血液灌流串联血液透析滤过改善尿毒症矿物质及其骨代谢异常临床疗效探讨.pdf

目录 中文摘要 1 英文摘要 4 英文缩写 9 研究论文血液灌流串联血液透析滤过改善尿毒症矿物质及骨代谢 异常临床研究 前言 1 0日j j 岙 9l 材料与方法 11 结果 1 5 附表 1 6 讨论 1 8 结论 2 5 参考文献 2 5 综述慢性肾脏病5 期患者矿物质及骨代谢异常研究进展 t 一3 0 致谢 3 9 个人简历 4 0 万方数据 中文摘要 血液灌流串联血液透析滤过改善尿毒症矿物质及 骨代谢异常临床疗效探讨 摘要 目的 慢性肾脏病 矿物质及骨代谢异常 c h r o n i ck i d n e yd i s e a s e m i n e r a lb o n ed i s o r d e r c k d m b d 是慢性肾脏病尤其是5 期患者的重要并 发症 主要是钙磷代谢障碍 甲状旁腺素以及维生素d 等实验室指标异 常 继发性甲状旁腺功能亢进引起骨矿化 骨转化 骨容量及强度异常 血管或结缔组织钙化 血钙 血磷和1 2 5 o h 2 d 3 等因素对全段甲状旁腺 素 i n t a c tp a r a t h y r o i dh o r m o n e i p t h 有调节作用 i p t h 作为矿物质及 骨代谢异常的核心环节之一 促进破骨细胞活动 导致体内的骨钙进入血 液循环中 出现骨质疏松 血管钙化等 成纤维细胞生长因子 2 3 f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r 2 3 f g f 2 3 抑制钠一磷共转运蛋白 再吸收磷以及抑制 1 2 5 o h 2 d 3 作用调整机体磷的水平 高i p t h 血症与高骨碱性磷酸酶 b o n ea l k a l i n ep h o s p h a t a s e b a l p 血症平行 b a l p 与i p t h 可以对成 骨细胞活跃有刺激性作用 成骨细胞活跃又导致了b l a p 的升高 b l a p 可以介导血管平滑肌细胞 v a s c u l a rs m o o t hm u s c l ec e l l v s m c 转化起 到了重要作用 成骨细胞和v s m c 起源于相似的间充质干细胞 可引起 v s m c 的钙化和矿化 骨保护素 o s t e o p r o r e g e r i n o p g 对于骨代谢以及 血管钙化均有影响 它作为骨外骨转化和钙化的调节因素 可抑制血管内 皮细胞调亡 加强了血管对各种损失因子的抵抗力 促进血磷及b a l p 升高 i p t h f g f 一2 3 b a l p o p g c a p 3 等具有协同作用促进了血 管钙化 矿物质及骨代谢异常的发生 因此降低血清i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 物质水平可改善c k d m b d 目前针对钙磷代谢障碍的 治疗主要是磷结合剂的应用如含钙的磷结合剂碳酸钙 醋酸钙等 非含钙 的磷结合剂碳酸镧 司维拉姆等 对于继发性甲旁亢的治疗有活性维生素 d 及其衍生物 拟钙剂 超声引导无水乙醇注射 甲状旁腺全切或次全切 肾移植等治疗模式 血液净化疗法对于c k d m b d 具有一定作用 血液 净化治疗模式中的常规或高通量血液透析利用弥散原理每周3 次治疗对 壁的遭险塑 墨q q 二三鱼q q 翌型旦 堑堕重堑堡达过堕壁坐垩塑造险篮工隆 万方数据 中文摘要 0 4 6 1 2 4 m g d l 腹膜透析利用腹膜与腹透液通过弥散对流 渗透超滤的 原理清除磷 磷清除为2 1 0 0 2 5 2 0 m g 周 但是维持性透析 m a i n t e n a n c e h e m o d i a l y s i s m i i d 或延时透析对磷的清除并不理想 并且m h d 对p t h f g f 一2 3 等清除欠佳或基本不清除 而血液透析滤过 h e m o d i a f i l t r a t i o n h d f 汞j 用弥散和对流原理通过膜孔径加大 使对流作用加强 故对中小 分子如p t h f g f 2 3 p 等的清除优于m h d 血液灌流 h e m o p e r f u s i o n h p 利用吸附作用清除血液中p t h f g f 2 3 p 等 与血液透析联合弥 补了单纯血液透析对p t h f g f 一2 3 清除效果差的问题 综上所述对于 c k d m b d 的治疗都不同程度存在疗效欠佳或其他问题 因此为了更好地 清除血磷 p t h 及f g f 2 3 以利于改善c k d m b d 本研究拟采用i p 串联h d f 进行治疗 并与h d f 联合m h d 进行比较 观察该疗法对血磷 p t h f g f 2 3 等清除效果的影响 尿毒症患者合并矿物质及骨代谢异常 防治效果 为尿毒症并发症的诊疗及预后提供依据 经过查新 国内目前 也没有应用此项治疗模式的报道 方法 将慢性肾脏病5 期即尿毒症期且己行维持性血液透析1 2 个月 以上患者6 0 例 每周行血液净化治疗3 次 随机分为a b 两组 a 组 3 0 例为h p 串联h d f 组 其中男2 0 例 女1 0 例 年龄2 1 8 4 岁 平均 年龄4 9 3 3 土1 6 4 4 岁 原发病为慢性肾小球肾炎1 3 例 糖尿病肾病7 例 慢性肾盂肾炎4 例 梗阻性肾病4 例 多囊肾2 例 给予每周一次h p 串 联h d f 每周两次常规血液透析 b 组3 0 例为h d f 组 其中男1 6 例 女1 4 例 年龄1 8 8 3 岁 平均年龄4 8 0 7 1 6 1 4 岁 原发病为慢性肾小球 肾炎l1 例 糖尿病肾病9 例 慢性肾盂肾炎6 例 梗阻性肾病3 例 多 囊肾1 例 每周一次h d f 每周两次常规血液透析 常规血液透析均采 用低通量f 6 透析器行常规碳酸氢盐血液透析 每次4 h 血流量2 5 0 m l m i n 透析液流量5 0 0m l m i n h d f 采用后置换 高通量透析器f x 6 0 置换量 2 0 0 0 m l h 血流量2 5 0 r n l m i n 透析液流量5 0 0m l m i n h p 串联h d f 采 用灌流器串联在高通量透析器f x 6 0 前 o 2 h 行h p 串联h d f 血流量 2 0 0 m l m i n 2 h 后去除灌流器弃之 2 4 h 行h d f 治疗 血流量调至 2 5 0 m l m i n 分别给予两组患者连续治疗2 4 周 并于第1 周首次治疗前后 及第2 4 周末次治疗前后测定i p t h f g f 2 3 b a l p o p g c a 2 p 3 血标本采用e l i s a 酶联放射免疫法测定i p t h f g f 2 3 b a l p o p g 万方数据 中文摘要 离子选择电极法测定血钙 磷钼酸法测定血磷 分析每组患者首次治疗前 后 末次治疗前后及两组患者首次治疗前 首次治疗后 末次治疗前 末 次治疗后比较分析各指标相关性 多元l o g i s t i c 回归分析矿物质及骨代 谢异常的危险因素 采用s p s s l8 0 分析软件对所得结果进行统计学分析 结果 两组患者实验室指标变化情况 h p 串联h d f 组与h d f 组患 者i p t h f g f 一2 3 b a l p o p g c a 2 p 3 首次治疗前比较 差异无统 计学意义 p o 0 5 两组中i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 等首次 治疗后与首次治疗前比较 末次治疗后与末次治疗前比较 差异均有统计 学意义 尸 o 0 5 两组之间i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 首次治 疗后 末次治疗前 末次治疗后比较 差异均有统计学意义 尸 o 0 5 两组患者c a 2 首次治疗后与首次治疗前比较 末次治疗后及末次治疗前 比较 差异均无统计学意义 两种治疗模式实验室检测血清浓度物质清除 率比较 h p 串联h d f 组与h d f 组血清浓度物质i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 清除率首次治疗后 末次治疗后比较 差异有统计学意义 尸 o 0 5 b e t w e e nt h et w og r o u p so fp a t i e n t s w i t hi p t h f g f 2 3 b a l p 0 p gc a 2 p f o rt h ef i r s tt i m eb e f o r et r e a t m e n t t w oi nt h eg r o u po fi p t h f g f 2 3 b a l p o p gp j 十f o rt h ef i r s tt i m ea f t e r t r e a t m e n tc o m p a r e dw i t hb e f o r et r e a t m e n t f o rt h ef i r s tt i m ea f t e rt h e1 a s t t r e a t m e n ta n dt h ee n dt i m e sc o m p a r e dt ot h a tb e f o r et r e a t m e n t t h ed i f f e r e n c e w a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t 妒 o 0 5 b e t w e e nt h et w og r o u p si p t h f g f 2 3 b a l p 0 p gp a f t e rt h ef i r s tt r e a t m e n t b e f o r et h e1 a s tt r e a t m e n t a f t e rt h e l a s tt r e a t m e n tc o m p a r i s o n s y s t e md i f f e r e n c e sw e r es t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t 尸 o 0 5 t w og r o u p so f t h ec a 2 f o rt h ef i r s tt i m ea f t e rt r e a t m e n tc o m p a r e d w i t hb e f o r et r e a t m e n t a n da f t e rt h el a s tt r e a t m e n tc o m p a r e dw i t h 1 a s t t r e a t m e n tb e f o r e h a dn os t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n td i f f e r e n c e t w ot r e a t m e n t m o d eo fl a b o r a t o r yd e t e c t i o no fs e r u mc o n c e n t r a t i o no fm a t e r i a lr e m o v a lr a t e c o m p a r i s o no fc o m b i n e dh e m o p e r f u s i o na n dh e m o d i a f i l t r a t i o ng r o u p a n d h e m o d i a f i l t r a t i o ng r o u ps e r u mc o n c e n t r a t i o n o fs u b s t a n c ei p t h f g f 一2 3 b a l p o p gp 3 r e m o v a lr a t ea f t e rt h ef i r s tt r e a t m e n t a f t e rt h el a s tt r e a t m e n t c o m p a r i s o n t h e d i f f e r e n c ew a s s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t 户 3 0 0 p g m l p 1 7 8 m m o l l p l t 1 0 0 x 1 0 9 l 6 0 例采用计算机随机分组法分为两组 a 组3 0 例患者为血液灌流串联血液透析滤过组 采用h p 串联h d f 每周 一次 余每周两次常规血液透析 其中男2 0 例 女1 0 例 年龄2 1 8 4 岁 平均年龄4 9 3 3 士1 6 4 4 岁 原发病为慢性肾小球肾炎1 3 例 糖尿病肾病7 例 慢性肾盂肾炎4 例 梗阻性肾病4 例 多囊肾2 例 b 组3 0 例患者 为血液透析滤过组 行每周一次h d f 余每周两次常规血液透析 其中 男1 6 例 女1 4 例 年龄1 8 8 3 岁平均年龄4 8 0 7 士1 6 1 4 岁 原发病为慢 性肾小球肾炎1 1 例 糖尿病肾病9 例 慢性肾盂肾炎6 例 梗阻性肾病 3 例 多囊肾1 例 2 主要试剂 4 冰箱保存 及药品 2 1 人i p t h 试剂上海江莱生物科技公司 2 2 人f g f 一2 3 试剂上海科敏生物科技公司 2 3 人b a l p 试剂上海时代生物科技公司 2 4 人o p g 试剂武汉博士德生物科技公司 2 5 人血磷试剂深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 2 6 血液滤过置换基础液成都青山利康药业有限公司 2 7 透析液河北紫薇山制药有限公司 3 主要仪器 万方数据 研究论文 3 1 冰箱海尔集团 3 2 干燥箱上海跃进医疗器械厂 3 3 恒温箱北京医疗设备厂 3 4 离心机湖南赛特湘仪离心机仪器有限公司 3 5 恒温箱北京医疗设备厂 3 6 放免设备爱仕达公司 3 7 离子选择电极上海迅达x d 8 6 5 电子股份有限公司 3 8 生化分析仪深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 3 9 全自动免疫分析仪德国罗氏诊断有限公司 3 1o 树脂血液灌流器h a l3 0珠海健帆生物科技股份有限公司 3 11 高通量透析器f x 6 0德国费森尤斯医药科技有限公司 3 1 2 低通量透析器f 6德国费森尤斯医药科技有限公司 3 1 3d b b 2 7 透析机日本产日机装 3 1 4 f o r m u l a 2 0 0 0 透析机意大利产贝尔克 4 主要工作液 4 1s c 一5 0 1 电解质分析仪专用成套漂移校正液 s c 5 0 2 电解质分析仪专用成套斜率校正液 4 2 免疫分析仪所需的附件 工作液 p r o c e l lm 2 x 2 l 系列缓冲液 c l e a n c e l lm 2 2 l 测量池洗液 p c c c 杯 用于在检测前预热p r o c e l lm 及c l e a n c e l lm p r o b ew a s hm 1 2 x 7 0 m l 清洗液 用于在检测完毕后或更换试剂时 清洗试剂针 5 试验方法 5 1 治疗模式 a 组血液灌流串联血液透析滤过组3 0 例行h p 串联h d f 每周一次 余每 周两次常规血液透析 b 组血液透析滤过组3 0 例每周一次h d f 余每周两 次常规血液透析 两组均连续治疗2 4 周 每周三次血液净化治疗 透析液 均为碳酸氢盐透析液 国食药监械准字2 0 1 4 第3 4 5 1 1 1 3 5 号 河北紫薇山制 药有限公司 常规血液透析均采用低通量透析器f 6 聚砜膜 膜面积 1 3 r n 2 超滤系数5 5 m l h m m h g 德国费森尤斯医药科技有限公司 行常 万方数据 研究论父 规碳酸氢盐血液透析 每次4 h 血流量2 5 0 m l m i n 透析液流量5 0 0m l m i n h d f 采用后置换 高通量透析器f x 6 0 聚砜膜 膜面积1 4 m 2 超滤系数 3 5 m l h m m h g 德国费森尤斯医药科技有限公司 置换量2 0 0 0 m l h 血流 量2 5 0 m l m i n 透析液流量5 0 0m l m i n l i p 串联h d f 采用灌流器h a l3 0 中 性合成树脂 容积1 3 0 m l 6 0 9 树脂 吸附比表面积1 0 0 0 1 5 0 0 m 2 g 珠海 健帆生物科技股份有限公司 串联在高通量透析器f x 6 0 前 o 一2 h 行h p 串 联h d f 血流量2 0 0 m l m i n 2 h 后去除灌流器弃之 2 4 h 行单纯h d f 治疗 血流量调至2 5 0 m l m i n 两组患者均正常服用碳酸钙维生素d 3 咀嚼片 6 0 0 m g1 日1 3 服 常规用降压药及肾性贫血治疗用药 两组药物治疗统 计学分析差异无统计学意义 5 2 标本处理 a 组与b 组患者均于入组实验时第1 次血液净化治疗前抽血1 0 m l 并 于冰箱冷藏待检验 行血液净化治疗结束前2 0 m i n 待血流速降至5 0 m l m i n 停止超滤 关闭透析液 并持续3 0 s 时 从透析管路动脉端抽血 1 0 m l 并于冰箱冷藏待检验 连续治疗2 4 周后同法检测 治疗前及治疗 后血标本采用e l i s a 酶联放射免疫法测定i p t h f g f 2 3 b a l p o p g 离子选择电极法测定血钙 上海迅达x d 8 6 5 电子股份有限公司 磷钼 酸法测定血磷 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 5 2 标本检测步骤 5 2 1 将每人份血标本从冰箱取出后放置于离心机离心1 5 分钟 取血清 置于试管中 5 2 2 钙离子测定将血清通过电解质分析仪分析 先用蒸馏水清洗吸 针 待设备运转至正常后检测血清钙浓度 再用蒸馏水清洗吸针 5 2 3 磷测定将血清1 0 9 l 置于迈瑞生化分析仪保持3 7 温度反应5 分 钟通过3 4 0 n m 波长用1 c m 比色杯光径测定终点血磷 5 2 4 i p t h 测定依据待测样品数量加上标准品的数量决定酶标板数 量 每个样品 标准品 空白孔做复孔 分别加入稀释后的样品 标准品 生物素标记抗体5 0 p l 于反应孔内 盖上膜板 轻微震荡混匀 3 7 c 温育 1 小时 经过洗涤 振荡重复操作后每孔加入8 0 山的亲和链霉素 h r p 轻微振荡摇匀 3 7 c 温育3 0 分钟 再经过洗涤振荡3 次后每孔加入第五 万方数据 研究论又 a b 各5 0 t l 轻微振荡摇匀 再经过3 7 c 温育l o 分钟 取出酶标板 迅速加入5 0 9 l 终止液 而后在免疫分析仪中在波长4 5 0 n m 测定i p t h 5 2 5f g f 2 3 测定标准品稀释与加样在酶标包被板上设标准品孔1 0 孔 配比稀释后各孔加样量为5 0 1 t l 浓度为1 2 0 0 n g l 8 0 0n g l 4 0 0n g l 2 0 0n e m 1 0 0n g l 加样1 0 山 加样时尽量不触及孔壁 在免疫分析仪 中用封板膜封板后3 7 c 温育3 0 分钟 将浓缩液3 0 倍用蒸馏水3 0 倍稀释 后配液备用 再经过洗涤及除空白孔外每孔加入酶标试剂5 0 9 l 通过温 育洗涤后显色 而后加入终止液5 0 山 通过免疫分析仪利用4 5 0 n m 波长 依序测量各孔的吸光度 测定f g f 一2 3 5 2 6 b a l p 测定在酶标包被板上加入血清标本 标准品1 0 0 1 x l 充分 混匀酶标板后放置3 7 1 2 0 分钟 用洗涤液洗涤酶标板4 6 次 再在孔中 加入第一抗体工作液1 0 0 灿1 再次混匀充分后3 7 c 温育3 0 分钟再次洗板 而后每孔中加入底物工作液1 0 0 l x l 置3 7 c 暗处温育反应1 5 分钟 最后 每孔加入终止液1 0 0 1 x l 通过免疫分析仪利用4 5 0 n m 波长依序测定b a l p 5 2 7o p g 测定依据待测样品数量加上标准品的数量决定酶标板数量 每个样品 标准品 空白孔做复孔 分别加入稀释后的样品 标准品 生 物素标记抗体5 0 山于反应孔内 盖上膜板 轻微震荡混匀 3 7 c 温育l 小时 经过洗涤 振荡重复操作后每孔加入8 0 1 x l 的亲和链霉素 h r p 轻 微振荡摇匀 3 7 0 温育3 0 分钟 再经过洗涤振荡3 次后每孔加入底物a b 各5 0 m 轻微振荡摇匀 再经过3 7 c 温育1 0 分钟 取出酶标板 迅速 加入5 0 1 t l 终止液 而后在免疫分析仪中在波长4 5 0 n m 测定o p g 5 4 实验对照设置 两组均连续治疗2 4 周 每周三次血液净化治疗 入组实验时第1 次 h p 串联h d f 或h d f 治疗前抽血1 0 m l 并于冰箱冷藏待检验 行治疗结 束前2 0 r a i n 待血流速降至5 0m l m i n 停止超滤 关闭透析液 并持续 3 0 s 时 从透析管路动脉端抽血1 0 m l 并于冰箱冷藏待检验 连续治疗2 4 周后同法检测 采用上述实验方法检测血清标本做对照 5 5 结果判定标准 由经验丰富固定的医师 护士负责血液净化诊断 护理治疗实验采 血工作 实验室技师采用e l i s a 酶联放射免疫法测定治疗前及治疗后血 万方数据 研究论文 标本采用i p t h f g f 2 3 b a l p o p g 离子选择电极法测定血钙 磷 钼酸法测定血磷 5 6 统计学分析 使用s p s s18 0 统计学软件包处理 所有计量资料均采用均数4 标准差 表示 组间 组内比较采用配对t 检验或c o x 近似t 检验 计数资料行卡 方检验 尸 0 0 5 两组组内i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 等首次治疗后与首 次治疗前比较 末次治疗后及末次治疗前比较 差异均有统计学意义 尸 o 0 5 两组之间i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 首次治疗后 末 次治疗前 末次治疗后比较 差异均有统计学意义 p o 0 5 见t a b l e1 2 两种治疗模式实验室检测血清浓度物质清除率比较a 组与b 组 血清浓度物质i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 3 清除率首次治疗后 末 次治疗后比较 差异有统计学意义 尸 o 0 5 c o m p a r e dw i t hg r o u paa f t e rt h el a s tt r e a t m e n t o p 0 0 5 c o m p a r e dw i t hg r o u paa f t e rt h ef i r s tt r e a t m e n t 半p 0 0 5 c o m p a r e dw i t hg r o u paa f t e rt h el a s tt r e a t m e n t p 0 0 5 t a b l e3t h em u l t i v a r i a t e l o g i s t i cr e g r e s s i o na n a l y s i so i lt h ea f f e c t i n gf a c t o r si n 堡旦 标准偏回归系数p w a l dp e x p b 9 5 c i 一一 i p t h 0 0 8 5 9 8 7 60 0 0 2 o 919 0 8 7 2 0 9 6 9 f g f 2 30 0 5 7 5 4 4 40 0 2 0 1 0 5 9 1 0 0 9 1 111 一一 7 万方数据 研究论文 讨论 肾脏病及其并发症日益成为威胁人类健康的重大公共卫生问题 在 慢性肾功能衰竭尿毒症期 肾小球滤过率下降 肾小管萎缩 稀释再吸收 功能减退 导致水电解质代谢紊乱 酸碱平衡失调 体内毒素蓄积以及肾 脏自身内分泌功能的减退或消失 从而导致贫血 高血压 营养不良及 c k d m b d 等 最早于1 9 5 9 年时钙磷结合剂还未得到有效推广和使用时 在尸体解剖中就证实了有5 6 尿毒症患者中有矿物质及骨代谢异常问题 2 1 c k d m b d 是影响患者临床预后的严重并发症 其临床表现为钙磷代 谢障碍 继发性甲旁亢 血管软组织钙化 骨营养不良 纤维性骨炎等骨 病 3 文献报道尿毒症期患者体内有二百多种物质高于正常 这些物质 中i p t h f g f 一2 3 b a l p o p g p 也是引起矿物质及骨代谢异常的重 要因素 1 7 1 6 3 0 1 1 尿毒症并发矿物质及骨代谢异常的原因 机制及对机体损害 本研究也证实 两组患者在首次治疗前血清i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 浓度都高于人体正常血清浓度水平 这些物质在正常水平对机体 是有益的 但对于高浓度水平可以引起人体脏器 靶器官以及其他全身神 经肌肉等系统损害 1 1i p t h 分泌 代谢及机体影响 i p t h 是由甲状旁腺主细胞分泌的 种内分泌激素 研究表明是由l1 5 个氨基酸裂解而成的8 4 个氨基酸多肽组成 相对分子量为9 5 k d 血钙 血磷和1 2 5 o h 2 1 9 3 等因素对i p t h 有调节作用 作为人体产生的内分泌 激素第可以对人体代谢调节有效 尤其是对于调整肾脏及骨骼 血管平滑 肌钙磷代谢障碍有重要的影响 1 6 肾小球系膜细胞可对i p t h 受体进行表 达 介导肾小球细胞以及细胞外基质增生 引起肾小球硬化 导致了肾脏 纤维化的加重 同时i p t h 主要作用为促进破骨细胞活动 导致体内的骨 钙进入血液循环中 导致人体血钙浓度升高蓄积 出现骨质疏松 钙化等 并且还有抑制肾远曲肾小管磷重吸收障碍 尿磷减少 血磷升高 也与本 研究中患者高i p t h 血症 高磷血症并存相一致 尿毒症患者中由于钙敏 感受体活性的降低 从而引起钙调定点的上移 因此出现血清总钙含量以 及离子钙水平的下降 刺激了甲状旁腺分泌甲状旁腺素的增多 随着病情 万方数据 研究论文 进展 继发性甲旁亢加重 并且甲状旁腺体积也会随之相应增大i l7 1 8 血 中高p t h 促进了红细胞内钙含量增加 导致红细胞脆性加强 从而引起 红细胞溶解 破坏 加重肾性贫血 并且还对于血小板的凝血功能有影响 增加患者的出血风险 i p t h 升高对于心肌细胞能量代谢还具备抑制作用 因并发高血压可以导致心肌扩大 心肌肥厚 心力衰竭的出现或加重f 1 9 j 1 2f g f 2 3 分泌 代谢及机体影响 f g f 2 3 是成纤维细胞生长因子 f g f 家族一员 作为一骨细胞生 长因子 基因是含有3 个外显子 编码是由2 5 1 个氨基酸组成 氨基端由 2 4 个氨基酸组成信号肽 羧基端由7 1 个氨基酸组成 相对分子量为3 2 k d 肾脏作为f g f 一2 3 的主要靶器官 抑制1 仅羟化酶活性 亦可抑制钠 磷共转运蛋白的表达来再吸收磷 并且抑制1 2 5 o i i 2 d 从而调整机体磷 的水平 2 0 2 1 钙磷代谢障碍的发生与血清f g f 2 3 浓度的升高存在正相关 继而发生矿物质及骨代谢异常 也有研究推测矿物质及骨代谢异常的发生 可能与i i 型钠磷共同转运体和 i 型钠磷共同转运体调节表达存在着相关 性 发生血管钙化 左心室肥厚也与其有着直接联系 2 2 1 持续的血清 f g f 2 3 升高可以对靶器官损伤有着协同作用 也相应增加了c k d 患者的 死亡率以及血管钙化的发生率 2 3 2 4 甲状旁腺对k l o t h o 及f g f r l f g f 2 3 同时表达 并且与甲状旁腺细胞膜上的k l o t h o f g f r l 复合体结合后抑制 i p t h 的分泌 研究也证实该调节途径在i p t h 中占主导地位 2 5 1 f g f 家 族研究发现的新成员f g f 2 3 该因子对于c k d 患者并发的钙磷代谢障 碍 心血管事件有相关性 因此尤其是对于终末期肾脏病患患者如何采取 怎样采取临床干预曰益受到肾脏临床工作者及患者的重视 1 3 b l a p 分泌 代谢及机体影响 血清碱性磷酸酶 a l k a l i n e p h o s p h a t a s e a l p 作为一种特异的磷酸 酯酶 是由成熟阶段成骨细胞合成并分泌 与细胞外基质结合形成 b a l p 作为a l p 的同工酶对反应骨组织的特异性较高 b a l p 相对分子量为 8 0 k d 对于磷酸酯的水解起着催化作用 并在成骨细胞表面形成高浓度 的磷酸盐 导致矿化的发生1 2 6 成骨细胞活性与b l a p i p t h 密切相关 因此b l a p i p t h 同时监测可以对预估肾性骨病的诊断以及临床分型提 供实验室依据 2 7 o 本次研究中也表明 两组患者中高i p t h 血症与高b a l p 血症平行 分析与高i p t h 可以对成骨细胞活跃有刺激性作用 成骨细胞 万方数据 研究论叉 活跃又导致了b l a p 的升高 他们呈正相关表现 b l a p 作为矿物质及骨 代谢异常的临床预后的评估要比i p t h 显得可能更为重要 因为b l a p 可 以介导血管平滑肌细胞 v a s c u l a rs m o o t hm u s c l ec e l l v s m c 起到了重 要作用 主要是因为成骨细胞和v s m c 起源于相似的间充质干细胞 可 引起v s m c 的钙化和矿化 促进了血管钙化的发生 因此i p t h 和b a l p 可以作为骨代谢异常的重要参考指标 但不建议常规使用骨密度检查 因 为此类人群不同于普通人群 骨质疏松及低转运骨病 高转运骨病 骨的 脆性增加 再加上骨密度检查也不能够很好地评估肾性骨病的类型 2 8 1 1 4o p g 分泌 代谢及机体影响 o p g 是肿瘤坏死因子受体成员l l b 它是1 9 9 7 年由t s u d a 等在人胚 胎肺纤维细胞中发现的一种分泌蛋白 与核转录因子 v j 3 受体活化因子配 体 r e c e p t o r a c t i v a t o ro f n f r a n k 组成的分子调控系统 因此作为了分 子基础研究体内骨代谢维持平衡的重要因子 2 9 3 0 o p g 在人体内可以以 单体和同源二聚体两种形式并存 分布于心 肺 肾 甲状腺 骨骼和胎 盘等组织 它是由3 8 0 个氨基酸残基组成 单体的分子量为5 5 k d 本研 究中也显示o p g 对于骨代谢以及血管钙化均有影响 它作为骨外转化和 钙化的调节因素 可抑制血管内皮细胞调亡 加强了血管对各种损失因子 的抵抗力 矿物质及骨代谢异常以及并发的血管钙化 心肌梗塞 脑卒中 等也与高血清水平o p g 相关 所以可作为c k d m b d 患者的生物标记物 3 1 3 2 在c k d m b d 中o p g i p t h f g f 2 3 等对于骨代谢异常 钙磷代 谢障碍和血管钙化中起到了重要作用 i p t h 刺激成骨细胞增殖 促进 f g f 一2 3 o p g 表达 从而引起血清高i p t h f g f 2 3 o p g 浓度水平 他们之间的分子信息交流基础是o p g 的表达 本研究中a 组患者的i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 血清浓度水 平在首次治疗后较首次治疗前 末次治疗后较末次治疗前 末次治疗前较 首次治疗前同时下降 分析原因i p t h 作为矿物质及骨代谢异常的核心环 节之一 可以通过成骨细胞o p g r a n k l r a n k 系统的p k a 信号通路来 完成 血钙降低 血磷升高 高磷可以通过诱导v s m c 向成骨细胞转化 i p t h 水平也升高 b a l p 也相应上升 刺激v s m c 释放f g f 2 3 上述 i p t h f g f 一2 3 o p g 等物质之间具有相互协同相互叠加相互影响的作用 导致血管钙化 矿物质及骨代谢异常的发生以及症状体征的加重 万方数据 研冤论又 2m b d 钙磷代谢障碍及继发性甲旁亢改善及临床诊断 2 1血清磷水平调整及继发性甲旁亢治疗 针对于目前钙磷代谢障碍的治疗中高磷血症等问题 首先应选择含 磷酸盐低 磷吸收率低和磷 蛋白比值低的食物减少磷的摄入 其次选择 合适的磷结合剂 再者通过血液净化模式清除血磷 磷结合剂的应用如含钙的磷结合剂碳酸钙 醋酸钙等 非含钙的磷 结合剂碳酸镧 司维拉姆等 其中含钙的磷结合剂易导致血钙升高加重钙 磷代谢障碍 血管钙化 而非含钙的磷结合剂用来解决患者中存在高钙血 症无法使用含钙结合剂的问题 碳酸镧 司维拉姆等不易被胃肠道吸收 有很好的降磷效果 但由于目前价格和医疗保险报销限制等问题 限制了 国内患者的推广使用 并且复旦大学附属华山医院通过研究发现 司维拉 姆在降低血磷 血管钙化方面也没有与含钙结合剂有显著差异 但是他在 与磷结合过程中会解离氯离子 消耗碳酸氢根离子 发生和加重代谢性酸 中毒 3 3 3 4 继发性甲旁亢时采用的活性维生素d 及其衍生物如骨化三醇 阿法 骨化醇 帕立骨化醇等治疗易导致高钙血症 高磷血症以及维生素d 蓄 积及中毒腹胀 腹泻的副作用 并且本研究中的a 组i p t h 末次治疗前的 血清浓度2 3 1 7 9 4 4 8 8 p g m l 低于黄平报道的骨化三醇冲击治疗后的 3 4 6 3 7 9 8 5 4p g m l t 3 5 也提示唧串联i i d f 治疗模式优于骨化三醇冲击 治疗 超声引导无水乙醇注射甲状旁腺有药物渗出 引起甲状腺及周围组 织损伤的不良反应 甲状旁腺全切或次全切常出现低钙血症 复发 切口 感染 喉返神经损伤引起声音嘶哑 难治性骨软化手术并发症等问题 目 前对于远期疗效及其并发症也在研究中 9 1 0 肾移植手术作为一种c k d m b d 患者最有效的治疗模式 虽然肾移 植术后短期内能使c k d m b d 得到有效改善 但是移植后患者的维生素d 缺乏以及骨质疏松症的发生也日益受到重视 3 6 1 并且目前由于肾源供体 医学伦理及手术费用等问题 再加之移植肾功能减退 进而移植肾再次出 现肾衰竭需要再次肾脏替代治疗 因此难以在临床上大量推广使用 2 2m b d 诊断及实验室标记物探讨 目前骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准 也是对于临床分型以 及确定骨病性质和严重程度的最好方法 但骨活检属于有创检查 患者难 万方数据 研究论父 以接受 我们本次研究将符合m b d 的维持性透析患者随机分为两组 通 过采用血液净化治疗模式来对i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 等各类 物质浓度变化 试图探讨出血液灌流串联血液透析滤过改善m b d 的血液 净化治疗方案 上述i p t h f g f 2 3 b a l p o p g 等都属于大中分子物 质 普通透析是无法有效清除此类物质 既往笔者研究结果也证实了这一 点 1 6 1 故把此类物质作为评价矿物质及骨代谢的标记物 能够比较好的 预测骨的变化 定期监测上述指标的变化对于早期预防 早期诊断 早期 治疗该类并发症的发生提高患者生活质量有着极其重要的临床价值 因此本研究就从提高尿毒症患者生活质量 减少心血管及骨代谢异 常等并发症的发生 防治血管钙化入手 提出了血液灌流串联血液透析滤 过的治疗模式 能够有效降低血清i p t h f g f 2 3 b a l p o p g p 水 平 3血液净化的进展及对改善m b d 临床疗效分析 3 1 血液净化模式的发展及对m b d 影响 针对于c k d 5 期患者的治疗可以说是血液净化技术发展密不可分 血液净化技术发展是从1 9 世纪中期苏格兰化学家格莱姆率先提出的半透 膜 透析 原理 到1 8 4 0 年皮雷首先使用 尿毒症 一词 再到阿贝尔 德 国医生汉斯以及2 0 世纪3 0 年代考尔夫转鼓式人工肾的问世 逐步形成平 板型透析器到目前中空纤维聚砜膜 生物合成膜作为常规透析器用于人工 肾 5 j 虽然常规血液透析的应用使尿毒症期患者的生存时间得到了延长 但接踵而至的问题就是长期血液透析患者由于m b d 易并发心血管疾病 等一系列并发症 因为普通常规血液透析对于磷的清除也不是很理想 有 报道每次为3 1 0 9 3 0 m g 之间 1 4 1 分析原因可能与透析器的膜材料 膜孔 径小以及超滤系数低相关 常规透析主要利用的是弥散原理 对于尿素氮 肌酐等分子量不超过5 0 0 d 小分子物质清除尚可 但是对于i p t h f g f 2 3 b a l p o p g 等中大分子物质基本上无法清除 延时透析 夜间透析或 高通量透析对血磷水平的清除能较常规透析下降 但是由于长时间以及对 人力物力资源的需求 再加之对中大分子物质清除效果也不是很理想 限 制了改善m b d 的应用 也就不利于临床推广 腹膜透析能清除磷及中大 分子毒素 该类患者易并发腹膜炎 腹膜硬化 腹膜功能不良影响了上述 物质清除 h d f 采用的透析器膜材料生物相容性好 膜孔径利于中大分 万方数据 研究论父 子物质清除 超滤系数增加 通过膜孔径加大也利于对中小分子物质清除 但对于脂溶性物质以及大分子物质清除效果较差 血液灌流器问世 最早在临床上应用于药物或食物中毒患者的抢救 治疗 但现作为血液净化的一种治疗模式在慢性肾衰肾脏替代治疗中已被 患者应用和接受 血液灌流利用灌流器内的树脂或活性炭来吸附清除物 质 但单纯血液灌流对于凝血机制 压力监测 血液温度调整受到限制 笔者通过利用血液灌流器的强大吸附原理及血液透析滤过的弥散 对流及 高通量透析器的少量吸附作用 进行组合人工肾的研究 取得了满意的临 床疗效 3 2 血液净化模式对改善m b d 的优势及不足 常规血液透析模式一般采用的是低通量普通透析器 其利用的是弥散 的原理 受透析膜材料 孔径 工艺的限制 对尿素氮 肌酐 尿酸等小 分子物质清除效果比较好 以及对于磷也有一定清除效果 但对于大中分 子物质基本上清除很少或者根本不清除 因此对于i p t h f g f 2 3 o p g 等超过正常人群的5 倍 l o 倍有的甚至超过1 0 0 0 多倍不足为奇了 故维 持性血液透析患者中1 0 4 0 骨折发生率 并且一半以上是超过5 0 岁的 患者 基于此情况k d i g o 也建议必须加强m b d 指标的监测和治疗 7 j 故针对于此 随着血液净化技术的发展 技术革新 工艺改进 目前高通 量血液透析器已经在临床得到推广使用 h d f 技术在很多基层医院血液 净化室已开展 本试验中h d f 的透析器采用的是f x 6 0 该透析器膜是高 通量聚砜膜采用的是聚丙烯作为材料 保证了膜中纤维束的密度和孔隙 膜孔径较常规透析器增大 并且端口采用独特山峰结构 利于透析液流量 分布 并且该透析器的超滤系数为3 5 m l h m m h g 是低通量f 6 透析器超滤 系数5 5 m l h m m h g 的6 倍以上 因此在本研究中采用的h d f 模式也就 能够 定程度上清除i p t h f g f 2 3 o p g p 等物质 血液灌流串联血液透析滤过采用的是血液灌流器串联在高通量血液 透析器前 该治疗模式通过置换液 透析液与血液之间的交换 h d f 中 的对流与弥散 h p 的强大吸附作用很好地模拟了人体肾脏 起到了对于 水分 电解质的重吸收与清除 酸碱平衡的调整 以及对于大中小分子物 质的清除作用 本研究中血液灌流器采用的是珠海健帆生物科技股份有限 公司生产的h a 一1 3 0 该灌流器生物相容性好 过敏反应少即不良反应小 万方数据 研究论文 的中性合成树脂 树脂的吸附能力主要是应用了树脂所特有的纵横交错的 高分子微孔结构 该微孔的平均孔径一般在1 3 1 5 n m 之间的 含6 0 9 树 脂 可以达到1 0 0 0 1 5 0 0 m 2 g 比表面积 从而决定了该血液灌流器具有巨 大的吸附容量 吸附速率 吸附主要依靠的是树脂的物理非特异性吸附及 疏水基团的相互作用而达到吸附疗效的 因此也就能够对人体内源性和外 源性的毒素起到有效清除作用 尤其是对于大中分子物质的清除效果要优 于血液透析或血液滤过治疗模式 1 6 3 7 但由于灌流器一般在2 小时左右即 达到饱和 因此我们在采用此治疗模式时到2 小时就必须及时撤换掉灌流 器防止物质的再次饱和释放到血液中进入体内 终止血液灌流后继续血液 透析滤过治疗 控制和防止了血液灌流并发症的发生 故该项治疗模式综 合了l i p 与h d f 两种治疗方法的优点 充分利用吸附 弥散 对流三种 作用优势 起到了相得益彰 优势互补的作用 也充分体现出在调整水电 解质酸碱平衡 保护内环境 治疗甲状旁腺功能亢进 降低心脑血管不良 事件发生率的优势 通过本研究中a 组各项检测结果也充分证实能有效清除i p t h f g f 一2 3 b a l p o p g p 等大中分子物质 并且a 组与b 组比较 首 次治疗前差异无统计学意义 但是首次治疗后 末次治疗前 末次治疗后 比较差异均有统计学意义 并且两组对于上述物质从清除率上比也存在着 统计学差异 本研究中a 组磷的末次治疗磷的清除率为5 0 5 3 9 9 8 高 于张莹报道的血液透析滤过组4 4 5 2 土7 7 1 血液透析联合血液灌流组 4 6 9 2 6 4 7 常规血液透析组3 6 6 9 5 7 1 的清除率1 3 8 对于i p t h 末次 治疗前的血清浓度2 3 1 7 9 4 4 8 8 p g m l 也低于田祥峰等报道的高通量透析 组治疗后31 0 0 0 1 2 8 0 0 p g m l 及血液透析联合血液灌流组治疗后 2 8 8 21 15 7 5 6 p g m l 3 蛐0 1 提示h p 串联h d f 优于其他血液净化模式 与 本研究中a 组优于b 组相一致 本结果再次证实了血液灌流串联血液透 析滤过对上述物质能能够更加有效地清除 因此对于改善m b d 有重要意 义 分析之所以具有这方面的优势 可能对体内蓄积的物质更加有效清除 并且此类物质血清浓度改变后 体内内环境调整可以使这些物质重新分 布 同时对靶器官的损害减轻有关 l6 4 1 1 结合末次治疗前的t a b l e 3 多元 l o g i s t i c 回归分析提示i p t h f g f 2 3 p 为矿物质及骨代谢异常的相对 危险因素 因三者之间互为因果 相