药物性肝病进展PPT课件.ppt

药物性肝病诊治进展 年龄 性别种族饮酒 吸烟共用药物伴随疾病药物剂量 代谢特点遗传环境因素 一 DILI的危险因素 1 性别年龄 低龄对丙戊酸易感 或阿斯匹林致REYE综合征异烟肼危险度随年龄增加 高龄多见胆汁淤积型 年青人多见肝细胞型种族没有证据提示老年为DILI危险因素女性更易感 但她们吃药也更多 在总体人群中相差不大 对氟烷 氟氯西林 异烟肼 呋喃妥因 氯丙嗪和红霉素更易感已证实自身免疫型DILI主要发生于女性 女性更多为肝细胞型损伤 占DILI肝衰的大多数 男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高 2 药物剂量 Uetrecht报告10mg d以下剂量的药物很少发生DILI 但每天1000mg以上者易发生特发性DILI 600例DILI的药物剂量统计结果 9 小于10mg d14 为11 49mg d77 大于50mg 3 代谢特点 主要在肝脏代谢的药物 有更高的ALT异常率 肝衰率 肝移植率和死亡率 但与黄疸无关 12种不在肝代谢的药物没有肝衰 移植和死亡报告利塞膦酸盐 阿屈膦酸盐 氢氯噻嗪 纳多洛尔 头孢地尼头孢丙烯 加巴喷丁 二甲双胍 头孢氨苄 苯佐那酯头孢呋辛 索他洛尔胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高CYP2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多 4 伴随疾病 慢肝不是发生DILI的前提 但慢肝中DILI易感 仍有争议 脂肪肝易感 HIV感染糖尿病 5 遗传因素 通常认为CYPs在DILI发病中起作用 但研究证明其没有起主要作用 2相酶的变异有重要作用N acetyltransferase2 NAT2 GlutathioneS transferasemanganesesuperoxidedismutase MnSOD 肝胆转运子 MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵 BSEP ABCB11 遗传多态性与药物性肝病例举胰岛素增敏剂曲格列酮 troglitazone 日本1997年3月上市至同年12月有15万2型糖尿病人应用 肝损不断出现致日本国内紧急安全通报2000年3月禁用 用药19万人 153人肝损住院治疗 死亡8人肝损属特异质 CYP2C19 2等位基因变异占46 代谢特异质 二 诊断要素 排除法 通过病史 临床表现 实验室结果和随后的病程八大要素服药到发病的时间临床特征恢复时间和过程特殊的危险因素排除其它诊断先前报告过嫌疑药物肝毒性再服药肝活检 1 服药到发病 潜伏期 定义 指服药第一天起至出现症状 黄疸或实验室异常的时间有难度 停药后数天或数周还会发生DILI准确计算潜伏期非常重要 即使不精确 对确定诊断有重要价值 2 临床和实验室特征 肝细胞型 ALT 3 ULN同时 ALT ULN AP ULN 胆汁淤积型 AP 2 ULN同时 ALT ULN AP ULN 混合型 ALT 3 ULN和AP 2 ULN 同时 ALT ULN AP ULN 5 2 2 5 ALT 3xULNorAP 2xULN仅定为 肝功能异常 说明 选病初的标本准确 病程中不准确 肝组织学时间点 最初几天或几周 肝细胞损伤最明显 而胆汁淤积特征在后期更明显临床症状和生化的相关性 组织学判断时间点要进一步研究确认 3 停药后肝损伤的病程总体上 混合或胆汁淤积慢于肝细胞型但DILIN的300例结果显示黄疸消退时间相似要建立可靠的病程与疾病分型的相互关系的判断标准4 危险因素更多的意义可能是预防 而不是诊断5 排除其它原因 6 报告过的DILI 可用性不高DILIN的定义 A known 50cases B rare 11to50cases C veryrare 3to10cases D unproven 3cases E Notimplicated notconvincinglylinkedtocasesofhepatotoxicity X Insufficientinformation necessaryforthoseagentsthathavenotbeenadequatelyassessed i e newdrugs oraretoorarelyusedtojudgetheirpotentialforhepatotoxicity 7 再用药抗肿瘤药 抗逆转录病毒药和抗痨药不一定都会出现反应8 肝活检没有特征性的病理改变嗜酸细胞浸润 肉芽肿 区带性坏死等需要客观的前瞻性研究证明病理在DILI诊治中的作用 DILI病理半定量评分系统 DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem DILI PSS 复旦大学医学院病理学系胡锡琪教授 9分制 肝细胞脂肪变性 0 3 大泡性1微泡性2肝细胞性胆汁淤积 0 1 1炎症 0 4 凋亡小体1嗜酸细胞浸润2上皮性肉芽肿1坏死区铁沉着 0 1 1 DILI PSS分数5个可信度 8 9明确7极可能5 6很可能3 4可能1 2不太可能 六 药物性肝病的诊断 一 诊断步骤1 严格排除其它原因肝损伤2 鉴别药物特异的临床特征 1 肝功能异常的类型肝细胞型 肝炎型 胆汁淤积型 混合型 2 潜伏期 用药至发生不良反应的时间 3 有无免疫介导的过敏反应 4 停药后肝脏生化功能等改变 二 药物性肝损害的因果评价表1 CDS表 ClinicalDiagnosticScale 1997 Maria 内容计分1 用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间4天 8周 再用药时4天以内 34天以内或8周以后1B 从停药至症状出现时间0 7天38 15天0 16天 3C 停药至检查正常的时间 胆汁淤积2个月0 2 除外其他原因 病毒性肝炎 HAV HBV HCV CMV和EBV 酒精性肝炎阻塞性黄疸其他 妊娠 血压低下 完全除外3部分除外1可能有其他原因 1可疑其他原因 33 肝外症状出疹 发热 关节痛 白细胞减少 嗜酸细胞增多 6 4项以上阳性32 3项阳性21项阳性1无0 续上表 4 有意或无意再用药出现症状3无症状或未再给药05 所用药物有肝损报告有2无 上市5年内 0无 上市5年以上 3注 除胺碘酮 amiodarose 等体内长期滞留药物 不足正常值2倍者是视为正常 确定适当的除外标准 最后判断 17确定 14 17可能性大 10 13有可能 6 9可能性小 6除外 续上表 RUCAM表 国际共识会议标准 RousselUclafCausalityAssessmentMethod 服药到不良反应发生的时间停药后肝脏生化功能的改变相关的危险因素可疑肝损药物已知的肝脏毒性和患者的合并用药情况 判断 8 非常可能 6 8很可能 3 5 可能 1 2 不象 0 无关 Maria表简单易行 但对长潜伏期 胆汁淤积型 停药后演变为慢性和死亡者嫌不足2001年Lucena回顾性评价Maria表与RUCAM表优缺点 专家对215例分析评价 确定 很可能 可能 不象和排除5级 完全符合42例 18 一级不符108例 47 二级不附70例 31 免疫过敏性肝损伤的符合率最高 胆汁淤积性损伤符合率低 暴发性肝炎的符合性最差 所以 RUCAM表相对准确性高 专家意见处理系统 BetteragreementininitialcausalitywithexpertopinionthanwithRUCAM particularlyhigherscoringcasesRUCAMunderestimatesdrug injuryassociationExpertopinionexhibitslessvariabilitythanRUCAM alsoinhigherscoringcasesIsexpertopiniontrulybetterthanRUCAM Expertopinionisclearlynotperfectrequiresstandardizationoftermsanddefinitions Hy sRule 不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患者的死亡率在10 和50 之间ALT 3 ULN和TB 2 ULN若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征 那么其死亡率一般在10 左右FDA用于评估新开发药物的安全性caseswithjaundice serumALTlevelselevatedmorethan10 fold andALPlevelselevatedlessthan2 foldshouldbeconsideredtomeetthecriteriaofHy slaw 特别要重视 存在于野百合 千里光 天芥菜 狗舌草和紫草科植物 国内 土三七 跌打损伤 小柴胡汤 麻黄和金不换等中均有 为剂量依赖性 可引起典型肝静脉闭塞疾病 VOD 表现为腹痛 肝大 ALT升高甚至腹水急性肝功衰竭病死率在20 40 通过CYP3A4代谢 产生毒性中间体 12例VOD的病因 分期和分级 骨髓移植方案 马利兰 环磷酰胺 BU CY 并MMF CSA和短程MTX预防GVHD 中华消化杂志 2006 26 4 224 急性期CV管腔缩小 内皮细胞肿胀周围肝窦扩张 淤血 红细胞外渗 汇管区炎细胞浸润 亚急性CV及小叶下静脉内皮增厚纤维化 肝窦扩张淤血 肝索挤压萎缩 七 药物性肝病治疗早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复肝功衰竭者按肝功衰竭处理 N 乙酰半胱氨酸左卡尼汀 肉毒碱 治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤甾体类激素易善复GSH N 乙酰半胱氨酸1 急性对乙酰氨基酚中毒 1 8h给药 最迟36h内给药 2 先用140mg kg负荷量后用70mg kg 4h 连续15 20次2 非对乙酰氨基酚的ALF肝性脑病 度有效 度无效 关于激素 对于DILI相关的自身免疫性肝炎 激素有效但其它情况下激素的治疗效果不确定 Autoimmunehepatitis DILI StoppingthedrugmayormaynotbeenoughUseofsteroidsseemslogicalButwhen Ifgivenearly notcertainwhatyouaretreati