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目录摘要第一部分 前言1.1头孢菌素类抗生素简介1.2头孢菌素类抗生素的作用机制1.3头孢菌素类抗生素的来源1.47ACA的结构特点及头孢菌素类抗生素的构校关系1.5头孢呋辛钠的结构及药学特点1.6头孢呋辛钠国内外生产使用情况1.7头孢呋辛钠的合成背景1.8本文选题思想第二部分 合成部分2.1合成药品及试剂2.2合成部分2.3反应中间控制及中间体质量分析第三部分 结果与讨论3.1 3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸（DCCFA）的合成3.2头孢呋辛钠的合成3.3头孢呋辛钠的结构分析3.4头孢呋辛钠中的杂质及其来源的分析参考文献摘要头孢吠辛为第二代头孢菌素，因其抗菌作用的广谱、高效而得以广泛使用。头孢呋辛钠(供注射用)和头孢吠辛酯(供口服用)，因在头孢菌素环上的7一位侧链连接有甲氧亚氨基，对p一内酞胺酶有较高的耐受性。头孢映辛的合成工艺在美国专利3，966，717和3，974，153中进行了最初的披露，所描述的工艺路线以7一以(7一氨基头孢烷酸为起始物，经多达8步的合成反应，最终得到产物。工艺繁琐、步骤多，牵涉到7一位氨基和4一位梭基的保护、脱保护，收率很低。随后，从7一以出发制备头孢峡辛的工艺得以不断的发展和优化，1984年Wilson，E.M.在ChemistrynadIndustry中撰文透露T不经保护、脱保护的工艺路线，从而大大减少了步骤。实际上，最简单的工艺路线包括3步:1.7一ACA水解转化为去乙酞基7一ACA;C一7位氨基的酞化;3一位醇羟基的氨甲酞化。头孢呋辛钠国外报道多条合成路线,主要工艺路线是以7-ACA为原料,先制成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸5(3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporin acid,DACA),然后经两条途径得到产品。第一条途径是先将7-DACA C3-位羟甲基改造成氨甲酰氧甲基(3-aminocarbonyl oxymethyl-7-aminocephalosporin acid,AMACA),再在C7-位引入侧链化合物顺式-2-2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸(Z-2(2-furyl)-2-(methoxyimino)-acetic acid,SMIFA)得到头孢呋辛酸,与成盐剂反应制得头孢呋辛钠6,7。第二条途径是将7-DACA的C7-位引入侧链SMIFA得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸(3-decarba-moyl cefuroxime,DCCF),再将3-位的羟基改造成氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸,成盐后制得头孢呋辛钠6,8,9(图1)。 目前,以7-ACA制取7-DACA有两种方法,一种是酶法脱去C3位乙酰基,此法目前在国内还不能形成工业生产。另一种是化学法脱C3-位乙酰基。此法在实际操作中发现C3位脱乙酰基后因结晶较细,过滤和干燥困难,难以工业化生产。鉴于国内实际情况,结合原材料供应,我们设计了另一条路线进行头孢呋辛钠的生产。此路线为在7-ACA的C7-位引入侧链SMIFA,得化合物,用化学法脱去C3-乙酰基,得化合物(即DCCF)再与氯磺酸异氰酸酯反应制得头孢呋辛酸,成盐后制得目标化合物头孢呋辛钠。同时在C7-NH2的改造上,用活性酯法替代酰氯法(图2)。1第一部分前言1.1头孢菌素类抗生素简介头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素。其母核是由头孢菌素C裂解而获得的7一氨基头孢烷酸(7ACA)。具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、过敏反应较青霉素少等优点，在临床上广泛应用。虽然1948年意大利的Brotzu就发现了头孢菌素，1956年Abarhma等人分离出头孢菌素C和头孢菌素N，但直到1961年才确定了头孢菌素C的结构。头孢菌素C抗菌活性弱，原化合物达不到药用要求，但是它的抗菌谱比青霉素广，对青霉素的耐药菌具有活性，因而蕴藏着经过化学改造成为新的抗菌药物的可能性。1962年美国礼来公司成功地通过化学裂解从头孢菌素C制得头孢菌素的重要母核7ACA，此后，人们对其半合成进行了广泛深入的研究，并获得了一系列具有临床价值的头孢菌素类抗生素。最先用于临床的是头孢唾吩。美国、日本、英国、法国等国家的大制药公司先后推出了多个头孢类抗生素，在该领域中处于领先地位。而我国也早在二十世纪六十年代就开始研究开发头孢菌素，1970年试制成功第一个品种头孢唾吩，七十年代末又成功开发了具有自主知识产权的新头孢头孢硫眯。迄今为止，头孢菌素类抗生素己有五十多个品种，根据抗菌谱和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的不同，按发现年代以及抗菌性质可分为四代4一5。表1:头孢菌素的临床分类表2:头孢菌素类抗生素的体外活性二十世纪九十年代中期以前，我国的头孢菌素类抗生素还主要依赖进口，九十年代末期至今，国内头孢菌素类抗生素的工业化生产发展迅猛，在临床用药上已占据了抗生素的半壁江山。但总的说来，国内生产的头孢菌素类抗生素的品种还有待于继续扩展。随着人民群众生活水平的提高和国内工业化的不断完善而致的产品成本降低，对这一类抗生素的需求会保持稳定的增长，因而有着较为广阔的发展前景。近些年头孢菌素类抗生素领域呈现出的研发倾向主要有:提高抗革兰氏阴性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢，多个处于开发或工业化的第四代头孢将大有作为;将作用于细胞壁的p一内酰胺与作用于DNA合成的哇诺酮结合起来，探索具有双重作用的p一内酰胺;大力发展口服头孢。1.2头孢菌素类抗生素的作用机制细菌都有细胞壁，而宿主(人类、哺乳动物)的细胞不具有细胞壁，两者的差别导致抗生素的药效。头孢菌素类抗生素可抑制D一丙氨酸多肤转移酶，从而抑制D一丙氨酸介入细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖。1.3头孢菌素类抗生素的来源 头孢菌素类抗生素大多为半合成抗生素。头孢菌素类抗生素母核主要有7一氨基头孢烷酸(7A)、7一氨基3一去乙酰氧基头孢烷酸(7ADCA)和7一苯乙酸基3一氯甲基头孢烷酸对甲氧节酷(GCLE)等三种，为适应和促进p一内酰胺类抗生素不断发展，将青霉素或以上3种母核进行改造，可以制备出特殊结构的母核，用于生产某些特殊的头孢菌素，在国外已经进行大量研究并取得实效，国内也应该高度关注。主要品种有7一氨基一3一乙烯基头孢烷酸、7一氨基一3一氯头孢烷酸(7一AC)、7一氨基头孢烷酸(7一ANCA)、7一氨基一3一甲氧基甲基头孢烷酸、7一氨基一3一环外亚甲基头孢烷酸、3一含取代基硫甲基头孢烷酸等。1.3.17一氨基头孢烷酸(7ACA)7ACA是头孢菌素类抗生素最为重要的起始物，它是由抗菌作用很弱的天然产物头孢菌素C经化学或酶法裂解而产生的。其化学裂解，在工业上通常采用亚胺酸醋法，途径大致为:硅化、氯化、醚化、水解及结晶纯化。1.3.27一氨基一3一去乙酰氧基一头孢烷酸(7ADCA)这是半合成头孢菌素类抗生素的母核之一，主要用于合成头孢氨节、头氨节、头孢拉定、头孢克罗等口服类头孢菌素。它采用青霉素氧化、扩环后制得，国外主要采用青霉素酰化酶裂解直接生产技术。 1.3.37一苯乙酰基一3一氛甲基头孢烷酸对甲氧节酷(GCLE)7一苯乙酰胺一3一氯甲基头孢烷酸对甲氧节酷(GCLE)它也是头孢菌素类抗生素的母核，可用于合成多种新型的p一内酰胺类抗生素。以青霉素为原料，经醋化、氧化、开环、氯化、氨氧化重新闭环，可制得GcEL。由于我国青霉素产量大，生产成本低，大量出口，因此将青霉素转化成GCLE，进一步生产新型头孢菌素非常符合国情。目前己经开发出GCLE合成工艺，并投入批量生产。1.4的结构特点及头孢菌素类抗生素的构效关系7ACA是最为重要送头孢菌素母核，其结构特征为:有p一内酰胺的四元环酰胺，同时合并一个3，4一1一硫一5一氮六元环的基结构，因而它比p一内酸胺单环更加不稳定。7ACA是该类抗生素保持生物活性所必须的最低结构要求，是最基本的头孢菌素类抗生素中间体，用于大半头孢菌素药物的制造。侧链酰基的引入则可调节理化性质、抗菌谱、对酶的作用方式、抗菌活性强度、毒性等。在7AcA的结构中，可进行改造的位置主要有四处:在4位连接一个羧基，具有酸性可以与碱金属(比较多见的如，钾、钠等)形成水溶性的盐，供临床上注射用，或与醇类成酷，主要供临床上口服用;7位氨基易于被活性酷、酸配或是酰卤酰化，它一般可以决定抗菌谱;7位的氢，可以被取代，该基团(通常为一OCH3)一般决定药物对酶的稳定性;3位可发生取代反应，该基团的改变一般可对药物的动力学产生影响。经过结构改造，可以得到一系列有临床价值的抗生素，构成了头孢菌素的大家庭。1.5头孢呋辛钠的结构及药学特点头孢呋辛就是经过7位酰化、3位先经水解再进行氨甲酰化后得到的第二代头孢菌素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的p一内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄葡萄球菌的抗菌活性较头孢哇林为差，1一mgL/可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感;叫噪阳性变形杆菌、构椽酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。1.5.1作用机制头孢呋辛钠与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肤酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肤成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。1.5.2抗菌活性本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的p一内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属对本品耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢哇林为差，1mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等对本品敏感;叫噪阳性变形杆菌、构椽酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。1.5.3适应症用于敏感菌所致的以下病症1.呼吸道感染:急、慢性支气管炎，感染性支气管扩张症，细菌性肺炎，肺脓肿和术后胸腔感染。2.耳、鼻、喉科感染:鼻窦炎、扁桃腺炎、咽炎。3.泌尿道感染:急、慢性肾盂肾炎、膀肤炎及无症状的菌尿症。4.皮肤和软组织感染:蜂窝组织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5.骨和关节感染:骨髓炎及脓毒性关节炎。6.产科和妇科感染:盆腔炎。.7.淋病:尤其适用于不宜用青霉素治疗者。8.其他感染:包括败血症及脑膜炎;腹部骨盆及矫形外科手术;心脏、肺部、食管及血管手术;全关节置换手术中预防感染。1.6头孢呋辛钠国内外生产使用情况头孢呋辛钠的原创企业为英国GlaxosmithKline公司，随后美国的EliLilly获得许可，并且上市。1978年上市的国家有英国、德国、意大利、爱尔兰:1979年上市的国家有芬兰、荷兰、南非、瑞士、瑞典、葡萄牙;1980年上市的国家有法国、菲律宾、泰国;1981年上市的国家为日本:1982年上市的国家为土耳其。在我国该产品2003年销售10.5亿元，较2002年销售增加23%。目前国内有20家左右的企业生产该产品，占据市场份额最大的企业是深圳制药厂，2003年销售额3.4亿元占全部市场的3%4;此外，市场份额较大的企业还有广州天心制药厂(市场份额21.9%)和苏州中化制药(市场份额10.2%)。而意大利伊赛特药厂和美国礼莱药厂在该产品也有一定的份额。1.7头孢呋辛的合成背景头孢呋辛(Cef盯xoinel)，为第二代半合成头孢菌素，1975年由英国葛兰素(Glxao)公司首先研制开发上市，它对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有效，对大多数p一内酰胺酶稳定。BP、USP、JP、EP及CP2005等多国药典均有收载头孢峡辛在临床上主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠可供注射用，4位的梭酸可成酷制成头孢峡辛醋供口服。我国自二十世纪八十年代进口注射剂，多家药厂进行仿制。该产品已成为抗感染药物的一线用药，迄今仍为国际畅销药物231。文献报道的头孢峡辛钠合成路线有多条，Glxao公司最初的专利中，以7A为原料，经过多达8步的合成反应，最终得到目标产物。因起始物7ACA的氨基和羧基均需保护、脱保护，反应步骤长，收率很低，实际上并没有工业化价值。此后，陆续有不断简化的工艺路线披露出来，逐渐形成了易于工业化的工艺路线。主要的工艺路线是以7ACA为起始物，先经水解制成中间体3一去乙酰基一7一氨基头孢烷酸(DACD)，再经7位的甲氧亚氨基呋喃乙酰化、3位的氨甲酰化，得到头孢呋辛酸或钠方法A以7ACA为起始物，水解得DA，然后将3位的经甲基改造为氨甲酰氧甲基，再将7位氨基酰化引入侧链2一(2一呋喃基)一2一甲氧亚氨基乙酸（SMIA)得到头孢呋辛酸，与成盐剂成盐后制得头孢呋辛钠，或制成头孢呋辛酯。方法B以ACA为起始物，水解得DAAC，先进行7位氨基的酰化将侧链引入，得到3一去氨甲酰基一头孢呋辛酸(DCCFA)，再进行3位的羟甲基改造，同样可得头孢呋辛酸，进一步反应制得头孢辛钠或酯。方法C以7ACA为起始物，溶解后，进行7位氨基酰化，在位水解，得到3一去氨甲酰基一头孢呋辛酸，再将3位羟甲基改造得到头孢呋辛酸，进一步成盐或酯。方法DEnrciosviier。等以7一谷氨酰基一去乙酰基A以为起始物，3位经氨甲酰化，再以酶法水解脱去7位的谷氨酸，最后进行7位的氨基酰化，得到头孢峡辛酸。DAAC或7ACA的3位经甲基的氨甲酰化，可采用三氯乙酰基异氰酸酯(TCI)或氯磺酸异氰酸酯(cSI)，现多采用后者;7位的侧链酰化，采用2一(2一呋喃基)一2一甲氧亚氨基乙酸的酸氯、酸配或者活性酯，以酰氯的使用最为多见;4位羧酸的成盐剂多选用异辛酸钠，成酯则用1.8本文选题思想头孢菌素类抗生素是近二、三十年来研究与开发最为活跃的抗生素领域之一。我国从20世纪60年代开始研究开发头孢菌素，并已成功研制了数十个品种。但近年实际在生产的品种仅有10个左右，其中属第二代头孢菌素的仅头孢呋辛一种。第二代头孢菌素良好和均衡的抗菌活性是第一代、第三代无法替代的，因而我国头孢菌素的开发应用堕待进行产品结构的调整和优化。头孢呋辛对革兰氏阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略低，但对葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌产生的p一内酰胺酶相当稳定。在临床上主要应敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠可供注射用，成酯制成的头孢呋辛酯可供口服。其抗菌特点和可供选择的用药途径，使得头孢呋辛在临床上广泛使用，至今仍畅销不衰。我国有多个制药厂家拥有生产文号，但真正自行生产原料的却寥寥无几，而是大多进口原料进行分装。本论文的主要工作包括以下几个部分:1.合成路线与改进路线的对比2.对制得的3一去氨甲酰基一头孢呋辛酸和最终产物头孢呋辛钠进行质量分析，对杂质的来源参照EP的内容进行来源分析。第二部分合成部分2.1药品及试剂7一氨基头孢烷酸(7ACA)，淡黄色固体末，工业品，含量不小于97.0%，意大利安替比奥公司，为头孢呋辛钠的起始原料，结构式为:2一(2一呋喃基)一2一甲氧亚氨基乙酸铵(SMIA)，工业品，含量98.0%，为7位侧链化合物，结构式为:氯磺酰异氰酸酯(Chlorosulfonylisoeyanate，CSI)，工业品，含量99.0%，为3位氨甲酰化试剂，结构式为：二氯甲烷:含量99.0%，氢氧化钠，盐酸，甲醇，五氯化磷，N，N一二甲基乙酰胺，活性炭，乙酸乙醋，丙酮，异辛酸钠:2.3.合成部分2.3.1 一般工艺路线头孢呋辛钠的合成氨甲酰化反应干燥的五口瓶中加入乙酸乙酯投入氨甲酰基一头孢呋辛酸(DCCAP)，搅拌均匀，降温至一10，慢慢滴加用10ml乙酸乙酯稀释的氯磺酰异氰酸酯(CS1).2，用时约1min，温度不高于一5。在此温度下快速搅拌30min，呈浅黄色透明溶液，HPLC检测残余的DCCAF，在1.09/1以下。水解、萃取上述反应完全后，滴加12Oml纯化水，并以水浴升温至20，进行水解。快速搅拌6Omin，HPLC检测未水解物在1.0%以下，水解完全。于室温下滴加10%氢氧化钠溶液至HP为2左右，反应放热，冷却至20。加入丙酮12Oml，搅拌数分钟，静置分层。下层水相以乙酸乙酯洗涤2次(30mlxZ)，合并有机相，加入0.59焦亚硫酸钠、19活性炭，室温下搅拌巧min，过滤，并以IOml丙酮洗涤炭饼。合并滤液，得头孢呋辛酸溶液。成盐反应异辛酸钠8.49加入25ml丙酮中，搅拌溶解，作为成盐剂。将上述头孢呋辛酸溶液水浴升温至36一38，慢慢滴加异辛酸钠的丙酮溶液，用时25min，析出头孢呋辛钠结晶。继续搅拌10min，过滤，用Zooml丙酮洗涤，固体40真空干燥8一10小时至水分在2.5%以下，得头孢呋辛钠21.2。2.4反应中间控制及中间体质量分析以7ACA为起始原料，方法B合成3一去氨甲酰基一头孢呋辛酸(DCCAF)的反应路线如下图所示:方法C合成3一去氨甲酰基一头孢呋辛酸(DCCFA)的反应路线如下图所示:以3一去氨甲酰基一头孢呋辛酸(DCCFA)为原料合成头孢呋辛的反应路线如下图所示:2.2.2改进后合成路线7-ACA的C7-NH2位用活性酯法与侧链顺式-2-2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸缩合后,C3位脱乙酰基成3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸(DCCF)。再与氯磺酸异氰酸酯反应得头孢呋辛酸,成盐后得目标化合物。以7-ACA为基准,合成总收率为63.0%.2.4反应中间控制及中间体质量分析对反应过程的监控、中间体及最终产物的定性定量分析，主要采用高压液相色谱法(HPLC)，并采用红外光谱(RI)、紫外光谱(UV)、核磁共振谱H(一MNR和C一NMR)和质谱(MS)等来进行产物结构的确认。2.4.13一去氨甲酸基一头孢呋辛酸(DCCFA)合成中控及中间体含量、纯度检测条件:试剂：乙睛一色谱纯;冰醋酸一分析纯;醋酸钠一分析纯;水一HPLC纯缓冲溶液的配置：取6.19冰醋酸，0，689醋酸钠，用水溶解并定容至100Oml。调节pH至3.4。标准溶液的配置：取约4m0g工作标准品，精密称定，置于looml容量瓶中，用:11的乙睛水溶液定容，混匀。样品溶液的配置：取约40mg样品，精密称定，置于100ml容量瓶中，用l:l的乙睛水溶液定容，混匀。2.4.2头孢呋辛合成中控及头孢呋辛含量及纯度检测HPLC条件:试剂：乙睛一色谱纯;水一HPLC纯;醋酸钠(三水合物)一分析纯;冰醋酸一分析纯PH3.4醋酸一醋酸钠缓冲液:称取0.689醋酸钠(三水合物)，用约50ml水溶解，加6.019冰醋酸，用水定容至1000ml并混匀，调节pH为3.40流动相：pH3.4醋酸一醋酸钠缓冲液:乙睛=87:13()混合前用0.22pm或孔径更细的滤膜过滤，混合后脱气。注：流动相比例及pH对主峰后各杂质的保留有很大影响。要使各杂质的分离符合要求，流动相比例应在89:11到86:14之间(主峰保留时间6到9.5分钟)，pH值在3.4到3.2之间。供试品溶液的配置：取供试品约50mg，精密称定，置10Oml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。对照溶液的配置：-取对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。第三部分结果与讨论实验表明，3位羟甲基与CSI反应完全后，加入纯化水进行水解，如水解反应温度在20左右，可在1小时左右水解完全;如水解反应温度较低，则须相应延长水解时间，以利水解完全。水解反应结束后，有机相和水相都会因生成的头孢呋辛酸沉淀而呈混悬液状态。加入氢氧化钠调节PH，加入丙酮，使反应液澄清以利于分层。对水相进行2次萃取，以减少产品损失。每次萃取均需充分搅拌和静置。最终水相部分的产品损失在29/1以下。(1)据文献报道C3位脱乙酰基及C-7缩合收率分别为80.0%、76.0%,两步总收率为61.0%。通过工艺改进,我们将两步并为一步,减少了操作步骤,并且大幅提高了收率,从7-ACA到3-去氨甲酰基头孢呋辛,收率为81.8%,以HPLC归一法测定纯度98%以上。(2)C7-缩合文献报道为酰氯法,酰氯法需无水反应,要求较高,操作较困难。采用活性酯法时,此方法反应条件温和,易操作且收率较高。(3)按本工艺制得的头孢呋辛原料药及制剂均符合国家药典标准10。(4)采用本文报道的制备方法三废少,有利于工业化生产,原辅材料国内均有充足的供应。参考文献.郑虎;药物化学;人民卫生出版社，1997，256一262。.付明耀;头孢菌素进展;中国冶金工业医学杂志，2003年03期，172一174。3.高云莉;上海地区头孢菌素类抗生素的市场调研;中国新药杂志，1994年06期，64一68。4.王汝龙;头孢菌素类抗生素()I;首都医药，2004年04期，12一16。5.王汝龙;头孢菌素类抗生素(I)I;首都医药，2004年05期，27一33。6.蔡燕明、袁卫东;头孢菌素类抗生素的临床应用和市场展望;中国新药杂志，1995年06期，57一59。7.张致平;抗菌药物研究进展;中国抗生素杂志，2002年02期，67一79。8.俞森洋;头孢菌素类抗生素的临床应用;解放军保健医学杂志，2005年01期，45一47。9.张大禄;药理学;中国医药科技出版社，19%，261一267010.杨丰科、曹玮、李明;半合成头孢菌素化学;青岛化工学院学报，2000，年04期，280一289。11.蔡仲曦、干荣富;我国头孢菌素类抗生素原料药与中间体现状与发展趋势;精细与专用化学品，2003年02期，7一10。12.万冬、王静康;7一ACA的制备及结晶工艺;化学工业与工程，2003年06期，507一511。13.徐兆瑜;7ADCA与7一ACA医药中间体;四川化工与腐蚀控制，2003年04期，38一45。14.戴伟国;我国7一ACA、7.ADCA、GCLE的生产现状、发展趋势及建议;上海医药，2003年09期，415一16。15.王京、刘东、张军立:重要的半合成头孢菌素中间体7.ADCA;精细与专用化学Pua，2002年07期，10一11。16.孙金霞;新型的半合成头孢菌素中间体GCLE;天津化工，2002年06期，79一81。17.杨莉、刘智凌、徐满才;头孢中间体GCLE的研究开发进展:精细山东大学硕士学位论文化工中间体，2003年05期，l一5。18.李书莉;四代头孢菌素的发展概述;大众科技，2005年07期，1519.王勤、，赵祁、王书芳、何永刚、惠新平、张自义;7p一2一(2一氨唾基卜()z一2一甲氧亚胺乙酰氨基一3一(2一芳基一1，3，4一恶二哇一5一硫亚甲孢菌素衍生物抑菌活性及构效关系探讨;兰州大学学报(自版)，2003年01期，77一79。20.张士国、李红、张向东;青霉素、头孢菌素分子结构与抗菌活关系;化学研究与应用，1997年05期，500一503。21.刘曦东、何善华;头孢呋辛市场浅析;中国药房，2004年01期，22.鲍威、白琳;注射用头孢呋辛钠;药学进展，2004年09期，4犯23.王旭梅、邓连荣;头