Mietinen等人评价了人类志愿者中替扎尼定的镇静作用和血流动力学效应，他推断口服12 mg替扎尼定的镇静作用和降压作用与150 g的可乐定相似，但持续时间较短。还有一些研究评价了替扎尼定治疗头痛的疗效性。Saper 等人报道了一项研究，39位慢性每日头痛患者在接受最大剂量为18 mg/day的替扎尼定治疗12周后，77%的患者头痛的频率、程度和持续时间都有减少，在研究末期使用的止痛药量也有减少。. Fogelholm 等人在一项试验中用替扎尼定治疗45例慢性肌紧张性头痛的女性患者(开始使用2 mg，每日3次，当需要时逐渐滴定直到6 mg，每日3次)，研究表明，与安慰剂相比，完成试验的37位患者有更低的疼痛评分，需要更少的止痛药，每天头痛缓解的时间更长，副作用是嗜睡和口干。. Krusz等人报道了350例患者使用替扎尼定的经验，其中有222例各种类型的慢性头痛患者完成了试验，平均每日