肿瘤移植医学PPT.ppt

肿瘤 1 第一节概论 肿瘤 tumor 是机体中正常细胞在不同的始动与促进因素长期作用下 所产生的增生与异常分化所形成的新生物 分良性和恶性 恶性肿瘤常转移 治疗困难 危及病人生命 肿瘤已成为目前人类死亡常见原因之一 全世界每年约有1010余万人患恶性肿瘤 恶性肿瘤为男性第二位死因 女性第三位主要死因 我国每年新发病例200万 死亡约150余万人 其中60 以上为消化系统癌症 2 分类分类的目的在于明确肿瘤性质 组织来源 有助于选择治疗方案 提示预后 一般根据肿瘤的形态学和肿瘤对身体的影响即肿瘤的生物学行为 分为良性和恶性两大类 良性 一般称 瘤 恶性 来自上皮组织者称为 癌 来自间叶组织者称为 肉瘤 胚胎性肿瘤称 母细胞瘤 3 某些恶性肿瘤仍沿用传统名称 如 瘤 或 病 如恶性淋巴瘤 白血病 霍奇金病 根据其组织器官来源部位而命名 如胃癌 肺癌 结肠癌 背部脂肪瘤 骨肉瘤 在临床上除良性和恶性肿瘤两大类 少数肿瘤生物行为上介于良性与恶性之间 称交界性或临界性肿瘤 这类肿瘤形态尚属良性 但手术后易复发 甚至可出现转移 有的良性肿瘤由于部位特殊表现恶性结果 如颅内良性肿瘤伴颅内高压等 4 病因目前认为肿瘤是环境与宿主内外因素交互作用的结果 80 以上恶性肿瘤与环境有关 一 环境因素1 化学因素 烷化剂 其生物作用类似X射线 可致癌 突变和畸形 如有机农药 硫芥 乙酯杂螨醇等 可致肺癌及造血器官肿瘤 多环芳香烃类化合物 如煤焦油中的3 4 苯并芘 p 接触煤烟垢 煤焦油 沥青的工人易患皮肤癌与肺癌 5 氨基偶氮类 为染料类 易诱发膀胱癌 肝癌 亚硝胺类 与食管癌 胃癌和肝癌发生有关 真菌毒素和植物毒素 如黄曲霉素污染的的粮食可致肝癌 也可致肾 胃与结肠的腺癌 其他 金属 镍 铬 砷 可致肺癌等 氯乙烯能诱发人肝血管肉瘤 二氯二苯基 三氮乙烷 DDT 苯均可致肝癌 6 2 物理因素 电离辐射 X线可致皮肤癌 白血病等 吸入放射污染粉尘可致骨肉瘤和甲状腺肿瘤 紫外线 可引起皮肤癌 尤其易感个体 其他 烧伤深瘢痕的长期存在易癌变 皮肤慢性溃疡可能致皮肤鳞癌 石棉纤维与肺癌有关 滑石粉与胃癌有关 7 3 生物因素 主要是病毒 EB病毒 鼻咽癌 伯基特淋巴瘤 单纯疱疹病毒 乳头瘤病毒反复感染 宫颈癌 致癌病毒分DNA病毒和RNA病毒 C型RNA病毒 白血病 霍奇金病 乙肝病毒 肝癌 寄生虫 埃及血吸虫 膀胱癌 华枝睾吸虫 肝癌 日本血吸虫 大肠癌有促癌作用 8 二 机体因素1 遗传因素 虽无直接证据 但癌症有遗传倾向性 及遗传易感性 如结肠息肉病综合征 乳腺癌 胃癌等 相当数量的病人有家族史 2 内分泌因素 某些激素与肿瘤发生有关 如雌激素和催乳素 乳癌 子宫内膜癌 生长激素可刺激癌的发展 3 免疫因素 先天或后天免疫缺陷已发生恶性肿瘤 如HIV 丙种球蛋白缺乏症 肾移植等 4 其它因素 如营养 微量元素 精神因素 9 病理及分子事件肿瘤的恶变过程包括了细胞增生 DNA复制过度 细胞周期功能紊乱 细胞永生化 逃逸凋亡 血管增生及转移浸润等一系列过程 1 恶性肿瘤的发生发展过程包括癌前期 原位癌及浸润癌三个阶段 一般情况下 致癌因素作用约30 40年 经10年左右的癌前期阶段恶变为原位癌 原位癌可历时3 5年 在促癌因素作用下发展成浸润癌 浸润癌的病程一般1年左右 长者达10年左右 10 2 肿瘤细胞增殖周期细胞增殖分裂依次经G1 S G2和M期 细胞增殖或静息后 G0 再进入周期和细胞凋亡 肿瘤是细胞失控性生长所致的疾病 几乎所有的癌基因 抑癌基因 可参与细胞周期调控 细胞周期的核心是CDK 细胞周期依赖性蛋白激酶 的调控机制 cyclin 周期素 是调控CDK活性的主要成分 P53 P21 CDK cyclin途径是DNA修复的经典途径 11 3 肿瘤细胞的分化恶性肿瘤的分化程度代表其恶性程度 分高分化 中分化 低分化三类 或称 级 高分化 级分化 细胞接近正常分化程度 显示恶性程度低 低分化显示恶性程度高 表现在组织化学方面的变化为 核酸增多 酶的改变 糖元减少 12 4 转移恶性肿瘤的转移方式为直接蔓延 淋巴道转移 血道转移和种植几种形式 直接蔓延为肿瘤细胞向与原发灶相连续的组织扩散生长 淋巴道转移 多数情况是区域淋巴结转移 但也可出现 跳跃式 种植转移 为肿瘤细胞脱落后在体腔或空腔脏器内的转移 最多见的是胃癌种植在盆腔 血道转移 腹内肿瘤可经门脉系统转移到肝 四肢肉瘤可经体循环静脉系统转移到肺 肺癌可随动脉系统而致全身性播散到骨 脑 肿瘤 13 浸润是肿瘤细胞与细胞外基质相互作用的过程 有粘附 降解和移动等步骤包括粘附分子 降解酶类 瘤细胞运动相应的酶等一系列分子事件 5 肿瘤机体的免疫学特征肿瘤免疫是指具有间接或直接消溶肿瘤细胞的免疫效应功能 该功能分为固有的和获得性两类 固有的是巨噬细胞 NK细胞 中性粒细胞分泌的TNF 获得性的是T细胞 B细胞 为非特异性细胞介导 14 临床表现 肿瘤的临床表现决定于肿瘤性质 发生组织 所在部位以及发展程度 局部表现1 肿块 位于体表或浅在的肿瘤 肿块常是第一症状 因肿瘤的性质而具不同硬度 移动度及有无包膜 深在的肿块不易触及 但易有相应症状 如梗阻症状 2 疼痛 肿块的膨胀性生长 破溃或感染等使末梢神经和神经干受刺激或压迫 出现疼痛 15 3 溃疡 体表或胃肠道的肿瘤 若生长过快 血供不足而继发坏死 或继发感染可致溃烂 4 体表及与体外相交通的肿瘤 发生破溃 血管破裂可致出血 5 梗阻肿瘤可导致空腔器官阻塞 而随部位不同可出现不同症状 梗阻的程度有完全和不完全两类 6 浸润与转移 良性肿瘤多为外生性和膨胀生长 形成纤维性假包膜 恶性肿瘤主要呈浸润性生长 沿组织间隙 神经纤维间隙 毛细淋巴管 血管扩展 界限不清 16 二 全身症状良性及早期的恶性肿瘤 多无明显的全身症状 或仅有非特异性的全身症状 如贫血 地热 消瘦 乏力等 恶病质常是恶性肿瘤晚期全身衰竭的表现 某些部位的肿瘤可呈现相应的功能亢进或低下 继发全身性改变 如嗜铬细胞瘤 甲状旁腺瘤 颅内肿瘤等 一些病人是以全身症状为主诉就医的 对原因不明的病人必须重视和深入检查 17 诊断诊断的目的 在于确定有无肿瘤 明确肿瘤性质 恶性者应进一步了解其范围与程度 以便拟定治疗方案 估计预后 现在是结合病史 体检 各种检查进行综合诊断 一 病史1 年龄 儿童肿瘤多为胚胎性肿瘤或白血病 癌多发生于中年以上病人 但青年癌肿病人往往发展迅速 2 病程 良性者病程长 恶性者病程短 18 3 个人史及过去史 有的癌有明显的癌前期病变和相关疾患的病史 如乙肝 鼻咽癌 宫颈癌 萎缩性胃炎 粘膜白斑 肠道腺瘤性息肉等 行为与环境相关的因素 如吸烟 饮酒 与职业有关的接触史和暴露史 有些肿瘤有家族多发史和遗传史 如胃癌 大肠癌 食管癌 乳癌 鼻咽癌 淋巴造血系统恶性肿瘤有时伴有周期性发热 或原因不明的长期低热史 19 二 体格检查全身检查 主要是对肿瘤转移多见部位如颈部 腹股沟淋巴结 以及对腹内肿瘤者肝及直肠指诊的检查不能疏漏 局部检查 1 肿块的部位 不同的组织好发肿瘤不一 明确肿块所在部位 有助于分析肿块的组织来源 2 肿瘤的性状 有助于分析诊断肿瘤大小 外形 软硬度 表面温度 血管分布 有无包膜及活动度 3 区域淋巴结或转移灶的检查 20 三 实验室检查常见化验包括血 尿 粪便的检查 恶性肿瘤常伴有血沉加快 肿瘤标志物是指表达或表达水平与肿瘤相关的分子 理化致癌物导致细胞癌变后细胞产物 病毒介导在正常细胞产生的表达特异的分子标记 体细胞或生殖细胞突变的表达产物 肿瘤特异的标志是指只在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达 实验室检查包括 21 1 血清学检查用生化方法测定人体中由肿瘤细胞产生的分布在血液 分泌物 排泄物中的肿瘤标志物质 如某些酶 激素 糖蛋白和代谢产物 酶学检查 碱性磷酸酶 AKP 肝及成骨细胞分泌AKP 酸性磷酸酶 由前列腺分泌 乳酸脱氢酶 肝癌及恶性淋巴瘤有不同程度的增高 糖蛋白 肺癌者血清a酸性糖蛋白 消化系统癌CA19 9 CA50等增高 激素类 22 2 免疫学检查主要是检查来自体内的肿瘤胚胎抗原 相关抗原 病毒抗原 常用的胚胎性抗原 癌胚抗原 CEA 为胎儿胃肠道产生的一组糖蛋白 胚胎抗原 AFP 为动物胎儿期 由卵黄囊 肝 胃肠道产生的一种球蛋白 肿瘤相关抗原 时间分辨荧光分析技术 为一种非放射性微量分析技术 为一种非放射性微量分析技术 以稀土离子 Eu3 Tb3 Sm3 Dy3 及其螯合物标记抗原 抗体及核酸探针等 23 3 流式细胞分析技术是用以了解细胞分化的一种方法 分析染色体倍体特性 DNA倍体类型 DNA指数等 结合肿瘤病理类型用以判断肿瘤恶性程度及推算其预后 另一方面应用各种单抗检测不同肿瘤标志物的表达 细胞免疫系统状况 细胞周期素 细胞凋亡等 4 基因诊断核酸中碱基排列具有极严格的特异序列 基因诊断即利用此特征 根据有无此特定序列以确定是否有肿瘤和癌变得基因存在 24 四 影像学检查应用X线 超声波 各种造影 核素 CT 磁共振等方法所得成像 检查有无肿块及其所在部位 阴影形态与大小 以判断有无肿瘤及其性质 1 X线检查 透视与平片 肺及骨肿瘤可见特定阴影 造影检查 应用对比剂 器官造影 血管造影 空气造影 特殊X线显影术 硒静电X线钼靶X线球管摄影 25 2 电子计算机断层扫描 CT 应用计算机图像处理系统 显示某部为横切面影像 根据显示的密度和CT值 以判断肿块的性质 用于颅内肿瘤 实质性脏器肿瘤 实质性肿块及淋巴结等的鉴别诊断 26 3 超声显像是安全简便无损的方法 利用正常组织与病变组织对声抗阻的不同所产生超声反射波显像作诊断 有助于了解肿瘤所在部位 范围及判断阴影性质 27 4 放射性核素5 磁共振成像 MRI 是利用人体内大量存在的氢原子核中的质子在强磁场下 激发氢质子共振 产生的电磁波被接收线圈接收并作空间定位 形成MRI图像 显示人体组织的生理和病理状态下图像 以供临床诊断 对神经及软组织图像更清晰 28 五 内镜检查应用金属或纤维光导的内镜直接观察空腔器官 胸 腹腔以及纵隔的肿瘤或其他病变改变并可进行病理检查 治疗 造影等 29 六 病理形态学检查1 临床细胞学检查此法取材方便 易被接受 被临床广泛应用 体液自然脱落细胞 如胸水 腹水 尿液沉渣 痰与阴道涂片 粘膜细胞 食管拉网 胃粘膜洗脱液 宫颈刮片及镜下肿瘤刷脱细胞 细针穿刺涂片或超声导向穿刺涂片 2 病理组织学检查凡经小手术能完全切除者则行切除送检 较深较大者可行穿刺活检 色素性结节或痣应完整切除检查 30 肿瘤分期为了合理制定治疗方案 正确的评价治疗效果 判断预后 国际抗癌联盟提出了TNM分期法 T是指原发肿瘤 tumor N为淋巴结 node M为远处转移 metastasis 再根据肿块程度在字母后标以0至4的数字 表示肿瘤发展程度 有临床分期和术后的临床病例分期 期T1N0M0 期T02N1M0 期T12N2M0或T3N02M0 期T13N02M1或T0N02M1 31 预防 癌症是由环境 营养和饮食 遗传 病毒感染和生活方式的选择等多种不同的因素相互作用而引起的 1 3癌症是可以预防的 1 3癌症如能早期诊断是可以治疗的 1 3癌症可以减轻痛苦 延长寿命 癌症的预防分为一级预防 二级预防 三级预防 一级预防 目的在于降低癌症的发病率 约80 以上的人类癌症由环境因素引起 从目前已经明确的因素看 改善生活习惯 如戒烟 注意环境保护 如大气 水源 土壤的污染 32 以及职业性 医源性 天然性与内源性等因素 其中影响最大的因素是烟草和不良的饮食成分 约25 35 癌症与饮食有关 应多食纤维素 新鲜蔬菜水果 忌食高盐 霉变食品 此外减少职业性暴露于致癌物 如石棉 苯 某些重金属 二级预防 是指癌症一旦发生 如何在其早期阶段发现它 予以及时治疗 主张早发现 早诊断 早治疗 对高发区人群定期检查 从中发现癌前期病变 并及时治疗 33 三级预防 即诊断治疗后的康复 提高生活质量 减轻痛苦 延长生命 其基本原则是 最初用非吗啡类药 效果不明显时追用吗啡类药 仍不明显换为强吗啡类药 再者考虑药物以外的治疗 从小剂量开始 是止痛效果逐渐增量 口服为主 无效是直肠给药 最后注射用药 定期给药 近几年正开展化学预防及免疫预防对高危人群针对性干预阻断 如乙肝疫苗 34 治疗治疗肿瘤有手术 放射线 抗癌药 生物治疗及物理治疗等 良性肿瘤及临界性肿瘤以手术切除为主 尤其临界性肿瘤必须切除 恶性肿瘤为全身性疾病 常伴有浸润与转移 在控制原发灶后要进行转移灶的治疗 恶性肿瘤第一次治疗的正确与否对预后有密切关系 期以手术切除为主 期以局部治疗为主 原发肿瘤切除或放疗 必须包括转移灶的治疗 辅以有效的全身化疗 期采取综合治疗 手术前 手术后及术中方疗或化疗 期全身治疗 局部对症治疗 35 手术治疗手术切除仍是治疗恶性肿瘤最有效的办法 1 根治术 包括原发癌所在器官的部分或全部 连同周围的正常组织和区域淋巴结整块切除 并应用不接触技术阻隔肿瘤细胞沾污和扩散 结扎回流静脉血流等措施 如胃癌根治 乳癌根治 2 扩大根治术在原根治范围基础上切除附近器官及区域淋巴结 如乳癌扩大根治 直肠癌扩大根治 36 3 对症手术或姑息手术以手术解除或减轻症状 如晚期胃癌幽门梗阻者行胃空肠吻合术 对症手术后 可减轻痛苦 延长生命 4 其它激光手术切割或激光气化治疗 快速简便 出血少对正常组织损伤少 超声切割也有出血少 损伤少的特点 冷冻手术利用液氮气化降温的原理 应用与脑瘤 血管瘤 出血少 安全 37 化学疗法目前已经能单独应用化疗治愈绒毛膜上皮癌 睾丸精原细胞瘤 Burkitt淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 1 药物分类 细胞毒类药物 烷化剂类 由氮芥基团作用于DNA和RNA 酶 蛋白质 导致细胞死亡 如氮芥 环磷酰胺 百消安 抗代谢类药 对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用 影响和阻断了核酸的合成 38 抗生素类有抗肿瘤作用的如放线菌素 更生霉素 丝裂霉素 阿霉素 平阳霉素等 生物碱类 主要为干扰细胞内纺锤体的形成 使细胞分裂停止在有丝分裂中期 如长春新碱 长春碱 羟喜树碱及替尼泊苷 激素类 能改变内环境进而影响肿瘤生长 有的能增强机体对肿瘤侵害的能力 其它 如顺铂 卡铂 5 氟尿嘧啶等 39 2 给药方式一般是静脉点滴或注射 口服 肌肉注射 全身性用药 为了增高药物在肿瘤局部的浓度 有些药物可作肿瘤内注射 腔内注射 局部涂抹 动脉注入或局部灌注 静脉给药的剂量与时间 大剂量冲击 治疗量大 间隔时间长 毒性较著 小剂量维持每日或间日1次 联合用药为应用不同作用的类别药物 以提高疗效 减轻副作用 40 3 化疗副作用常见的有 白细胞 血小板减少 消化道反应 如恶心 呕吐 腹泻 口腔溃疡等 毛发脱落 血尿 免疫功能降低 容易并发细菌或真菌感染 近年来开展的介入治疗经动脉定位插管单纯灌注或栓塞加化疗 4 分子把向治疗对分子事件的干预阻断与治疗 41 放射疗法 简称放疗 分两大类 光子类 包括深部X线 射线 各种同位素 粒子类 包括粒子加速器 电子束 中子束 如直线加速器可以治疗中等深度的肿瘤 感应加速器可产生X线及电子束 中子加速器对乏氧细胞有杀灭作用 应用方法 分外照射 内照射 各种肿瘤对放疗敏感性不一 归纳为三类 高度敏感 淋巴造血系统肿瘤 性腺肿瘤 多发性骨髓瘤 肾母细胞瘤 42 中度敏感 鳞状上皮癌及一部分未分化癌 如基底细胞癌 宫颈癌 鼻咽癌 乳癌 食管癌 肺癌等 低度敏感 胃肠道腺癌 软组织及骨肉瘤 放射治疗的副作用 抑制骨髓 白细胞减少 血小板减少 皮肤粘膜改变 胃肠反应 生物治疗应用生物学方法治疗肿瘤病人 改善宿主个体对肿瘤的应答反应及直接效应的治疗 43 1 免疫治疗 肿瘤的非特异性免疫疗法如接种卡介苗 短棒状杆菌 麻疹疫苗等 还可用白介素 2 干扰素等 特异性免疫治疗有接种自身或异体的瘤苗 肿瘤免疫核糖核酸等 2 基因治疗 应用基因工程技术 干预存在于靶细胞的相关基因的表达水平以达到治疗目的 包括直接或间接地抑制或杀伤肿瘤细胞 中医治疗 应用祛邪 扶正 化瘀 清热解毒 化痰 祛湿 通经活络 以毒攻毒等原理 再补益气血 调理脏腑 44 第二节常见体表肿瘤与肿块体表肿瘤是指来源于皮肤 皮肤附件 皮下组织等浅表软组织的肿瘤 一 皮肤乳头状瘤是表皮乳头样结构的上皮增生所致 同时向表皮下乳头状伸延 易恶变为皮肤癌 如乳头状疣 老年性色素疣 二 皮肤癌 45 皮肤癌常见为基底细胞癌与鳞状细胞癌 多见于头面部及下肢 皮肤基底细胞癌 来源于皮肤或附件基底细胞 发展缓慢 呈浸润性生长 很少有血道和淋巴道转移 也有色素性基底细胞癌 鳞状细胞癌 早期可呈溃疡 常继发于慢性溃疡或慢性窦道开口 或瘢痕部的溃疡经久不愈而癌变 表面呈菜花状 边缘隆起不规则 底部不平 易出血 46 三 痣与黑色素瘤黑痣为色素斑块 皮内痣 痣细胞位于表皮下 真皮层 常高出皮面 表面光滑 可存有汗毛 称毛痣 少癌变 交界痣 痣细胞位于基底细胞层 向表皮下延伸 局部扁平 色素深 局部受外伤或感染后易恶变 多位于手和足 易受外伤处 混合痣 皮内痣与交界痣同时存在 当黑痣色素加深 变大 或有瘙痒 疼痛时 为恶变可能 应及时作完整切除 送作病理检查 47 黑色素瘤 为高度恶性肿瘤 发展迅速 当怀孕时发展更快 四 脂肪瘤为正常脂肪样组织的瘤样物 好发于四肢 躯干 境界清楚 呈分叶状 质软可有假囊性感 无痛 生长缓慢 但可达巨大体积 深部者可恶变 应及时切除 48 五 纤维瘤及纤维瘤样病变位于皮肤及皮下纤维组织肿瘤 瘤体不大 质硬 生长缓慢 纤维黄色瘤位于真皮层及皮下 常由不明原因的外伤或搔痒后小丘疹发展所致 呈咖啡色 质硬 边界不清呈浸润感 易误为恶性 隆突性皮纤维肉瘤 49 多见于躯干 来源于皮肤真皮层 故表面皮肤光薄 似菲薄的瘢痕疙瘩 样隆突于表面 低度恶性 具假包膜 切除后极易复发 带状纤维瘤位于复壁 为腹肌外伤或产后修复性纤维瘤 应完整切除 50 六 神经纤维瘤神经纤维包括神经纤维束内的神经轴及轴外的神经鞘细胞与纤维细胞 所以神经纤维瘤包括神经鞘瘤和神经纤维瘤 神经鞘瘤中央型 源于神经干中央 其包膜为神经纤维 呈梭形 手术时应纵行切开 剥离出肿瘤 边缘型 源于神经边缘 神经索沿肿瘤侧面而行 易手术摘除 51 神经纤维瘤 为多发性 且常对称 大多无症状 但也可伴有明显疼痛 皮肤常伴咖啡样色素斑 肿块可如乳房样悬垂 七 血管瘤 毛细血管瘤 多见于婴儿 大多是女性 出生时或生后早期见皮肤有红点和小红斑 逐渐增大 红色加深并隆起 大多为错构瘤 1年内停止生长或消退 手术或冷冻较好 52 海绵状血管瘤 一般由小静脉和脂肪构成 多数生长在皮下组织内也可在肌肉 少数在骨和内脏部位 皮肤正常 或有毛细血管扩张 或青紫 应及早切除 也可局部注射硬化剂 5 鱼肝油酸钠或40 尿素 辅助治疗 蔓状血管瘤 由较粗的迂曲血管构成 大多数为静脉 也可有动脉和动静脉瘘 除了在皮下和肌肉 还常侵入骨组织 范围较大 甚至超过一个肢体 血管瘤外常见蜿蜒的血管 有明显的压缩性和膨胀性 应手术切除 53 八 囊性肿瘤及囊肿皮样囊肿 为囊性畸胎瘤 浅表者好发于眉梢和颅骨骨缝 可与颅内交通呈哑铃状 皮脂囊肿 为皮脂腺排泄受阻所致潴留性囊肿 表皮样囊肿 为明显或不明显的外伤所致表皮基底细胞层进入皮下生长而成的囊肿 腱鞘和滑液囊肿 为浅表滑囊经慢性劳损诱致 54 移植 55 第一节概述将一个体的细胞 组织和器官用手术或其他方法 移植到自体和另一个体的某一部位 统称为移植术 一 临床移植简史 人类移植学科的发展是20世纪医学最杰出的成就之一 输血就是较早开展的细胞移植 20世纪初 血管吻合技术的创立 使吻合血管的器官移植动物实验获得成功 以后Medawar对动物异体皮肤易制作的深入研究 获得移植耐受 为现代移植生物学奠定了基础 临床上的异体器官移植始于20世纪30年代 50年代初肾移植的临床研究有所发展 但由于排斥反应而归于失败 56 1954年以Murray等在同卵双生姐妹间进行的活体供肾的肾移植成功为标志 60年代放射疗法和第一代免疫抑制药物的问世 是器官移植获得稳步发展 随着对一如器官排斥反应和器官缺血 保存与再灌注损伤的进一步认识和技术改进 大大改善了植入器官和病人的存活效果 1963年首例肝移植获得成功 1966年Kelly和Lillehei完成了首例胰腺移植 70年代末 新的免疫抑制剂环孢素A问世 使植入器官的存活率提高了15 30 莫洛莫那 CD3和他克莫司 酶酚酸酯等抗排斥药物的应用 使移植疗效成倍增长 现在 多数实质性器官移植如肾 肝 心脏移植以及骨髓移植已公认为是一肿有效地治疗选择 57 二 分类1 按供者和受者是否同一个体 自体移植和异体移植2 按供体和受体的遗传学关系 分 同质移植或同基因移植 如同卵双生间的移植 自体移植 移植后不会发生排斥反应 同种异体移植 如人与人之间的移植 移植后会发生排斥反应 异种移植 不同种之间的移植 如人与狒狒之间的移植 3 按移植物植入受者的解剖部位 移植物植入受者的原来解剖部位的 称原位移植 如心 肝 断肢再植 移植物植入受者的与原来不同的解剖部位 称异位移植 如肾移植和胰腺移植 58 4 按移植物活力 移植物保持活力 移植后能恢复其原有功能者 称活体移植 移植物已失去活力或经过人工处理灭活 目的是以其提供的机械结构 保留其外形 和使受者的同类细胞生长存活 如冻干血管 骨 脱细胞真皮支架移植等 5 细胞移植 是指移植大量游离的某种具有活力的细胞 采用输注到受者的血管 体腔 组织器官内的方法 其主要适应症是补充受体内该种细胞的缺少或量的降低 如输血 骨髓移植 胰岛移植 肝细胞移植 脾细胞移植 睾丸Leydig细胞移植 59 第二节移植免疫应用非特异性药物移植受者的免疫系统是器官移植的主要特征 在移植之前 选择受者与供者必须符合免疫学原则 临床移植免疫临床移植免疫有两个主要特点 有供着异质抗原表达的主要组织相容性复合物抗原 对免疫系统来讲是一组独特的抗原 时仅有能被T细胞识别的异质蛋白 器官或组织移植的受者体内免疫系统有两套不同的抗原提呈细胞 APC 通常表达不同的MUC抗原 有效地刺激免疫反应 60 1 移植抗原的临床含义 免疫系统的激活需要受体的B细胞或T细胞识别异质抗原 在移植中已被鉴别出来的三类抗原是 MHC抗原 次要组织相容性抗原 mH抗原 内皮糖蛋白 包括血型抗原 MHC抗原 移植中最强烈的抗原就是MHC分子和肽 人类MHC在染色体6的短臂上 其分子基因产物称为人类白细胞抗原 HLA 类抗原存在于身体几乎所有细胞 类抗原主要存在于树突细胞 巨噬细胞 B细胞 其他有抗原提呈功能的细胞 HLA配型的目的就是测定供者与受者抗原相容程度 是排斥放映降低到最低程度 61 mH抗原 mH抗原由等位基因变异的细胞蛋白肽构成 引起细胞介导的移植物排斥反应 但不具有MHC抗原结构 血型抗原 是糖蛋白呈现在红细胞和其他类型细胞表面的糖类决定簇 有三个主要血型抗原即O A B 各自起源于一个单一的糖类主要成分 对器官移植而言 仅需考虑ABO抗原 因为这些抗原是在血管内皮表达的唯一抗原 这些抗原可能成为受着原已存在的抗体的靶子 从而损伤植入的器官 2 移植免疫中免疫反应的激活 62 B细胞和T细胞是对移植组织起反应的两种主要成分 参与这一反应的其它成分包括自然杀伤细胞 NK细胞 各种非特异细胞群体 如巨噬细胞 B细胞 B细胞产生的抗体在移植排斥反应中起重要作用 它直接对抗供者的血型抗原和供者的MHC抗原 在移植之前 测定患者是否已存在抗供体的MHC抗体的技术 称为交叉配型 T细胞 有两类主要的T细胞参与移植物的排斥反应 CD4 T细胞直接对异基因MHC 类抗原起作用 CD8 T细胞能直接对异基因的MHC 类分子起反应 CD4 T细胞是启动移植物排斥 63 反应的主要细胞 一旦缺乏 将不会发生移植物排斥反应 CD8 T细胞绝大多数是细胞毒性T细胞 巨噬细胞和B细胞 在移植物排斥反应的主要作用是直接溶解功者细胞 3 异种移植4 移植耐受手术技巧 器官灌注和保存的改进 HLA配型和免疫抑制物的联合应用 极大地提高了移植物的存活率和存活时间 但长期应用非特异性的免疫抑制剂 会造成显著的并发症发生率和死亡率 特别是引起感染和恶性肿瘤 64 如果能实现供者特异性免疫移抑制 而同时完整保留受者免疫系统的全面功能 这就是移植耐受 可以避免因长期使用非特异性免疫抑制药物带来的诸多问题 移植耐受的特点是 对一些特定的抗原长期不发生免疫反应 对其它抗原可出现正常的免疫反应 无需采用现行的免疫抑制剂 临床免疫反应综合症临床上把排斥反应分为超急性 加速血管 急性 慢性排斥四类 65 1 超急性排斥反应由于受者的血液循环中预先存在抗供者组织抗原的抗体 这种抗体粘着供者内皮抗原 激活补体系统 立即引起内皮激活 导致细胞分离 出血或液体外渗 释放促凝血因子 血管内凝血 出现超急性排斥反应 移植器官在血管吻合接通后24小时 甚至数分钟 数小时内被破坏 切面可见弥漫性出血 临床上移植器官功能迅速衰竭 器官移植的超急性排斥反应是可以预防的 关键在于供者与受者血型必须相同 配型正常 66 2 加速血管排斥反应 又称血管排斥反应或体液排斥反应 这类排斥反应罕见 有体液介导 其特点是 小动脉纤维蛋白样坏死 伴有明显的血管内血栓形成 细胞浸润相对较少 由新一代抗供者抗体引起的交叉配型阳性 组织病理已证实有血管内皮损伤 且伴有血管内凝血 某些加速血管排斥反应有可能治疗 3 急性排斥反应 主要是由于T细胞的免疫反应所致 一般在移植后4天至2周左右出现 80 90 发生于移植 67 后1个月内 主要症状有 突然发生寒战 高热 移植物肿大引起局部胀痛 一般情况变差 移植器官功能减退 如发现移植器官功能减退 就要进行活组织检查 组织学主要表现为弥漫性间质水肿和圆细胞浸润 移植物的小动脉和毛细血管内有纤维蛋白和血小板沉积而引起梗死 4 慢性排斥反应是一植物功能丧失的常见原因 可发生在移植术后术月至数年 其免疫损伤主要形式是血管慢性排斥 表现为血管内皮损伤 以及非免疫损伤机制所致的组织器官退行性变 临床表现为移植器官功能缓慢减退 68 急性排斥反应的治疗治疗急性排斥反应的最适当的药物和治疗持续的时间还有争论 但迅速和正确诊断的重要性是公认的 其主要依据取决于排斥反应的轻重程度和植入的器官 轻度排斥反应多采用大剂量泼尼松龙 移植肝的轻度排斥反应应常需增加他克莫司的计量 中度到重度排斥反应 采用抗胸腺细胞球蛋白或莫罗莫那 CD3 急性排斥反应重复治疗会增加感染和恶性肿瘤并发症的危险性 特别是移植术后淋巴增生性疾病 彻底治疗急性排斥反应极为重要 治疗不彻底 是导致慢性排斥反应和移植物失活的首要原因 69 常用的免疫抑制药物 硫唑嘌呤 抑制嘌呤 DNA和RNA合成 酶酚酸酯 抑制T细胞和B细胞增殖及抗体生成 制止细胞毒性T细胞繁殖 皮质激素类 主要对T细胞和巨噬细胞起作用 类固醇受体复合物结合DNA 改变细胞因子合成相关基因的转录和翻译 阻止混合淋巴细胞反应和细胞毒性T细胞的生长 环磷酰胺 对B细胞和T细胞均有抑制作用 环孢素 阻止数种早期T细胞激活基因的转录 抑制巨噬细胞产生白介素 70 他克莫司 阻止受异常刺激的T细胞白介素2表达 抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白 能清除T细胞 B细胞 莫罗莫那 CD3 抑制T细胞活性和多种细胞因子的产生与表达 71 第三节移植器官的获得 供者的选择1 活体供者与尸体供者作为活体供者的亲属供肾已被广泛接受 而较尸体肾移植效果好 绝大多数移植器官仍然来自尸体 现在年龄已放宽 2 免疫学方面的选择同种异体间移植的器官之所以不能持久称活 主要是受者发生排斥反应 所以 移植前应作下列检查 72 血型 同种异体间的移植必须血型相同 或至少要符合输血原则 淋巴细胞毒交叉配合试验 指受者的血清与供者淋巴细胞之间的配合 HLA配型 国际标准是测定供者与受者 类抗原HLA A B和C 类抗原HLA DR DP和DQ共6个位点的相容程度 器官的切取与保存移植的器官不同 切取和保存的方法也不同 切取器官的步骤包括 切口 探查 游离器官 原位灌注 切取器官 缝合切口 保存器官并运往移植中心 73 器官移植要求移植一