促排卵药物的临床应用-文档PPT课件.ppt

根据世界卫生组织的定义 如果一对夫妻住在一起有正常性生活 没有采取避孕措施 一年以上未怀孕就可以诊断是不育 对于有规律性生活 生育期年龄的夫妇来说 每月有25 的机会怀孕 这意味着大约有90 想要孩子的夫妇会在一年之内怀上孕 经过至少一年的努力 仍然不能怀孕的夫妇则有可能存在生育障碍 需要求助于医生 不育症治疗的干预时机 育龄妇女在一年內的怀孕率 年龄对生育的影响 排卵障碍因素25 30 盆腔因素30 40 免疫因素10 20 男性因素30 40 不明原因10 20 生殖道或器官发育异常因素0 1 0 7 不孕原因 内分泌疾病的治疗不孕症的治疗治疗目的不同 在概念上又分为超排卵 一般诱发排卵 促排卵的目的 以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育和成熟 治疗的对象可以有正常的排卵功能 一般用于ART 超排卵 Superovulation IVF中COH过程 B超监测图像 11月19日HCG日B超下子宫内膜图像 在有排卵障碍的情况下采用药物和手术的方法诱导排卵的发生 一般以诱导单个卵泡或少数卵泡的发育为目的 用于内分泌调节和排卵障碍 诱发排卵 InducedOvuiation 分类 按WHO分类 約97 的無排卵患者為WHO分類的第II類 其餘的無排卵患者則為第I類 這兩類患者最可能從促性腺激素治療中獲益 高泌乳素血症性无排卵 垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症 第一代 克罗米芬 第二代 HMG 第三代 FSH第四代 重组药物 FSH LH 芳香酶抑制剂 来曲唑一代产品是另一代产品不足的补充 没有谁比谁好的问题 对于个体病人来说 哪一种能使其怀孕而又花钱最少 这个药品对她来说就是最好的 促排卵药物的发展历史 果纳芬 基因重组 促卵泡素普丽康 基因重组 促卵泡素丽申宝 尿源性卵泡刺激素HMG 人类绝经期促性腺激素福特蒙 尿源性卵泡刺激素 临床上常用的卵泡刺激素 理想的 简单 方便 安全 经济 高质量的卵子 较好的内膜容受性 较高的单胚胎植入率 避免或减少并发症 理想的促排卵方案 低促性腺素性性腺功能低落患者 这类患者表现为闭经 而且用孕激素撤退没有月经来潮因为垂体分泌FSH和LH很低 所以诱发排卵需要给予患者这两种激素 FSH LH E 促性腺激素 HMG FSH75u LH75u以2支 d作为起始剂量 以5天为一个有效使用时间 逐渐加量加强B超及血清雌二醇的监测黄体期要注意给予黄体支持 防止黄体不足 治疗6个治疗周期的累积妊娠率可高达89 低促性腺素性性腺功能低落患者 多胎妊娠率相对较高 报道可高达30 重度卵巢过度刺激综合征 OHSs 的发生率约为4 流产率高于自然妊娠 为10 一28 低促性腺素性性腺功能低落患者 是指40岁以前卵泡已经耗竭 FSH升高不能用促排卵治疗 如果患者要求生育 则必须 借卵 即 接受赠卵 卫生部2002年颁布的 人类辅助生殖技术规范 和 人类辅助生殖技术管理办法 中 已对捐赠卵子的来源和接受捐赠患者的条件 都做了明文规定 卵巢早衰POF 高促性腺激素性性腺功能低下 WHOlll型 是妇科内分泌临床中最常见的疾病占生育期妇女的5 10 无排卵不孕患者30 60 济南烟台市育龄妇女患病率分别为6 46 和7 2 济南市汉族PCOS患者主要分布在35岁一下群体我国尚缺乏全国性 大样本 多中心研究 多囊卵巢综合征PCOS WHOll型 多囊卵巢是病吗 PCO PCOsPCOS患者是特殊人群 除无排卵外 常存在糖 脂代谢紊乱 胰岛素抵抗 高雄激素血症和肥胖等 相当于促排卵治疗调整生活方式可能更为重要 减轻原来体重的5 或更多 就能改变月经 有利于排卵 则可阻止PCOs向远期的代谢综合征发展 多囊卵巢综合征PCOS WHOll型 促排卵治疗不是PCOS的唯一治疗方法应采用个体化的方案促排卵需要用联合药物CC 来曲唑HMG FSH 多囊卵巢综合征PCOS WHOll型 CC被广泛用于治疗无排卵性不孕症 持别是PCOS的妇女 CC在多数情况下诱导单个卵泡发育 OHSS发生率低 多胎妊娠率低 价廉 安全 有效 仍是应用最广泛的促排卵药物之一 克罗米酚促排卵 克罗米酚通过阻断E2的负反馈效应 刺激垂体促性腺激素的分泌 从而引起卵泡优势化和雌激素的产生 引发月经中期LH峰 因此 用CC治疗可以不必用HCG诱发排卵 除非有大卵泡发育但是不破裂 AgarwalandBuyalos 1995 抗雌作用 具有与雌二醇相似的结构 可以竞争占领雌激素受体 克罗米酚促排卵 CC从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第2 3 4或5天开始用5天 有研究报道从哪一天开始用没有差别 WuandWinkel 1989 推荐起始剂量为50mg d 约50 是用这个剂量获得妊娠的 Gysleretal 1982 如果未有正常排卵 可在下个周期增加剂量至100mg d 最大可到150mg d 克罗米酚促排卵 10 15 在停药后11 15天排卵80 排卵发生在停药后5 10天克罗米酚诱发排卵率为70 90 虽然妊娠率较低30 40 Messinis 2002 但在适宜的患者 没有其他因素 中经过6个周期妊娠率会高达60 MessinisandMilingos 1997 10个周期后会达97 Hammondetal 1983 如排除其他不孕因素 6月未妊娠 提示预后不良 克罗米酚促排卵 CC抵抗 6周期无排卵用量 150mg 5天无排卵CC失败有排卵未妊娠时间 6个月 排除其他不孕原因 克罗米酚促排卵 延长用药天数及联合用药治疗高胰岛素血症应用地塞米松遏制高雄激素血症应用GnRHa抑制内源性高LH血症促性腺激素的应用卵巢激光打孔代替楔切 许多对策可用于CC抵抗 在中枢 LE通过抑制芳香酶的活性 阻碍雄激素向雌激素的转化 降低机体内雌激素水平 从而解除雌激素对下丘脑和 或 垂体的负反馈作用 促性腺激素分泌增加 促进卵泡的发育和排卵外周 卵巢内雄激素暂时性的增多 从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性 第三代制剂 letrozole 已被用于CC抵抗或CC治疗中内膜厚度偏薄的无排卵性PCOS患者的治疗 芳香化酶抑制剂 来曲唑 促排卵的两种剂量2 5mg d和5mg d 从月经周期的3 7d 的研究发现子宫内膜厚度无差异性 而5mg d剂量可获得更多优势卵泡 有更高的成功率 CC100mg d d5 9 与LE7 5mg d d3 7 两者有相似妊娠率 但是CC组流产率显著升高Al fozanH Al KhadouriM TanSL etal Arandomizedtrialofletrozoleversusclomiphenecitrateinwomenundergoingsuperovulation FertilSteril 2004 82 6 1561 3 芳香化酶抑制剂 来曲唑 不良反应多为轻度或中度 以恶心 2 9 头疼 0 7 骨痛 4 10 潮热 0 9 和体重增加 2 8 为主要表现 其他少见的还有便秘 腹泻 瘙痒 皮疹 关节痛 胸痛 腹痛 疲倦 失眠 血栓形成阴道流血等 芳香化酶抑制剂 来曲唑 该药有潜在的 动物 致畸作用 但是到目前为止 尚无致人类胚胎及胎儿畸形的报道 在用这种药物之前 必须排除早孕 尚需大样本的前瞻性研究来调查芳香化酶抑制剂在促排卵中的有效性 对子宫内膜的生长发育 性激素水平 胚胎着床期各种分子的表达 具体的治疗方案 剂量 作用效果以及妊娠后期的影响等仍需要进一步的探索 芳香化酶抑制剂 来曲唑 人促性腺激素 gonadotrophins Gn 是治疗PCOS的二线药物 即用于CC抵抗或失败的患者或与CC联合应用 OHSS发生却远高于CC多胎 人促性腺激素 阈值和阈值窗 阈值卵泡对FSH最低的剂量要求剂量达阈值以上10 30 可引起卵泡的正常发育代表了卵泡对FSH的敏感性阈值窗FSH持续在阈值以上的时间 阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的FSH水平或剂量 阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量 递增方案 WHOI类 类 起始剂量75u递减方案 模拟体内自发排卵周期的血FsH分泌模式 小剂量递增方案起始剂量37 5 75u 小剂量增量月经第3 5天开始用药用药5 7天后调整剂量优势卵泡直径达到15 18cm时 给予HcG诱发排卵目的是要成功获得单卵泡发育而不是许多大卵泡的发育 人促性腺激素临床应用 低剂量FSH递增方案 序贯性应用CC及外源性促性腺激素适用于Cc抵抗及原因不明的不孕症患者采用标准的CC治疗 在CC治疗的最后l天或次日给予低剂量外源性促性腺激素 75U 天 然后监测卵泡发育5促性腺激素释放激素 GnRH 激动剂的联合治疗可预先采用长效GnRH激动剂抑制内源性LH水平 然后应用外源性促性腺激素 综合应用方案 患者张 PCOS 25岁 来曲唑促排 患者26岁 PCOS 来曲唑促排 排卵监测是判断不孕症治疗效果的重要监测指标排卵试纸 LH试纸 生殖激素测定阴道B超 排卵检测的方法 雌二醇血液中的E2主要来自优势卵泡 在卵泡发育进入活跃期后上升 并成倍递增 排卵前24 36小时达峰值 提示卵泡发育成熟 排卵后快速下降 约为峰值的50 当E2 7320pg mL发生OHSS风险高 建议停用Gn观察 生殖激素测定 排卵前由于雌激素的正反馈作用 在E2峰后形成LH峰 40 200U L 峰顶一般在排卵前10 24小时 平均约16小时 尿LH峰与血LH峰有很好的相关性 较血LH峰晚6 7小时 测得的曲线为陡峭的高峰 24小时内出现排卵 生殖激素测定 LH 孕激素卵泡期水平非常低 排卵后卵巢黄体形成 在排卵后1周 形成孕激素峰 以血P 15 85nmol L作为排卵的标准 提示本周期已排卵临床上黄体期测定任意一次P 3117nmol L 可认为黄体功能正常 生殖激素测定 孕激素 子宫内膜 厚度与体内性激素水平密切相关 能准确提示卵泡成熟和卵泡破裂及排卵形态 A型内膜 子宫内膜回声低于子宫壁回声 并有明显三线征 B型内膜 子宫内膜回声与肌层回声相同 C型内膜 子宫内膜回声高于肌层回声 厚度 7 14mm 横向标准 纵向标准 B超的应用 排卵后的超声征象成熟卵泡消失卵泡缩小血体形成子宫直肠凹积液 深为4 6mm B超的应用 排卵的异常情况小卵泡排卵卵泡生长缓慢 卵泡排卵时 17mm不破裂卵泡黄素化综合征 LUFS 卵泡生长发正常 但在排卵期不发生排卵 卵泡内无回声区内出现点 线样回声 呈黄素化改变 B超的应用 促排卵的规范指标 单卵泡发育 的通常定义为1枚直径16mm的卵泡 其它小卵泡小于直径12mm的卵泡 Leader2006在既往的大多数研究中 取消周期的标准定在3个直径16mm以上的卵泡 以预防OHSS个多胎妊娠 Whiteetal 1996 HomburgandHowles 1999 Calafetal 2003a最近也有人提出更严格的取消标准 多于2枚直径14mm的卵泡 多于3枚直径10mm的卵泡 多于3枚直径14mm的卵泡 Farhietal 1996 Turetal 2001 Dickeyetal 2005 多胎妊娠是促排卵治疗过程中并不希望得到的结果 可增加母儿并发症 导致不良妊娠结局 CC促排卵较自然多胎妊娠率高8倍 HMG诱发排卵的多胎妊娠率则高达33 多胎妊娠 包括双胎妊娠 属高危妊娠多胎妊娠的对策 减胎 多胎妊娠 重视OHSS的高危患者coasting方案减少HCG用量GnRH a诱发排卵采用黄体酮而不是HCG支持黄体终止治疗和取消周期 卵巢过度刺激综合征ohss B超监测图像 11月15日Gn 8 子宫内膜图像 11月15日Gn 8 卵泡图像 E1879 B超监测图像 11月19日HCG日B超下子宫内膜图像 11月19日HCG日B超下子宫内膜图像 E6336 促排卵 评估生育功能调整内分泌状态促排卵是一种促孕方法 应避免无指征的促排卵治疗在促排卵治疗中 应注意患者的心理状态促排卵也应做到有张有弛生殖内分泌的基础理论 临床经验 促排卵过程中的思考 Thankyouforyourattenti