恩诺沙星棕榈酸盐的合成和谱学研究.pdf

第 2 4卷 第 6期 2 0 1 3年 1 1 月 化学 CH EMI C AL 研究 RESEARCH 中国科技核心期刊 h x y j h e n u e d u c n 恩诺沙星棕榈酸盐的合成和谱学研究 李玉江 郭晓河 陶 乐 王 强 董黎红 河南省科 学院 高新技术研 究中心 河南 郑州 4 5 O 0 0 2 摘 要 鉴于思诺沙星属两性化合物 可与酸或碱作用形成酸式盐或碱性盐 为改善氟喹诺酮类兽 医专 用抗菌药 恩诺 沙星的 口感 减轻苦味 合成 了恩诺沙星棕榈酸盐 采用 红外光谱 法对恩诺 沙星棕 榈酸盐 的主要官 能团进 行 了鉴定 采用核磁共振氢谱及质谱对其分子结构进行 了确认 相关研究结果可望为氟喹诺酮类兽 医专用抗菌 药的开发提供依据 关键词 恩诺沙星棕榈酸盐 抗菌药 合成 分子结构 红外光谱 核磁共 振谱 质谱 中图分类号 0 6 2 6 3 文献标 志码 A 文章编号 1 0 0 8 1 0 1 1 2 0 1 3 0 6 0 5 5 1 0 3 S y n t h e s is a n d s p e c t r o s c o p ic s t u d ie s o f e n r o f l o x a c in p a l m it a t e L I Yu j i a n g GUO Xia o h e TAO Le WANG Qi a n g DONG Li h o n g Re s e a r c h C e n t e r o f Hi g h Ne w T e c h n o l o g y He n a n Ac a d e my o f S c i e n c e s Z h e n g z h o u 4 5 0 0 0 2 He n a n C h in a Ab s t r a c t W it h a v ie w t o t he f a c t t ha t e n r o f l o xa c in a n e x c l u s iv e f I uo r o qu ino l o ne t y p e v e t e r ina r y dr ug is a n a mpho t e r i c c o mpo un d whic h c a n f o r m a c id s a l t o r a l k a l ine s a l t by r e a c t io n wit h a c id or a l ka l i e n r o f l ox a c in p a l m i t a t e wa s s yn t he s i z e d f r o m e n r o f l o x a c in a nd p a l m i t ic a c i d in or d e r t o i mp r o v e t h e t a s t e a n d r e d u c e t h e b i t t e r n e s s Th e ma in f u n c t i o n a l g r o u p s o f e n r o f l o x a c in pa l mit a t e we r e ide nt i f ie d wit h inf r a r e d s p e c t r ome t r y a nd it s mol e c u l a r s t r u c t u r e wa s c o nf i r m e d by nu c l e a r ma g ne t ic r e s on a nc e s p e c t r o s c op y a nd m a s s s pe c t r o m e t r y H o pe f ul l y r e l e va nt r e s e a r c h r e s u l t s c ou l d he l p t o pr o v ide us e f ul inf or ma t i on f or de ve l op in g f 1 uo r o qu ino l o ne t y p e e x c l u s iv e v e t e r in a r y me d ic i n e Ke y wo r d s e nr o f l o x a c in p a l m i t a t e a nt imic r ob ia l a g e n t s y nt h e s is mol e c u l a r s t r u c t u r e in f r a r e d s pe c t r o me t r y nu c l e a r ma g ne t ic r e s on a nc e s p e c t r os c op y ma s s s pe c t r o me t r y 恩诺沙 星 e n r o f l o x a c in 是德 国拜 尔公 司率先 开发 的氟 喹诺酮 类兽 医专 用抗 菌药 又名 恩氟 喹 啉羧 酸 属于氟喹诺酮类 f l u o r o q u in o 1 o n e s 的化学合成抑菌剂 为微黄色或淡黄色结 晶性粉末 味苦 不溶于水 其 抗菌谱广 抗菌活性强 对 G G一 菌均有很强 的抗菌活性 1 具有低毒 高效 体内组织分布广等特点 对 各种畜禽致病菌和支原体均有强大的杀灭作用 而且 口服吸收快 组织穿透力强 该药已成为畜禽抗感染 的 主导药物 市场上常用其盐酸盐 乳酸盐和钠盐 但是这几种盐和恩诺沙星均有苦味 动物不爱吃 影响治疗 动物疾病 的疗效 为了改善恩诺沙星的 口感 减少苦味 作者依据恩诺沙星属两性化合物 可与酸或者碱作 用形成酸式盐或者碱性盐的化学性质 5 参照文献 6 首次合成了恩诺沙星棕榈酸盐 采用红外光谱 核磁共 振氢谱 高分辨质谱 表征了目标化合物 的分子结构 并对化合物红外光谱 吸收峰及核磁谱带进行 了归属分 收稿 日期 2 0 1 3 0 8 3 0 基金项 目 河南 省科技创新杰 出青年基金 0 9 4 1 0 0 5 1 0 0 1 9 和河南省科技攻关计划资助项 目 0 9 2 1 0 2 3 1 0 0 2 1 作者简介 李 玉江 1 9 8 2 一 男 助理研究员 从事有机 药物化学研究 通讯联系人 E ma i l g u o x i a o h e e n 1 2 6 e o m 5 5 2 化学研究 析 1 实验部分 1 1 仪器 及测试 条件 质谱仪为高分辨质谱仪 B r u k e r mic r o TO F QI I 核磁共振光谱仪为 B r u k e r AV 一 3 0 0型 TMS为内标 溶 剂 D MS O d I R采用 Nic o l e t 6 7 0 0 F T I R红外光谱仪 K B r 压片制样 1 2合成 方 法 在 5 0 0 mL圆底烧 瓶 中 加 入 9 5 的 乙醇 1 4 6 mL 恩诺 沙星 1 1 1 4 g 0 0 3 1 mo 1 和棕榈 酸 1 5 8 0 g 0 0 6 2 too 1 搅拌升温至溶解 加入活性炭 0 2 0 g 继续升温至 回流 回流 1 h后 趁热抽滤 滤液 自然冷 却 慢慢析出晶体 冷至室温后再放置 1 0 h 抽滤 用 9 5 乙醇 2 0 mL 洗涤 滤干 得到略带黄色的白色粉末 恩诺沙星棕榈酸盐 1 2 1 0 g 0 0 1 9 7 mo 1 收率 6 3 4 3 合成路线如图 1 八 N L N F C H O oH 9 5 Et OH OH C H 3 CH 2 C OOH 图 1 恩 诺 沙 星棕 桐 酸 盐 的合 成 路 线 Fig 1 Sy nt h e s is of e nr of l ox a c in p a l mit a t e 2结 果 与 讨 论 2 1 红 外光谱 分析 现代红外光谱技术以其分析速度快 重现性好 成本低 且不消耗样 品等特点得到越来越广泛的应用 恩诺沙星棕榈酸盐的红外光谱如图 2 所示 图 2 恩话 沙 星 棕 桐 酸 盐 的 红 外 光 谱 图 Fig 2 F T I R s p e c t r u m o f e n r o f l o x a c in p a l mit a t e 从 图 2可以看 出 在 3 4 4 6 c m 表现为宽而散的强吸收峰 非常特征 这是羧酸结构的重要标志 是羧基 上的 O H键的伸缩振动 在 3 0 7 0 c m 弱吸收峰 2 9 5 5 c m 中等强度吸收峰 2 9 1 7 c m 强吸收 峰 2 8 4 9 c m 强 吸收峰 出现 的峰分 别是 C C H P h H C H C H 的 C H 键 的伸缩 振 动 1 4 7 0 c m 是一C H 一中 C H键的弯曲振动 2 6 5 3 c m 为胺盐的吸收峰 所用两个主要原料恩诺沙星和棕榈酸 的红外光谱均没有出现此吸收峰 1 7 3 1 c m 的强吸收峰是羰基的伸缩振动 1 6 2 9 c m 的强吸收峰是与羰 基 共轭 的 c C键 的伸缩 振动 1 5 0 6 c m 的强吸 收峰是 一P h中 的 C C键 的伸 缩振 动 1 3 3 8 c m 中等 强 度 的吸收峰 是 Ar NC H一 的 C N 键 的弯 曲振 动 1 2 8 9 c m 中等强度 的吸 收峰是 F P h的 C F键 的特征 F 第 6 期 李玉江等 恩诺沙 星棕 榈酸盐的合成 和谱 学研 究 5 5 3 振动吸收峰 8 9 1 c m 中等强度 的吸收峰是 Ar H 中孤立氢典型的 C H键的弯曲振动 从 图谱分析可知 结构中含有 F P h C H C OOH C O等基团 与恩诺沙星棕榈酸盐的化学结构一致 2 2核 磁共 振 以 DMS 0 d 为溶 剂 TMS为 内 标 对 合 成 样 品进行 了 H NMR测试 结果 如 图 3所示 从 图 3 可以看出 在 1 5 1 0 1 4 8 2出现一个宽单峰 是恩诺沙星棕榈酸盐中两个羧基上的氢 的共振信 号 一8 6 6出现 的单尖 峰 是 喹 啉环 上 2位 氢 的 化学位移 一7 9 1 7 8 7出现一个双峰 是喹啉 环 上 8位氢 的化 学 位 移 J一 1 2 0 0 Hz 一7 5 7 7 5 5出现一个双峰 是喹啉环上 5位氢的化学 位 移 J 6 0 0 Hz 一 3 8 4 3 8 3出现 多重 峰 是 1 一 位环丙基环上 1 位氢 的化学位移 一3 3 5 3 3 2出现 多重 峰 是 7 一 位 哌嗪 环上 C H 氢 的化 学位移 一2 6 0 2 5 7出现多重峰 是 7 一 位哌嗪 p pm 1 4 1 2 1 0 8 6 4 2 o 图 3 恩诺沙星棕 榈酸盐的核磁 共振 H谱 Fig 3 H NM R s p e c t r a o f e n r o f l o x a c in p a l mit a t e 环上 3 位上氢的化学位移 一2 5 1 2 5 O出现多重峰 是 7 一 位哌嗪环上 2 位上氢的化学位移 1 2 3 1 1 9出现多重峰 是棕榈酸上和其他位置 C H 基 团上氢的化学位移 一1 0 7 1 O 3出现三重峰 是 7 一 位哌 嗪环上 4 位上甲基的 3 个氢的化学位移 一0 8 7 0 8 3出现三重峰 是棕榈酸 甲基上 的 3个氢的化学位 移 2 3质谱 分 析 质谱分子离子峰 M十HI 为 3 6 0 1 5 8 1 与恩诺沙星棕榈酸盐碱基部分恩诺沙星 c H O F N 的分 子量相符合 而酸性部分 的棕榈酸在高分辨质谱里不 出峰嘲 2 4 物理性质与药效 经稳定性实验证实用恩诺沙星棕榈酸盐制备的粉末 除了随放置时间的延长外观色泽 由略带黄色的白 色逐渐变为类黄色外 其内在化学性质没有发生变化 经过动物口服实验发现 抑菌效果与恩诺沙星的抑菌 效果一样 同时 有效地抑制 了恩诺沙星的苦味 适宜动物 口感 便于给药 参 考 文献 1 董 漓波 叶启薇 孙永 学 等 恩诺 沙星对 s D系大 白鼠急性及亚急性毒性研究I J 华南农业大学学报 1 9 9 5 1 6 4 1 4 2 陈向丹 曾 勇 高效液相色谱法测定恩诺沙 星 盐酸小檗碱粉 中两种有效成分含量E J 中 国兽药杂 志 2 0 1 2 4 6 5 3 1 3 3 3 J AC O B S O N E GR ON WAL L R MAX WE L L L e t a 1 P l a s ma c o n c e n t r a t i o n o f e n r o f l o x a c i n a f t e r s in g l e d o s e o r a l a d mi n i s t r a t io n i n L o g g e r h e a d S e a Tu r t l e s C u r e t t a c a r e t t a l J J Z o o Wi l d l Me d 2 0 0 5 3 6 4 6 2 8 6 3 4 4 MAR I N R P L AI P L A RI C C HI UT A G e t a 1 P h a r ma c o k in e t ic s o f ma r b o f l o x