化学拆分法制备D_2_氨基丁醇.docx

化学拆分法制备 d 2 氨 基 丁 醇力，于荣华，乔浩，刘存礼臧( 南京工业大学生物与制药工程学院，江苏 南京211816)摘 要:以酒石酸为拆分剂，从外消旋 2 氨基丁醇中拆分出( d) 2 氨基丁醇和( l) 2 氨基丁醇。考察了不同的溶剂对 2 氨基丁醇拆分的影响，最终选取了正丁醇作为拆分溶 剂。并 对 反 应 时 间，反 应 温 度，溶剂体积对拆分的影响进行了考察。在最优条件下，d 2 氨基丁醇的总收率达到 83. 69% ，旋光达到 9. 9。关键词: 2 氨基丁醇; 酒石酸; 旋光; 拆分中图分类号: tq463文献标志码: b文章编号: 1001 9677( 2014) 024 0082 04chemical esolution method of synthesis of d 2 amino butanolzang li，yu ong hua，qiao hao，liu cun li( biotechnology and pharmaceutical engineering，nanjing university of technology，jiangsu nanjing 211816，china)abstract: d 2 amino butanol and l 2 amino butanol were separated from the dl 2 amino butanol bythe tartaric acid as the resolving agent. the effects of different solvent on the separation of 2 amino butanol were investigated. finally，butyl alcohol was chosen as the split solvent. the effects of reaction time，reaction temperature， and volume of solvent were also investigated. under the optimized conditions，the final yield of d 2 amino butanol was 83. 69% and polarimetry was 9. 9.key words: 2 amino butanol; tartaric acid; solubility; polarimetry2 氨基丁醇 是 一 种 手 性 氨 基 醇，在 医 药、化 工 领 域 有 着广泛的应用。可作为重要的中间体，生产具有生物活性的丁醇 衍生物，也可用于制备乳化剂、表面活性剂和硫化促进剂，酸 性气体吸收剂。经过拆分得到的 d 2 氨基丁醇，除可用于合 成抗结核类药物乙胺丁醇的中间体外，还可用作抗菌剂、子宫 收止血剂的原料1 4。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。国内目前对 2 氨基丁醇的需 求 量 约 每 年 2 万 吨，由 于 国 内生产的 2 氨基丁醇纯度不高，大多 依 赖 进 口，市 场 前 景 十 分广阔。对于( dl) 2 氨基丁醇的拆分，我们选用了化学拆 分法。化学拆分法是利用外消旋体与光学纯的酸或碱 ( 拆 分 试 剂) 形成非对映体盐的反应，利用其性质差异，使其分离 ，达 到拆分的目 的5 6。化学拆分法具有反应步骤少，操 作 简 便;利于酒石酸回收; 原材料成本较低等优点。在本实验中，选用的拆分试剂为 l( + ) 酒石酸。它能与 ( dl) 2 氨基丁醇形 成非对映体酸式( d) 2 氨 基 丁 醇 的 l ( + ) 酒 石 酸 盐1. 1试剂与仪器l( + ) 酒石酸( a) ，国药集团化学试剂有限公司; ( dl) 2 氨基丁醇( a) ，上海达瑞精细化学品有限公司; 正丁醇( a) ，国药集团化学试剂有限公司; 无水甲醇 ( a) ，国药集 团化学试剂有 限 公 司; 异 丙 醇 ( a) ，国 药集团化学试剂有限 公司; 纯水，自制; 氢氧化钙，自制。wzz21 自动旋光仪，上海精密科学仪器有限公司生产; 戴 安高效液相色谱仪，美国戴安公司生产; 熔点测定仪，上海精 密科学仪器有限公司生产。1. 2 比旋光度测定方法作为手性产品，光学纯度至关重要，从原料、中间体到产 品都要进行比旋光度的检测。1. 2. 1 ( d)5，h2 o) 2 氨基丁醇 l(+ ) 酒石酸盐的旋光检测 ( c = 100t = l和酸式( l) 2 氨基丁醇的 l(+ ) 酒石酸盐，并利用非对应b1. 2. 2 ( l)5，h2 o) 2 氨基丁醇 l( + ) 酒石酸盐的旋光检测 ( c =体的性质差异进行分离，得到具有光学活性的酸式( d) 2 氨基丁醇的 l(+ ) 酒石酸盐，再进行水解，从而获得合成抗结核药物盐酸乙胺丁醇的重要原料( d) 2 氨基丁醇。 100t = lb1实验部分1. 2. 3 ( d) 2 氨基丁醇的旋光检测t =l作者简介: 臧力 ( 1990 ) ，硕士生。通讯作者: 于荣华 ( 1961 ) ，男，高级工程师，研究生导师，主要从事有机合成教学与科研工作。臧力，等:第 42 卷第 24 期化学拆分法制备 d 2 氨基丁醇831. 3. 9 总收率1. 3实验方法及步骤( d) 2 氨基丁醇拆分收率 98% ，脱 盐 收 率 85. 4% ，总1. 3. 1 ( d) 2 氨基丁醇 l(+ ) 酒石酸晶种的制备收率为 83. 69% 。将 9. 5 g l( + ) 酒石酸，100 ml 正丁醇投入到 250 ml 烧杯中，升温搅拌至 45 。缓慢滴加 5. 6 g( d) 2 氨基丁醇，恒温保持 15 min，冷 却 至 0 5 ，析 出 固 体，真 空 抽 滤，用22. 1结果与讨论溶剂对 2 氨基丁醇拆分的影响按照( dl) 2 氨基丁醇与 l( + ) 酒石酸等量成盐，分别20 ml 正丁醇分 3 次洗涤，40 干燥 12 h，得到 12. 1 g( d) 2氨基丁醇 l(+ ) 酒石酸晶种。收率 80% 。1. 3. 2 ( l) 2 氨基丁醇 l( + ) 酒石酸晶种的制备选择甲醇正丁醇，异丙醇作为溶剂，并分别对酸式( d) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐和酸式( l) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐在其中的溶解度进行了测定。结果如图 1 图 3 所示。将 9. 5 g l(+ ) 酒石酸，100 ml 正丁醇投入到 250 ml 烧杯中，升温搅拌至 45 。缓慢滴加 5. 6 g ( l) 2 氨基丁醇，恒温保持 15 min，冷却至 0 5 ，析出固体，真空抽滤，用 20 ml 正丁醇分 3 次洗涤，40 干燥 12 h，得到 12. 1 g ( l) 2 氨 基丁醇 l( + ) 酒石酸晶种。收率 80% 。从图 1 图 3 我们可以看出，在这 3 种溶剂中，( l) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐的溶解度要远高于( d) 2 氨基丁醇的 l(+ ) 酒石酸盐的溶解度。这也意味着通过降温结晶1. 3. 3( d) 2 氨基丁醇 l( + ) 酒石酸盐的拆分制备法析出的主要是( d) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐。同时酸式( l) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐在正定醇中的溶解 度要高于在甲醇和异丙醇中的溶解度，而酸式( d) 2 氨基丁 醇的 l( + ) 酒石酸盐在甲醇，乙醇，异丙醇中的溶解度相差 不大，因此选取正丁醇作为拆分溶剂，理论上得到( d) 2 氨将 19 g l(+ ) 酒石酸，100 ml 正丁醇投入到带有温度计的四口烧瓶中，升温搅拌至 45 。缓慢滴加 11. 1 g( dl) 2 氨基丁醇，恒温保持 15 min，冷却至 35 ，加入 0. 1 g 已制备 好的( d) 2 氨 基 丁 醇 l ( + ) 酒 石 酸 晶 种，逐 渐 出 现 浑 浊，然后缓慢冷却至 28 ，析出( d) 2 氨基丁醇 l ( + ) 酒石酸盐的复合晶体。用 20 ml 冰正丁醇分 3 次洗涤，40 干 燥 12 h，得到 12. 1 g( d) 2 氨基丁醇 l( + ) 酒石酸盐复合晶 体。收率 80% 。基丁醇的 l(+ ) 酒石酸盐纯度最高。( l) 2 氨基丁醇 l(+ )1. 3. 4 酒石酸盐的拆分制备过滤后的混合物母液加入 8 ml 蒸馏水，加热搅拌至 45 全溶，冷却至 35 ，加入 0. 1 g 已制备好的( l) 2 氨基丁醇 l( + ) 酒石酸 晶 种，逐 渐 出 现 浑 烛，然后缓慢冷却至 5 ， 析出( l) 2 氨基丁醇 l( + ) 酒石酸盐的复合晶体。用 20 ml 冰正丁醇分 3 次洗涤，40 干燥 12 h。得到 12 g( l) 2 氨基 丁醇 l 酒石酸盐复合晶体。收率 80% 。1. 3. 5拆分母液的回收过滤后的混合物母液减压浓缩回收正 丁 醇，然 后 60 减压浓缩去水至粘稠状，缓慢冷却至 5 ，析出( dl) 2 氨基丁图 1 酸式( d) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐和酸式( l) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐在甲醇中的溶解度fig. 1 solubility of the l( + ) hemitartarate salts of l( + ) andd( ) 2 amino 1 butanols in methanol醇 l(+ ) 酒石酸盐的复合晶体。抽滤，40 干燥 12 h，得到5. 4 g( dl) 2 氨 基 丁 醇 l( + ) 酒石酸盐复合晶体。回 收 收 率18% ，拆分总收率 98% 。1. 3. 6 ( d) 氨基丁醇 2 氨基丁醇 l(+ ) 酒石酸盐脱盐制备( d) 2将制备好的( d) 2 氨 基 丁 醇 l(+ ) 酒石酸盐复合晶体 用 100 ml 蒸馏水溶 解，加 入 ca( oh) 2 ，调 节 溶 液 ph 为 11 14; 抽滤，纯水洗涤，滤饼为 l( + ) 酒石酸钙，回收 l( + ) 酒石酸，收集滤液，减压蒸馏，得到手性化合物( d) 2 氨基丁醇 4. 7 g，收率为 85. 4% ，测得比旋光度值20 = + 9. 9。d1. 3. 7 ( l) 氨基丁醇 2 氨基丁醇 l(+ ) 酒石酸盐脱盐制备 ( l) 2将制备好的( l) 2 氨 基 丁 醇 l( + ) 酒 石 酸 盐 复 合 晶 体用 100 ml 蒸馏水溶 解，加 入 ca( oh) 2 ，调 节 溶 液 ph 为 11 14; 抽滤，纯水洗涤，滤饼为 l( + ) 酒石酸钙，回收 l( + ) 酒石酸，收集滤液，减压蒸馏，得到手性化合物( l) 2 氨基图 2 酸式( d) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐和酸式( l) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐在正丁醇中的溶解度fig. 2 solubility of the l( + ) hemitartarate salts of l( + ) andd( ) 2 amino 1 butanols in butanol丁醇 4. 7 g，收率为 85. 4% ，测得比旋光度值20 = 9. 8。d1. 3. 8 ( l) 酒石酸的回收将 26 g 的 l(+ ) 酒 石 酸 钙，于室温下缓慢滴加硫酸 10g，搅拌数小时后，用 滤 布 抽 滤，滤出沉淀物硫酸钙，用 水 洗涤，将洗液和 滤 液 合 并，浓缩至干即得酒石酸 15 g，含 量 在90% 以上。84广州化 工2014 年 12 月的收率和比旋光度没有什么影响。表 3 反应时间对拆分的影响effect of reaction time on split reactiontable 3反应时间 / h收率 / %比旋光度 / 1. 01. 52. 02. 53. 03. 578. 380. 680. 580. 480. 480. 421. 3423. 4823. 4523. 4623. 4623. 48图 3 酸式( d) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐和酸式( l) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐在异丙醇中的溶解度fig. 3 solubility of the l( + ) hemitartarate salts of l( + ) andd( ) 2 amino 1 butanols in isopropanol2. 4反应温度对拆分的影响正丁醇的量为 30 ml，( dl) 2 氨 基 丁 醇 和 l(+ ) 酒石酸的量不变，改 变 反 应 时 间，得 到 的 d 2 氨 基 丁 醇 和 l( + ) 酒石酸的酸式盐的收率和比旋光度如表 4 所示。取 0. 05 mol( dl) 2 氨基丁醇加入 到 烧 杯 中，另 取 0. 05mol 的 l( + ) 的酒石酸溶解在一定量的溶剂中，再将 l( + ) 酒 石酸溶液滴加到 2 氨基丁醇中，反应温度控制在 45 。酸式( d) 2 氨基丁醇的 l( + ) 酒石酸盐拆分收率及旋光度见表 1。表 4 反应温度对拆分的影响 table 4 effect of reaction temperature on split reaction 反应温度 / 收率 / %比旋光度 / 表 1 溶剂对拆分的影响effect of different solvents on split reaction30354045505584. 5683. 6780. 880. 480. 480. 422. 423. 2523. 4023. 4623. 4623. 46table 1溶剂收率 / %旋光度 / 甲醇正丁醇 异丙醇67. 480. 489. 716. 9023. 4816. 76由表 1 可以看出使用异丙醇做拆分溶解收率最高，但旋光度较低，而用正丁醇做拆分溶剂，旋光度最高，而且收率也相 对较高。虽然粗产品可以通过重结晶而进一步提纯，但是我们不能因为单纯追求收率而降低产品品质。因此，我们选择了以正丁醇作为拆分溶剂，并对其进行了进一步的研究。由表 4 可知，随着反应温度的升高，收率逐渐降低，比旋光度逐渐上升。但是当温度升到 45 以 上 时，收 率 和 比 旋 光 度不再变化。这是因为当反应温度达到 45 时，已 经 能 确 保 l( + ) 2 氨基丁醇的酒石酸盐全部溶解，在 降 温 d 2 氨基丁醇的酒石酸盐过程中，l(然溶解在溶剂中。+ ) 2 氨基丁醇的酒石酸盐依2. 2溶剂体积对拆分的影响溶剂的用量是根据 l( + ) 酒石酸在该溶剂中的饱和溶解3结论度确定的，其基本标准是保证 l( + ) 酒石酸在溶剂中完全溶解。从表 2 可以得出，从拆分的整体效果考虑，选择正丁醇为 溶剂是最优的。从产品收率角度考虑，在不同溶剂体系中，随 着溶剂量的增加，产品收率基本呈逐渐降低的趋势，但产品的比旋光度也基本上是呈逐步上升的趋势。以( dl) 2 氨基丁醇作为原料，以正丁醇作为拆分溶剂，经过拆分，脱盐得到了( d) 2 氨 基 丁 醇 和 ( l) 2 氨 基 丁醇。经检测表明其各项指标均符合( d) 2 氨基丁醇和( l)2 氨基丁醇的市售质量标准，并且优于同类文献相关数据。化学拆分法制备 d 2 氨基丁醇反应操作简便，避免了酶 法繁琐的产品后处理过程。正丁醇作为拆分溶剂的拆分效果最 好; 当反应时间 超 过 1. 5 h 后，反应时间对拆分的影响很小; 随着溶剂量的增加，产品收率基本呈逐渐降低的趋势，但产品 的比旋光度也基本上是呈逐步 上 升 的 趋 势。 反 应 总 收 率 为83. 69% 。表 2 溶剂体积对拆分影响 table 2 effect of different volum on split reaction 溶剂体积 / ml收率 / %比旋光度 / 2025303588. 985. 780. 574. 422. 8923. 1223. 4823. 38参考文献戚建中，王其灼 2 氨基丁醇和酒石酸的拆 分j 中 国 医 药 工 业 杂志，1986( 04) : 39 40翁文，周宏英 手 性 氨 基 醇 在 不 对 称 催 化中的应用及新进 展j有机化学，1998，18( 60) : 509 520白国义，陈立功，李阳，等 乙胺丁醇的合成j 精细化工，2004，21( 12) : 944 945( 下转第 113 页)12. 3反应时间对拆分的影响正丁醇的量为 30 ml，反应温度为 45 ，改 变 反 应 时 间，2得到的 d 2 氨基丁醇的收率和比旋光度如表 3 所示。由表 3可知，随着反应时间的延长，d 2 氨基丁醇的收率和比旋光 度基本保持稳定。当反应时间超过 1. 5 h 后，反应时间对拆分 3陈娟华:第 42 卷第 24 期甲基磺酸亚铁晶体中结晶水数的测定113续表 42. 4三种分析方法的比较将以上三种分析方法测得的结晶水数的平均值及标准偏差 等数据汇总，见表 8。4560. 050130. 052040. 051100. 00200. 00200. 00205. 605. 755. 8022. 3422. 1022. 703. 9293. 8754. 011表 8 三种分析法测量结果的对比对表 4 中通 过 卡 尔 费 休 法 测 得的结晶水数进行数据分 析，结果见表 5。项目极差平均值标准偏差变异系数 / %硫酸干燥法卡尔费休法 氧化还原法0. 0440. 1500. 0323. 8543. 9244. 0080. 0170. 0600. 0120. 441. 520. 30表 5卡尔费休法测定结果数据分析表算术平均 偏差相对平均 偏差 / %样品编号结晶水数标准偏差变异系数 / %平均值偏差上述三种方法均可用于甲基磺酸亚铁晶体中结晶水数的测定，但测定结果略有差异。由表 8 可知，卡尔费休法测结晶 水含量，精密度差，原因是样品结晶水含量高，故实验中取样 量小，误差大。将硫酸干燥法和氧化还原法做显著性检验，得123453. 8613. 8903. 9763. 9293. 875 0. 063 0. 0340. 0520. 005 0. 0493. 9240. 0481. 230. 0601. 527f计 = 2. 01，查 f 分布表 得 f表 = 5. 05。f计 f表 ，故两种分析方法测定结果的精密度不存在显著性差异。但硫酸干燥法测定的时间长，测量一次至少需 3 天，在实际工作中效率低，而氧 化还原法测定过程可在 1 h 内完成，时间短，效率高。 6 4. 011 0. 087 2. 3氧化还原法通过用高锰酸钾标准滴定溶液滴定亚铁的氧化还原法，同3结论时做 6 次平行测定，并按式 ( 5) 计算甲基磺酸亚铁晶体中所含 结晶水数，结果见表 6。表 6 氧化还原法测甲基磺酸亚铁晶体的结晶水数由硫酸干燥法、卡尔费休法和氧化还原法测得甲基磺酸亚铁晶体中所含的结晶水数目为 4，其中氧化还原法测定甲基 磺酸亚铁晶体中结晶水的含量是对传统方法的改进，与其它方 法相比大大缩短了测试时间，更重要的是准确度与精密度都很 好，是一种快速、简便、节能、准确的分析方法。在化学分析 中具有推广和实用价值，并可借鉴于其它试样的测定。( ch3 so3 ) 2 fe晶体质量 / gc( 1 /5kmno4 ) /( mol / l)样品编号消耗 kmno4体积 / ml结晶水数123451. 00941. 00541. 00121. 00561. 001831. 5031. 4231. 2831. 4031. 250. 10070. 10070. 10070. 10070. 10074. 0183. 9933. 9984.