（应用化学专业论文）多取代双吡咯并34d哒嗪衍生物的合成与表征.pdf

摘要 摘要 吡咯与哒嗪及其衍生物是一类生理活性较强的杂环化合物，普遍具有抗菌、抗惊厥、 抗高血压、抗癌、抑制酪氨酸激酶以及除草等生物活性，吡咯并 3 ，4 一d 哒嗪还是合成 治疗神经性疼痛、心境障碍等药物的重要原料，从而使其在医药、农药等方面具有广泛 的用途；此外，还因具有荧光特性而使其在制造有机发光、光致变色等新型材料方面具 有良好的应用前景。因此，近年来，有关吡咯及哒嗪等杂环化合物及其衍生物的合成及 应用研究倍受关注，并逐渐成为杂环化合物合成领域的研究热点。 本文主要研究内容，首先是b 二酮类化合物活性亚甲基的化学氧化偶联反应，然后 利用双1 ，4 二酮通过p a a l k n o r r 反应合成几种对称的多取代双吡咯衍生物，最后由3 ，4 二乙酰基双吡咯进一步合成了几种吡咯并【3 ，4 d 】哒嗪，并通过瓜、1 hn m r 和元素分 析对所合成的化合物的结构进行了表征。文中所合成的所有多取代吡咯及吡咯并哒嗪衍 生物均未见报道。 本文主要分为以下几部分： 第l 章综述了b 一二羰基化合物活性亚甲基化学氧化偶联反应的研究及应用进展， 介绍了多取代吡咯衍生物的研究现状；重点介绍了稠合哒嗪化合物的种类，生物活性及 其应用研究的现状。 第2 章本章主要以乙酰丙酮、苯甲酰丙酮、二苯甲酰甲烷为p 二酮的反应底物， 合成了多取代吡咯所用的的原料双1 ，4 二酮，并对其合成方法即脂肪族b 二酮、脂 族和芳族混合的d 二酮以及芳香族p 二酮的化学氧化偶联反应进行了研究，改进了合成 方法，首次提出了用溴作为氧化剂，从而大幅度提高了产率。文中详细讨论了影响反应 的各种因素并确定了最佳反应条件。 第3 章以乙酰丙酮的偶联产物3 ，4 二乙酰基2 ，5 己二酮与各种二元胺为原料采用 p a a l k n o r r 反应合成了几种多取代双吡咯衍生物；讨论了合成方法并通过瓜、1 hn m r 和元素分析对所合成的产物进行了结构表征。 第4 章由多取代双吡咯与水合肼反应合成了几种多取代双吡咯并 3 ，4 一d 哒嗪衍 生物，讨论了反应条件并通过i r 、1 hn m r 和元素分析对所合成的化合物的结构进行 了表征。 关键词吡咯吡咯并 3 ，4 d 】哒嗪b 一二羰基化合物偶联反应双1 ，4 二酮 p a a l k n o r r 反应合成 a b s t r a c t s p 蜘d a z i n ed 丽v a t i v 铭i s 狮i l i l p o r t a n tt y p eo fh e t e r o c y c l i cc o m p o u i l d s ，w l l i c hh a v e p h 姗a c e u t i 谢s ，p e s t i c i d e s ，锄do n l e r 唧e c t so faw i d e rr a n g eo fa p p l i c a t i o i l s f u s c dr i n g p y n d 锄n ec o m p o u i l d sn o to i l l yh a v ew e e d i n g ，锄t i b a c t 嘶a l ，觚t i c 0 n v u l s a l i t ，锄t i h y p e n s i v e 觚t i _ c a l l c a i l t i - i n f l 锄m a t o i n h i b i t i o no ft y r o s i n el 【i n 硒e 剃v i t ye c tb i o l o 西c a l 拟i 、，i 吼 b u ta l s oh a v em ec h 醐l c t 嘶s t i co fn u o f e s c c e 嬲o r g 锄i cl u i 】砸n e s c e n tm a t i 嘲a l s i l lr e c e n t y e a r s ，s y i l t h e s i s 柚da p p l i e dr e s e 删1o fp y r r o l ea n dp 蜘d a z i n 船d 甜v a t i v e sh 嬲b e 锄a t t r a c t e d 觚db e c 锄et h er e s e 鲫c hh o ts p o to ft h eh e t e r o c y c l i cc 0 m p o u n d s s ) ，i l t l l e s i sd o m a i n 蓼a d u a l l v 1 1 1 i s p a p e rf i r s ti n 仃d d u c e dt l l ec h 锄i c a lo x i d a t i o n c o u p l i n gr e a c t i o nr e s e a r c ho f p - d i c a r b o n y lc 0 n l p o l l l l d s ，a l l dt h e np o l y s u b s t i t u t e db i s p y n d l e sd 甜v a t i v 髂w e r es y n t h e s i z e d v i ap 枷- k n 孵r e a c t i o nb yu s i n gb i s l ，4 - d i k e t o n e 柚dd i a l l l i n e 嬲r a wm a t 酾a l s ，f i n a l l v p o l y s u b s t i t u t c db i s p y 玎o l o 【3 ，4 - d 】p y r i d a z i n ed 丽v a t i v e sh a db e e i l s y i l t h e s i z c db yl l s i n g p o l y s u b s t i t u t e db i s p y r r o l ed 嘶v a t i v c s ，m e i rs 饥l c m r e sw e r ec o n m m e db yi ra 1 1 d1 h n m r 锄d e l e n l 锄t a l 锄a l y s i s 7 n l ep 弘r o l ed 积v a t i v e s t h em a i nw o r ka st h ef o l l o w i n g p a r t s ： 柚dp y 盯o l o p 河d a z i n ed 甜v a t i v e sa r en o t 印r t e d c h 印t e r 1s u i r l i i l 撕z e dt h ec h 锄i c a lo x i d a t i o n c o u p l i n gr e a c t i o nr e s e a r c l l 锄dt h e 印p l i c a t i o np r o g r e s s e so fp d i c 打b o n y lc o m p o u n d s ；b r i e f 酣t h er e s e a r c hp r e s e n ts i t u a t i o no f t h ep o l y s u b s t i t u t e dp y 孙d 1 ed 鲥v a t i v e s ；e m p h a s i sw a s p u to n 廿l eb i 0 1 0 百c a la c t i v i t ya i l dt h e s y n m e s i s ，t l l e 叩p l i e dr e s e 鲫c hp r e s e i l ts i t l l a t i o no ft h e 如s e dp 州d a z i n ec o m p o u n d s c h a p t e r2t l l i sc h a p t e rp r i m a r i l yd i s c u s s e dt h eo x i d a t i v e c 0 u p l i n gr e a c t i o no f a c e t y i a c e t o n e ，b e n z o y la c e t o n e 锄dd i b e n z o y l m e t h a i l e ，d e t e 衄i n e dt h ea 1 ) p r o p a t ec o n d i t i o n s ， i m p r o v e d 廿1 es y n m e t i cm e t h o da n dt a k e st h eo x i d a n tw i 廿1t 1 1 eb r o m i n ew a sp r o p o s e d 向rt i l e f i r s tt i m e ，a i l dr a i s e dt l l e ) ，i e l d s i nm ea n i c l ed i s c u s s e di n f l u e n c er e s p o n s ee a c hk i n do ff a c t o r i nd e t a i l 锄dh a sd e t e n n i n e dm e o p t i m 啪r e s p o n s ec o n d i t i o n c h a p t e r3p o l y s u b s t i t u t e db i s p y 门广o i e s i 嘶v a t i v 韶w e r es y i l t l l e s i z e dv i ap 砚1 k n 0 仃 r e a c t i o nb yu s i n g3 ，4 一d i a c e t y l - 2 ，5 - h e x a l l e d i o n ea n dd i 锄i n e sa sr a wm a t 鲥a l s t 1 1 ep r o d u c t s w e r ei d e n t i f i e db yi r ，1hn m ra j l de l e m e n t a l 吼a l v s i s c h a p t e f4w i t l lm er e a 鲥o no fp o l y s u b s t i t u t e db i s p y n - o l e sd 嘶v a t i v e sa n dh y d r a z i n e h y d m t e ，p o l y s u b s t i t u t e db i s p y 玎l o 3 ，4 - d 】p y r i d a z i n ed e r i v a t i v e sw e r e s y n t h e s i z e d ：t l l e p r o d u c t sw e r ei d e n t m e db yi r ，1hn m ra n de l e m e n t a l 觚a l v s i s k e yw o r d s ：p y i t o l ed e r i v a t i v e s ；p y 力0 l o 【3 ，4 一d 】p y r i d a z i n ed e r i v a t i v e s ； p - d i c a r b o n y lc o m p o u n d s ；c o u p h n gr e a c t i o n ；b i s 1 ，4 d i k e t o n e ； p a a l - k n o l l rr e a c t i o n ；s y n t h e s i s 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了致谢。 作者签名_ 堂煎照日期：塑l 年上月致日 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年月曰解密后适用本授权声明。 2 、不保密彰 ( 请在以上相应方格内打“ ) 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的题目为白张蝌_ i 曲碇静箜巍蝴的学位 论文，是我个人在导师瞅指导并与导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得 的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完全 了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政法规以及河北 大学的相关规定。 本人声明如下：本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容。如果违反 本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明人：煎监巡日期：型量年上月丑日 作者签名：查熊坚 导师签名： 日期：型篁年羔月丑日 日期：迎仁年j 二_ 月必生日 第1 章绪论 第1 章绪论 双1 ，4 _ 二酮是含有四个羰基的化合物，由于这些化合物中的羰基之间的相对位置， 既属于双1 ，3 二酮类化合物又属于双1 ，4 二酮类化合物，从而使其具有很多特殊的化学 性质。除具有强大的络合作用以外还可用来合成各种多取代的五元或六元杂环化合物以 及各种稠杂环类化合物，因此，在医药、农药、新材料及化工等各领域具有非常重要的 应用。 吡咯及其衍生物是一种重要的有机化合物，大量存在于自然界中，大部分吡咯类化 合物具有很好的生理活性，尤其是1 ，2 ，3 ，5 四取代吡咯衍生物具有很强的抗菌、消炎等 生理活性。另外，还有报道，四取代吡咯衍生物具有抗血小板凝结和抗高血压的活性。 近年来，国内外对于取代吡咯的研究报道较多的是单吡咯环类衍生物，对于双吡咯环衍 生物却极少报道。 吡咯并 3 ，4 d 】哒嗪衍生物是重要的一类哒嗪化合物，在医药，农药等方面具有广泛 的应用，其合成设计及生物活性和其他性质的研究一直没有间断过。关于这类化合物的 活性及其他性质的研究还有很大的空间。 1 1 双1 ，4 二羰基化合物的合成研究现状 1 1 1 1 ，3 二羰基化合物的偶联反应 在有机合成上，1 3 二羰基化合物活性亚甲基的偶联是形成碳碳键的重要方法之 一，但产率较高且具有定制备价值的还只是限于d 酮酸酯类化合物，这方面的研究早 在五十年代就有报道，但真正系统的研究还是从近几年开始的。而对于p 二酮类化合物 还仅限于乙酰丙酮等脂肪族二酮的偶联，到目前为止，其他d 二酮类化合物的偶联仍然 是产率极低或不能反应。 作为双1 ，4 二羰基化合物合成的一般方法，目前主要有基于自由基反应的活性亚甲 基的氧化偶联法和基于亲核取代反应的由p 二羰基化合物的负离子与其相应的仅卤代 物进行偶联反应两种。前者【l 】是在强碱作用下得到l ，3 二羰基化合物的碳负离子，继而 用弱氧化剂将碳负离子氧化成自由基而进行偶联反应( s c h e m e1 1 ) 。该反应是在一定量 的无水乙醚中，按一定比例先加入金属钠，在搅拌和冷却下，滴入乙酰乙酸乙酯生成乙 1 河北大学t 学硕十学位论文 酰乙酸乙酯钠，静置过夜后，在搅拌下再滴入一定量碘的无水乙醚溶液进行反应，然后 过滤、浓缩、重结晶。这种合成方法也称为“乙醚法”。而后者则是首先将一部分p - 二酮 类化合物转变为钠盐，再将另一部分制成其0 【卤代物，然后再使二者进行偶联反应。 c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 + n a +【c h 3 c o c h c o o c 2 h 5 】n a 2 【c h 3 c o c h c o o c 2 h 5 】n a +1 2 叫 c h 3 c o 千h c o o c 2 +2n a i c h 3 c o c h c o o c 2 h 5 s c h e m e1 1 上述第一种方法用的原料易得，产品成本低，其工艺路线也较易实现，但存在着生 产周期长等问题。 徐槐【2 】等人对“乙醚法 加以改进，控制钠与乙酰乙酸乙酯的反应温度在2 0 2 5 ， 搅拌8 小时后，再滴加碘的乙醚溶液得到偶联产物，改进后的方法缩短了生产周期，优 化了工艺，并且将回收的乙醚再利用减少了污染。 2 0 0 7 年吴安欣【3 】等人对一系列p 酮酸酯类化合物的偶联的反应进行研究，其合成方 法为将钠转化为乙醇钠后，在乙醚和四氢呋喃混合溶剂中与p 酮酸酯反应成盐，再滴加 碘的乙醚溶液得到其偶联产物，合成路线见s c h e m e1 2 ： 当r 为取代苯时，偶联反应的收率可达9 0 以上，r 为甲基时收率为7 5 ，而乙 酰丙酮和苯甲酰丙酮用此方法收率极低甚至为零。 2 r c o c h 2 c 0 0 e t 1 ) n a e t o h 2 ) 1 2 e t l l e r a n d t h f o o o e t o e t 以上p 二羰基化合物的氧化偶联反应主要是集中在p 羰基酸酯、丙二酸酯及其衍 生物方面，而p 二酮类化合物用以上方法却不能进行反应。后来，m o s b y 【4 1 用乙醚做溶 剂，在氮气保护下，将乙酰丙酮与氢化钠反应成盐后，用碘氧化得产物3 ，4 一二乙酰基2 ，5 己二酮，收率为7 0 2 。p 0 0 p a t h y 网等人在氮气保护的条件下，将叔丁酯钠的四氢呋哺 2 第1 章绪论 ( 蒸馏处理) 溶液降至7 8 与戊烷2 ，4 - 二酮反应，维持反应体系温度为o - 5 ，滴加碘 的四氢呋喃溶液，冰浴反应1 5 小时，处理得到3 ，4 - 二乙酰基2 ，5 己二酮，收率为6 5 。 合成路线为： 三 ；小一三 o o w o l f 【6 1 用1 苯基1 ，3 丁二酮钠盐与1 苯基2 溴丁二酮在乙醚溶液，避光反应两天， 得到二苯甲酰基己二酮，产率2 3 ，反应式见s c h e m el - 4 ： c h 3 c o 彳h c o c 6 h 5 +c h 3 c o 云h c o c 6 1 1 5 女aj 童坦。c h 3 c o 彳h c o c 6 h 5 + n a b r 由ch3cochcoc6h5 s c h e m el - 4 2 碘1 ，3 二苯基丙二酮与钠在丙酮溶液反应过夜，得到四苯甲酰基乙烷，产率2 4 ， 反应式见s c h e m e1 - 5 ： c 池c o i 眦池+ c s c 面h c o c 出s 蠡a 一三皇! 罢羹：三蒌兰+ m s c h e m el - 5 以上双1 ，4 二酮的合成方法合成工艺条件复杂，产率低。本研究首次提出首先把d 二酮转变为相应的钠盐，然后用溴作为氧化剂进行氧化偶联，从而大幅度提高了产率， 缩短了反应时间，简化了操作。 1 1 2 双1 ，4 二羰基化合物的应用 关于p 二羰基化合物的研究早有很多报道，如分子中烯醇式结构的研究【7 ，8 1 ，与金 属络合反应【9 。2 0 】等等。而其偶联产物双1 ，4 二羰基化合物的仍存在1 ，3 二酮结构，所以 对这类化合物结构【2 1 2 2 】的研究也很受关注。k i c k l b i “2 3 】用密度泛函理论( d f t ) 计算显示 气 河北大学t 学硕十学位论文 可形成配位聚合物的l ，3 二酮二聚体是酮式结构还是烯醇结构取决于羰基所连接的取 代基的空间效应及电子效应。近年来，相继出现了很多关于双1 ，4 ( 1 ，3 ) 一二羰基化合物 在合成方面的应用报道。 1 9 9 5 年l e w i s 【2 4 】报道了b 二酮的偶联产物与钌联吡啶络合物1 1 的合成，讨论其 金属间电子转移过程。其中r ，r i 可以同时为c h 3 或p h ，也可以分别为c h 3 ，c 6 h 5 。 ( b i p y ) 2 1 1 q ，r u ( b j p y ) 2 ， o a r o m i 【2 5 】等人研究了一系列的p 二酮的偶联产物与金属配位超分子体系，这些络合 物有很好的拓扑结构。 2 0 0 5 年公布的专利【捌指出d 二酮的偶联产物与金属铱的络合物1 2 可作为电致发 光材料。 ，o ( l 1 ) 2 k 乃 r 3r 4 1 2 q 瓜l 2 ) 2 6 其中r l ，r 2 ，r 3 ，心可相同，也可以不同，可以是氢，脂肪烃，芳烃，卤素，也可以 是稠合芳烃，杂环，多环化合物等等，最优选择有机配体l i ，l 2 为苯基吡啶和取代苯基 吡啶。 双一d 二酮可以在无水酸性条件下失水【2 7 1 ，可得到具有较强生理活性的呋喃及其衍生 物l - 3 。 4 第l 章绪论 l bc o c h 3 ， c o o c 2 h 5 1 3 在酸性介质中与苯胺及取代苯胺【2 8 2 9 1 作用得到1 芳基取代吡咯1 4 ，这类化合物在 止痛、局部麻醉、降低血液中胆固醇、抗炎、抗白血病和降血压等方面有明显的生理活 性。 n r r ih ，畔h 3 ，p o c h 3 ，p n 0 2 ，m j n 0 2 ，伊n 0 2 ， p c o o h ，成o o h ，伊c h 3 ，o o c h 3 l - 4 另外，还可以在双p 二酮上引入空间阻碍较大的萘环f 3 0 】合成化合物1 5 ，也可以 直接与水合肼【4 1 反应生成单吡唑1 6 ，单吡唑继续与水合肼可得化合物1 7 。 mn n h 1 7 1 9 7 9 年，j o h n s o n 【3 1 1 发明的专利，用l ，4 二酮与取代芳肼合成一系列类似化合物1 8 ， 5 河北大学工学硕+ 学位论文 1 9 可作为抗菌剂的物质，由以上的报道可以看出双1 ，3 二酮中1 ，4 二酮的性质是很明 显的，可以预测双1 ，3 - 二酮同样可与取代芳肼合成多取代吡咯衍生物。 。上u 。hg 岛u 。h甘幻 综上，由于双1 ，4 二酮类化合物的应用日益广泛，寻找一个简单可行、有较高产率 的合成双1 ，4 二酮的方法是人们亟待解决的问题。 1 2 吡咯衍生物的研究概述 自从1 8 3 4 年r 啪g e 发现吡咯化合物至今，人们不仅从天然产物和生物体中发现了 多种吡咯类化合物，而且用化学方法合成了数量繁多的吡咯类衍生物，这些吡咯类衍生 物具有很好生物活性和药物活性，广泛应用于医药、农药、食品、日用化工、涂料、纺 织、印染和造纸等诸多领域。 从单胞菌铜绿中得到的腾黄绿脓菌素1 1 0 ( p y o l u t e o 血) ，是一种有效的抗菌素。 其结构为： 瓤三 1 1 0 i h 1 - 1 1 硝基吡咯菌素1 1 l 是研究的较多的一类卤代吡咯型抗生素，其作用机理是通过抑制 蛋白质、r n a 和d n a 的合成来抑制细菌的生长。 6 第1 章绪论 在抗肿瘤药物、胃药、驱虫药、呼吸兴奋药3 2 】等许多药物中也含有吡咯环。 吡咯类化合物作为农药的研究已有近十多年的发展，主要应用于农作物的病虫害防 治，如化合物1 1 2 是抗病菌种子处理剂；化合物1 1 3 能使小菜蛾致死；溴虫腈1 1 4 具有接触及胃毒作用，是广谱杀虫剂。 f 1 1 2 o s f 3 c l - 1 4 c f 3 c h 2 0 c 2 h 5 1 1 3 在很多昆虫激素中也含有吡咯类化合物，如：蚂蚁世界的一种“导航路标一切叶蚁 激素1 1 5 。这是蚂蚁外出行动的信息标记。 h 3 c 1 1 5 c 0 2 c h 3 吡咯类化合物还存在于我们日常接触的食品中，在炒花生，炒榛子等食品的挥发 性成分中发现化合物1 1 6 ，而化合物1 1 7 ，1 1 8 存在于香烟，烟草的挥发性成分中。 7 河北大学1 = 学硕十学位论文 9 ii c 2 h 5 1 1 7 l c h 3 l 1 8 近年来，人们研究发现聚吡咯作为典型的导电高分子，可应用在能源、光电子器 件、信息、传感器、分子导线和分子器件等领域。1 9 7 9 年d i a z 和k a i l a z a w a 等人利用 电化学氧化吡咯单体在电极表面形成导电性聚吡咯膜由于其具有特殊的结构和优异的 化学性能，引起了人们的极大兴趣。这种电性聚吡咯膜可制备酶电极【3 3 ，3 4 1 ，制成气敏传 感器监测氨气【3 5 】，二氧化硫【3 6 1 ，制成离子电位传感器【3 7 】等等。 综上所述，吡咯衍生物不仅在医药、农药、生物等领域有广泛的应用，而且，随着 现在人们对新材料领域的不断深入研究，吡咯类衍生物的物理化学性能也被逐渐发现， 并制出了很多种功能性高分子材料和功能性小分子材料。 关于吡咯及其衍生物其合成方法很多，可以大致分为缩合法【3 8 1 、环转换法、缩环法 【3 9 】、和扩环法 删几类，其中缩合法研究的最为广泛和深入。近年来，由于新型药物和各 种功能材料的开发研究，势必对吡咯类化合物尤其是具有新颖结构的吡咯类杂环化合物 的合成带来新的机遇和挑战。 本研究即利用前述的双1 ，4 二酮类化合物合成了几种对称的多取代双吡咯类化合 物，并预期将在上述各领域具有一定的应用。 1 3 稠合哒嗪衍生物的研究进展 如同前述，稠环哒嗪类化合物也具有很强的生物活性，在农药、医药等方面具有重 要的应用。 1 3 1 苯并哒嗪类化合物 苯并哒嗪类化合物是最简单的一类稠环哒嗪衍生物，具有一定的除草和杀菌活性。 化合物1 1 9 具有除草活性，可以根除狐尾草，除去苍耳属植物，化合物1 2 0 ，1 2 l 具有杀菌活性【4 2 】，对双球菌衣原体、小球藻等均有很好的活性。化合物1 2 2 有很好的 杀菌作用【4 3 1 。 r 第1 章绪论 c o o h 1 1 9 1 2 1 1 - 2 0 o 厂- 、 一n o 1 、- _ _ - _ - - _ ， 洲吣筑z 懒 n 镒卧州扣磁呲h ：瓦r p h l - 2 2 肼苯哒嗪已经广泛应用于医药方面【4 4 4 引，可用于治疗高血压直接作用于血管平滑肌 的中等程度的降血压药，特别适用于肾功能不全和舒张压高的高血压患者，治疗主动脉 瓣关闭不全所致心绞痛，联合他莫昔芬对e l 地阴性乳腺癌细胞有抑制作用【4 9 1 。乙肼苯 哒嗪1 2 3 也具有末梢血管扩张作用【矧。 1 3 2 咪唑并哒嗪及其衍生物 1 - 2 3 咪唑并哒嗪根据并环的位置不同可分为咪唑并 1 ，2 - b 哒嗪【5 l l1 2 4 、咪唑并【l ，5 - b 】哒 嗪1 2 5 、咪唑并【4 ，5 一c 哒嗪l - 2 6 、咪唑并【4 ，5 一d 】哒嗪1 2 7 四种结构，这类物质及其衍生 物都具有一定的生物活性。 咪唑并【l ，2 - b 】哒嗪l 一2 4 是第四代头孢菌素一头孢唑兰( c e f o z o p r a l lc z o p ) 的重要中 间体【5 2 1 ，头孢唑兰是由日本的武田药品公司开发的第四代头孢类抗生素，用于严重的呼吸 道、泌尿系统感染，咪唑并 1 ，2 b 】哒嗪其衍生物具有抗脚腐烂、预防肝脏损害和抑制出 血性大肠炎等作用 5 3 5 4 j ；取代咪唑并 1 ，5 - b 】哒嗪1 2 5 具有对h i v 1 逆转录酶抑制能力和 抑制淋巴细胞的生长作用【5 5 ，5 6 1 。 o 河北大学丁学硕十学位论文 1 2 4 1 2 6 n l l n 1 - 2 5 l - 2 7 n n 咪唑并 4 ，5 c 】哒嗪衍生物l - 2 6 具有抗高血压、强心剂等生物活性网；咪唑并【4 ，5 d 】 哒嗪衍生物1 2 7 对d n a 或r n a 的展开酶具有抑制作用【5 8 1 ，可作为特效解旋酶抗病毒 药物。 1 3 3 吡咯并哒嗪类化合物 1 3 3 1 吡咯并 2 ，3 - b 】哒嗪及其衍生物 1 9 9 1 年开始德国专利【5 9 石1 】报道了对类似化合物1 2 8 1 3 0 的研究，这类化合物具 有胃液分泌抑制活性和胃粘膜保护活性 f 1 2 8 c h 2 0 h l o 1 2 9 第l 章绪论 c 2 h 5 0 c o o 1 - 3 0 1 9 9 7 年开始日本三共株式会褂6 2 6 3 】的专利公布了类似于化合物1 3 l ，1 3 2 的吡咯并 哒嗪化合物，这类物质具有极好的胃分泌抑制活性和胃粘膜保护活性，并且对幽门螺杆 菌具有极好的抗菌活性，可以用作溃疡疾病的预防或治疗剂。 f 1 3 l f 1 - 3 2 1 - 3 3 化合物1 3 3 可作为p 3 8m a p 致活酶的抑制剂删，重要的药物中间体。 2 0 0 6 年邓炳训6 5 1 报道了一系列类似化合物1 3 4 的物质，这类化合物可作为作为治 疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂。 河北大学t 学硕+ 学位论文 弋 l 一 l - 3 4 f c i 1 3 3 2 吡咯并 1 ，2 - b 哒嗪衍生物 s w a m y 【蛔等人报道了一系列核心为吡咯并 1 ，2 b 哒嗪5 ，6 ，7 三酸三甲酯的发光体， 实验研究发现化合物1 3 5 ，1 3 6 红移到紫外线和荧光光谱区；v a s i l e s c u 【6 刀的研究指出类 似化合物1 3 7 的具有一定的荧光性。 h 3 c h 3 r 5 ：肛电 6 ：肛 f l - 3 7 吡咯并【1 ，2 - b 】哒嗪衍生物也是具有生物活性的一类物质，化合物l 一3 8 是预防和治疗 新陈代谢和细胞增生性疾病药物的中间体【6 8 】；化合物1 3 9 具有抑制分泌型磷脂酶a 2 释放脂肪酸的生物活性【6 9 】。 1 - 3 8 1 22 第l 章绪论 化合物l 一4 0 能够抑制h m g c o a 还原酶的活性【7 0 1 ，从而抑制了胆鲻醇的生物合 成，可用于治疗血胆甾醇过多症和血脂蛋白过多症，如心绞痛、心肌梗塞、脑血管闭塞 等相关疾病；化合物l - 4 1 作为一种治疗疾病有相关的慢性肾功能衰竭受体7 1 1 。 f 1 4 0 h h 3 1 4 l 1 3 3 3 吡略并哒嗪酮类化合物 对于吡咯并哒嗪酮类化合物，结构互变平衡的研究【7 2 7 3 】比较多；关于其生物活性报 道较少，p i e r e t t i 【7 4 1 指出化合物1 4 2 对p d e 4 有抑制作用，通过白鼠实验发现此物质既 不诱发痛过敏，也不影响自发活动，有可能成为抗发炎药物；而化合物1 4 3 的衍生物 有抗癌活性【7 5 1 。 o l - 4 2l - 4 3 1 3 3 4 吡咯并 3 ，4 一d 哒嗪衍生物 n - 芳基取代吡咯并 3 ，4 一d 】哒嗪衍生物1 _ 4 4 ，l 一4 5 是近年来研究最多的哒嗪化合物 【7 6 7 7 1 ，这类化合物可用于治疗神经性疼痛，精神病和情感障碍等，例如精神分裂症，焦 虑，忧郁，恐慌及躁郁症，以及由认知功能障碍，癫痫，药物滥用等引起的疼痛。 河北大学t 学硕十学位论文 n i n n 吣吼 1 1 4 n l n n i n l - 4 6 n b r 1 - 4 5 e t 化合物1 _ 4 6 常用来探讨一些化合物与电压依赖性钙通道和a 7 l o 细胞膜中睨6 亚单 位的亲合力【7 8 】，在人可溶性0 【2 6 细胞和a 7 1 0 细胞中表现出较高的结合能力。 1 3 4 其他稠合哒嗪衍生物 以下列举了几种具有生物活性的其他的稠环哒嗪化合物：其中化合物1 4 7 具有抗 惊厥、抗痉挛作用【7 9 】；化合物1 4 8 为哒嗪并吡喃类化合物【8 0 1 ，具有明显的的扩血管活 性，其活性与匹那地尔相当，并且可作为钾通道开放剂的母核；化合物1 - 4 9 ，1 。5 0 可作 为作为治疗剂的激酶抑制剂【引】；化合物1 5 1 ，1 5 2 可用来做治疗精神分裂症，认知功能 障碍等疾病的药物【8 2 】，化合物1 5 3 可用来做抗癌药物【8 3 】。 1 - 4 7 1 4 l - 4 8 ) 3 c l 第1 章绪论 n i n l - 4 9 c f 3 1 5 l h n d l _ 5 3 n i n n ( r 3 ) 2r 1 1 - 5 0 r 2 m e f l - 5 2 h n 1 5 4 由以上可以看出随着哒嗪衍生物的研究深入，稠环哒嗪衍生物的合成有逐渐开始 使用手性取代基，所并环数不断增加( 如化合物【8 4 】1 5 4 ) ，和引入多个杂原子的趋势。 综上可见，在众多的杂环化合物中，吡咯并哒嗪是其中较重要的一类，在医药、 农药及其他方面的应用极为广泛，而且其特殊的结构也决定了它在有机合成中具有重要 的地位。同时也进一步推动了人们对其结构设计与合成方法的研究。本文即利用前述合 成的3 ，4 二乙酰基双吡咯合成了几种具有新颖结构的双吡咯并哒嗪类化合物，可望具有 很好的研究价值和应用前景。 i s 河北大学t 学硕十学位论文 1 4 本文的研究主要内容和意义 吡咯与哒嗪及其衍生物是一类生理活性较强的杂环化合物，具有独特的生物活性如 抗病菌、抗癌、除草活性等，在医药、农药等方面具有广泛的用途。此外，利用吡咯为 母体开发出了多种功能型材料，其中大分子或高分子的吡咯类化合物有很好的导电性 能，而含有吡咯并哒嗪环的化合物具有荧光特性而使其在制造有机发光、光致变色等新 型材料方面具有良好的应用前景。近年来，化学界对吡咯及哒嗪等杂环化合物及其衍生 物的合成及应用研究投入了极大的热情。通过文献查阅发现所报道的吡咯及其哒嗪衍生 物一般都是普通的多取代单吡咯或哒嗪衍生物，而多取代双吡咯及双吡咯并哒嗪结构的 化合物则报道较少。 本文主要研究内容，首先是b 二酮类化合物活性亚甲基的化学氧化偶联反应，然后 利用双1 ，禾二酮通过p a a l k n o r f 反应合成新的对称的多取代双吡咯衍生物4 毋q e ，最后 由3 ，4 二乙酰基双吡咯进一步合成了吡咯并【3 ，4 d 】哒嗪衍生物5 a 一5 e ，并通过限、1 hn m r 和元素分析对所合成的化合物的结构进行了表征。文中所合成的所有多取代吡咯及吡咯 并哒嗪衍生物均未见报道。 1 6 第2 章b 二酮类化合物的氧化偶联反应 第2 章1 3 i 一二酮类化合物的氧化偶联反应 2 1 引言 通过p 一二酮类化合物中的活性亚甲基的偶联反应可以合成四羰基化合物即双1 ，3 二酮，由于这些化合物中羰基之间的相对位置，既属于l ，3 二酮类化合物又属于l ，4 - 二 酮类化合物，从而使其具有很多特殊的化学性质。除具有强大的络合作用以外还可用来 合成各种多取代的五元或六元杂环化合物以及各种稠杂环类化合物，因此使其在医药、 农药、新材料及化工等各领域具有非常重要的应用。 合成路线： oo 从一 2 3 h ，2 a ，3 a ：r 1 = c h 3r 2 = c h 3 ；l b ，2 b ，3 b ：r 1 = c h 3r 2 = c 6 h 5 ：l c 2 c 3 c ：r 1 = r 2 = c 6 h 5 ( 1 ) t h f ，e 删a o f t h f ，( c h 3 ) 3 c o k ( 2 ) b r 2 s c h e m e2 1 2 2 实验部分 2 2 1 试剂和仪器 2 2 1 1 试剂 苯甲酰丙酮( 自制) ；二苯甲酰甲烷( 自制) ；乙酰丙酮、金属钠、无水乙醇、甲苯、 冰醋酸、溴素、四氢呋喃、无水乙醚、丙酮、二氯甲烷等试剂均为分析纯，天津市化学 试剂厂；其中无水乙醇与四氢呋喃做除水处理。 2 2 1 2 仪器 心认v c e - 4 0 0 超导核磁共振仪( 德国b m k e r 公司) 溶剂c d c l 3 ；v e c t o r2 2 红外 光谱仪( 德国b m k e r 公司) k b r 压片；p e 2 4 0 0c h n 元素分析仪；x 型双目显微熔点 1 7 河北大学工学硕士学位论文 测定仪( 温度计未校正) 。 2 2 2 p 二酮类化合物的制备 2 2 2 1 苯甲酰丙酮的制备 参照文献【8 5 】合成。 2 2 2 2 二苯甲酰甲烷的制备 4 1 6 0g 亚苄基乙酰苯溶于1 2 0m l 四氯化碳中，冰浴冷却下滴加l om l 溴素，反应 完后滤出二溴代物，用5 0m l 热乙醇洗两次，得白色固体6 9 5 0g ，收率为9 4 5 。 将1 8 4 0g 二溴代亚苄基乙酰苯和1 6 5m l 甲醇混合，并快速加入甲醇钠( 2 3 0g 钠 + 2 3m l 甲醇) 加热回流lh 后，加入足量盐酸中和此混合物，另外再加0 4m o l 盐酸， 再回流5 分钟，加入冷水1 6m l ，冰水浴冷却，过滤，用约5n l l5 0 甲醇洗涤，再以 水洗至无游离酸为止，得粗品，用甲醇重结晶得淡黄色晶体9 3 0g ，收率为8 3 0 ， m p 7 5 7 6 ( 文献值【8 5 】：7 8 ) 。 2 2 3 p 二酮的氧化偶联反应 在2 5 0m l 三颈瓶中加入无水乙醇3 2m l 和金属钠2 3 0g ( o 1 0m 0 1 ) ，待钠反应完 全后，蒸除乙醇，然后用1 5 0m l 四氢呋喃作溶剂，再加入相应的p 二酮( o 1 0m 0 1 ) ， 搅拌下滴加溴( o 0 5m 0 1 ) ，滴加完毕继续反应2h ，过滤。根据不同产物进行分离提纯。 2 2 3 1 3 ，4 二乙酰基- 2 ，5 己二酮( 3 a ) p 一二酮用乙酰丙酮，滤液经浓缩得到粗产物，用丙酮重结晶得无色晶体9 0 3g ，收 率9 1 2 ，m p 1 8 8 1 9 0 ( 文献值【4 l ：1 8 9 1 9 0 ) 。 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 n 【h z ) 6 ：4 9 6 ( s ，2 h ，2 c h ) ，2 1 0 ( s ，1 2 h ，2 2 c h 3 ) ；i r ( k b r ) v ：3 4 5 0 ，1 7 l o ，1 6 6 9 ，1 6 0 0c m - 1 ；加1 a 1 c a l c df o rc l o h l 4 0 4 ：c6 0 5 9 ，h7 1 2 ；f o u i l d ：c6 0 4 l ， h ，7 1 0 2 2 3 2 3 ，4 二苯甲酰基2 5 己二酮( 3 b ) p 二酮用苯甲酰基丙酮，滤液浓缩得到粗产物，用二氯甲烷重结晶，得无色片状晶 体l o 0g ，收率为6 2 1 ，m p 1 6 7 一1 6 9 ( 文献值f 6 】：1 7 l ) 。 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：8 1 8 ( d t ，= 7 7 h z ，4 h ，2 2 a r h ) ，7 6 7 ( t ，= 7 3 h z ， 2 h ，2 a r h ) ，7 6 0 ( t ，= 7 6h z 4 h ，2 2 棚) 5 9 l ( s ，2 h ，2 c h ) ，2 0 8 ( s ，6 h ，2 c h 3 ) ； m ( k b r ) v ：3 4 5 6 ，3 0 3 3 ，1 7 2 2 ，1 6 6 7 ，1 6 0 5 ，7 6 6 ，6 9 7c m ；a m a l c a l c d 蠡竹c 2 0 h 1 8 0 4 ：c7 4 5 2 ， h5 6 3 ；f o u i l d ：c7 4 7 8 ，h5 6 5 1 8 第2 章$ 二酮类化合物的氧化偶联反应 2 2 3 3 l ，l 2 2 四苯甲酰基乙烷( 3 c ) p 二酮用二苯甲酰基甲烷，将滤饼溶于水中，用乙醚萃取，萃取液与滤液合并，蒸 除溶剂得到粗产物，用冰醋酸重结晶，得无色晶体9 5 0g ，收率为4 2 6 ，m p 2 0 8 2 1 0 ( 文献值【6 l ：2 0 抛0 8 ) 。 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ：7 9 2 ( d ，- 厂= 7 3 h z 8 h ，4 2 a r h ) ，7 5 0 ( t ，= 7 4 h z ， 4 h ，4 a r h ) ，7 3 2 ( t ，= 7 5h z ，8 h ，4 2 a r h ) ，6 7 2 ( s ，2 h ，2 c h ) ；i r ( k b r ) v ：3 4 6 0 ，3 0 3 5 ， 1 7 1 5 ，1 6 6 5 ，1 5 9 5 ，7 6 1 ，6 9 4c m 1 ；加l a l c a l c df o rc 3 0 h 2 2 0 4 ：c8 0 7 0 ，h4 9 7 ；f o l m d ：c8 0 9 5 ， h 4 9 6 2 3 结果与讨论 p 二酮类化合物的偶联实质上就是在两个分子中的活性亚甲基之间形成新的c - c 键 的反应，其反应机理一般认为是首先形成碳负离子，然后再用氧化剂将其氧化成为自由 基而发生偶联反应形成产物，因此，影响反应的主要是碳负离子的形成、氧化剂及溶剂 的选择等因素。 2 3 1 氧化剂的选择 p 一酮酸酯类化合物的偶联反应一般都是用1 2 、c u b r 2 、a g n 0 3 等作为氧化剂，将碳 负离子氧化形成自由基再偶联形成产物，而p 二酮类化合物用这类弱氧化剂却产率极低 甚至得不到产物。综合各方面因素考虑，本文选择溴作氧化剂使p 二酮类化合