原发性肝癌治疗现状及展望.ppt

原发性肝癌治疗现状及展望 addyourtext concept concept concept concept 中国为hcc高发地区 全球新发病例626 162中国病例占55 约344 000男性高发于女性 2 67 1 中国是肝癌发病重灾区 03 05 38 317 6117age standardisedincidenceratesper100 000 男性发病率 34 7 100 000 292 966例 女性发病率 13 7 100 000 109 242例 男性死亡率 34 1 100 000 226 830例 女性死亡率 13 1 100 000 105 249例 12 24 2019 内容 原发性肝癌 简称肝癌 hcc 治疗规范治疗方法选择及评价展望 12 24 2019 内容 原发性肝癌 简称肝癌 hcc 治疗规范治疗方法选择及评价展望 12 24 2019 12 24 2019 评估 全身状态 并发症体质评分kps karnofsky ecog 美国东部肿瘤协作组 肝功能child pugh 吲哚氰绿 icg 清除试验分期tnm 巴塞罗那 12 24 2019 ecog评分 12 24 2019 肝功能child pugh分级 childa 5 6 childb 7 9 childc 10 15 12 24 2019 gideon研究第二次中期分析结果 大于1500例伴肝功能不全hcc患者的临床研究结果 治疗开始时间 天 治疗开始时间 天 child pughb期较child pugha期患者肝脏相关不良事件发生率高 但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示child pugh评分是总体生存的预测因子 12 24 2019 临床分期 巴塞罗那临床分期 barcelonacliniclivercancer bclc stagingsystem 12 24 2019 hcc治疗的发展史 19世纪末 1950s 1960s 肝切除术 肝叶切除 肝移植 1970 80s 介入治疗 术后辅助化疗 2000s 分子靶向治疗 sharporiental 1994年首项术后tacerct发表 1990s 2001发表首项术后化疗meta分析 免疫治疗 90年代初兴起ifn等治疗病毒肝炎性hcc 1888年 langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术 1954年 couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖 1963年thomasstarzl等人完成了首例人肝移植 放疗1965年 ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果 小肝癌切除 化疗多项化疗rct未显示生存获益 12 24 2019 根治手术姑息手术肝移植 消融治疗 射频 微波 无水乙醇 肝动脉介入治疗 tace等 精确放疗 适形 或立体定向 分子靶向治疗化疗中医药支持对症治疗 治疗手段 手术治疗 局部治疗 系统治疗 12 24 2019 bclc分期系统及治疗策略 2010 12 24 2019 中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议 12 24 2019 内容 原发性肝癌 简称肝癌 hcc 治疗规范治疗方法选择及评价展望 12 24 2019 手术治疗 适应症 1 患者的基本条件 一般情况良好 无明显心 肺 肾等重要脏器器质性病变 肝功能正常 或仅有轻度损害 child pugha级 或肝功能分级属b级 经短期护肝治疗后恢复到a级 肝储备功能 如icgr15 基本在正常范围以内 无不可切除的肝外转移性肿瘤 12 24 2019 2 根治性肝切除的局部病变 必须满足下列条件 单发肝癌 表面较光滑 周围界限较清楚或有假包膜形成 受肿瘤破坏的肝组织30 多发性肿瘤 结节 3个 且局限在肝脏的一段或一叶内 12 24 2019 3 腹腔镜肝切除术 孤立性癌灶 5cm 位于2 6肝段 12 24 2019 4 姑息性肝切除的局部病变 必须符合下列条件 3 5个多发性肿瘤 超越半肝范围者 行多处局限性切除 肿瘤局限于相邻的2 3个肝段或半肝内 无瘤肝组织明显代偿性增大 达到标准肝体积的50 以上 肝中央区 中叶或 段 肝癌 无瘤肝组织明显代偿性增大 达到标准肝体积的50 以上 肝门部有淋巴结转移者 切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗 周围脏器受侵犯者一并切除 12 24 2019 病灶数量 大小及肝功能是各国指南推荐手术治疗时共同考虑的因素 12 24 2019 tace治疗 适应症 1 tace的主要适应证为不能手术切除的中晚期hcc 无肝肾功能严重障碍 2 肝肿瘤切除术前应用 可使肿瘤缩小 有利于二期切除 同时能明确病灶数目 3 小肝癌 但不适合或者不愿意进行手术 局部射频或微波消融治疗者 4 控制局部疼痛 出血以及栓堵动静脉痿 5 肝癌切除术后 预防复发 12 24 2019 失去手术机会的原发或继发性肝癌的中晚期患者可以手术切除 但由于其他原因 如高龄 严重肝硬化等 不能或不愿接受手术的患者 国内经验表明 介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效 tace适用人群 12 24 2019 数据来源于2008 2009年的中国肝癌特征和治疗分析调研 tace91 44 n 2058 应用比例 介入治疗是目前我国hcc不能手术切除的中晚期患者最重要的治疗手段tace是最主要的介入治疗方式 12 24 2019 射频消融 rfa 适应症rfa对3 5cm的肿瘤具有根治率高 所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势 12 24 2019 rfa治疗中晚期hcc主要有三大难题 1 大的肿瘤不易整体灭活 2 邻近心膈面 胃肠 胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足 易发生并发症 3 侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失 即 热沉效应 造成肿瘤易残留复发 12 24 2019 rfa局限性 对于 5cm肿瘤 rfa治疗难以获得根治性疗效 易遗漏小卫星灶 而造成复发率高 rfa难以控制转移射频消融存在导致针道转移 穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题 此外 也不适用于位于影像盲区的肝癌 12 24 2019 无水乙醇注射 pei 适应症适用于直径 3cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗 对 3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶 也可起到姑息治疗的作用 12 24 2019 化疗治疗 单药疗效不佳 单药化疗有效率低 肿瘤缓解率均未超过20 自上世纪50年代开始 化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗 但在肝癌治疗中进行了尝试 但总体结果不尽人意 生存率未有明显改善 12 24 2019 hcc化疗联合尚缺乏循证证据支持 化疗联合方案提高hcc治疗的临床有效率但化疗联合方案的研究样本量较小 毒副作用较大 且多为ii期研究 目前尚缺乏有力的循证证据支持 12 24 2019 分子靶向药物 各类分子靶向药物作用于hcc不同发病信号通路 从而达到抗肿瘤作用 12 24 2019 hcc进入分子靶向治疗时代 1950s 1960s 1970 1980 1990 2007 肝叶切除首次用于hcc的治疗 19世纪晚期 尝试不规则肝切除治疗hcc starzi进行了首例肝移植 afp应用于临床筛查 早期发现hcc成为可能 tace及pei等减瘤方法开始应用于临床 确立预防hcc术后复发及转移的分子研究方向 分子靶向治疗药物索拉非尼被fda批准用于治疗晚期hcc 局部治疗 全身治疗 12 24 2019 索拉非尼 双重抑制 多靶点作用 索拉非尼通过双重 多靶点抑制发挥作用 通过抑制血管内皮生长因子受体 vegfr 和血小板源性生长因子受体 pdgfr 阻断肿瘤血管生成通过阻断raf mek erk信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 12 24 2019 sharp研究结果 llovetetalnejm2008 359 378 390 与安慰剂相比 索拉非尼显著延长晚期hcc患者的os和ttp 且耐受性良好 os延长44 ttp延长73 有统计学意义的o brien fleming检验水准界值为p 0 0077 ci 可信区间 ttp os 12 24 2019 国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析 本统计分析纳入自2008年7月12日起 至2011年1月1日止 接受索拉非尼治疗并符合pap项目要求 且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例 12 24 2019 索拉非尼对国内晚期hcc的病情控制效果分析 经4周或8周确认的cr77例 pr642例 sd2180例总体有效率 cr pr 为24 18 临床获益率 cr pr sd 97 51 中位ttp为8 07月中位索拉非尼治疗时间9 1月索拉非尼长期应用的耐受性好 ttp 12 24 2019 更多的hcc靶向治疗药物正在研究中 12 24 2019 内容 原发性肝癌 简称肝癌 hcc 治疗规范治疗方法选择及评价展望 12 24 2019 原发性肝癌治疗展望 1 探讨发病机制2 癌前疾病治疗预防3 早期诊断4 各种治疗方法改进5 综合治疗的研究 12 24 2019 1 hcc分子发病机制涉及多条信号通路 wntpathway egfrpathway raf mapkpathway aktpathway jak statpathway vegfrpathway hcc分子发病机制极其复杂 涉及多条信号通路 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 tgf egfr 细胞分裂信号途径的持续活化 raf mek erk pi3k akt wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 pten 新生血管异常增生 如vegf途径 促进肿瘤生长及进展 12 24 2019 2 中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化 对于中国的肝癌患者的治疗选择 单纯针对肿瘤的局部治疗方案是远远不够 越来越多的专家建议 肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗 以保证有肝可治 12 24 2019 血清高hbv dna水平是肝癌复发的独立危险因素 hvg lvg hcc累积复发率 随访时间 年 12 24 2019 抗病毒治疗可以减少hbv hcv相关肝癌患者的复发率和死亡率 降低病毒载量 开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法 12 24 2019 3 早期诊断 nccn指南中hcc筛查建议 12 24 2019 新的诊断技术的建立 1 影像技术实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达88 明显优于ct多层螺旋ct增强扫描中 特别是在癌灶的动脉期 其检出敏感性为92 综合多时相薄层扫描敏感性为96 3 3 0tmr拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列 实现了肝脏真正的多期动态扫描 其敏感性 特异性及准确性均高于多层螺旋ct 分别为98 90 95 6 特别在小于1cm的小结节灶中 检出率可达90 以上 12 24 2019 2 病理学在区分不同分化级别的plc时 单靠病理组织形态学是不够的 需要免疫组织化学技术来提高其确诊率 例如磷脂酰基醇蛋白聚糖 3 热休克蛋白70 谷氨酰胺合成酶等 联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为72 96 可进一步提高plc尤其是早期肝癌的病理诊断水平 12 24 2019 3 血清学诊断microrna异常凝血酶原 dcp 高尔基体蛋白73 cp73 甲胎蛋白异质体3 afp l3 12 24 2019 4 各治疗方法的进展 外科治疗进展随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进 肝切除和肝移植的获益都取得显著提高姑息手术联合分子靶向治疗 化疗等的综合治疗模式为晚期hcc患者带来生存获益正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值 12 24 2019 近10年来肝移植生存率稳步提高 12 24 2019 代偿良好的早期hcc首选肝切除 hcc肝切除的生存率10年来显著提高 12 24 2019 肝癌的腹腔镜肝切除数量激增 1992年第一例腹腔镜肝切除术报道1992年至2008年 全世界行腹腔镜肝切除2 804例 手术数量逐年增加 尤其是2006 2008年肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上 12 24 2019 姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值 对于部分肝功能良好的 a期患者 行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后 其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益姑息性手术疗效目前仍然存在争议 需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据 12 24 2019 姑息性手术后存在隐忧 肝肿瘤破裂 邻近器官侵润病理切缘阳性病灶病理证实淋巴结转移术后dsa造影有残存阳性病灶合并脉管癌栓和 或合并胆道癌栓肿瘤数目 3个术后2个月afp未降至正常范围 这部分患者术后仍残存癌灶 需要进一步给予有效的抗癌治疗 12 24 2019 改进栓塞材料和技术与其他治疗手段联合应用 tace与分子靶向治疗药物 如索拉非尼 的联合应用是近年来的研究热点 tace是hcc非手术治疗应用最广泛的方法tace治疗有局限性 如局部病灶难以彻底处理 不能处理全身情况等 如何提高tace治疗肝癌的疗效 介入治疗进展 12 24 2019 tace栓塞材料及相关器材的发展 90y微球 pva coil gelfoam lipiodol 铁磁微球 32p 玻璃微球 无水乙醇 白芨 土贝母皂甙微囊 contourse微球 海藻酸钠微球 丝线 碘油磁液 dcb 12 24 2019 以微球为主的化疗栓塞 dcbeads 药物洗脱微球 安全性 所有患者 与传统tace相比 药物洗脱微球组alt平均最大增加值降低了50 p 0 001 与传统tace相比 药物洗脱微球组缓解率明显增加 客观有效率p 0 038 疾病控制率p 0 026 完全缓解 客观反应 病情稳定 childpughb ecog1 bilobar 疾病复发 药物洗脱微球组 传统化疗栓塞术 化疗栓塞过程 2 1 3 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 治疗过程中的最大值 谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术 疗效 较晚期的hcc患者 患者 12 24 2019 内科治疗进展 12 24 2019 start研究是一项亚太ii期 开放 单臂研究共有6个国家参与 中国 韩国 台湾 新加坡 马来西亚 泰国 中国共有12家中心参与 共入组70例患者 试验设计 每6 8周重复一次 选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂 5 20ml 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用明胶海绵进行栓塞 start研究 12 24 2019 终期结果来自于2012年7月越南研究者会 start研究终期结果 中位pfs12 8月 中位ttp13 8月 12 24 2019 80 60 40 20 纳入51例晚期hcc患者 84 为hbsag阳性 单臂研究 100 secox 奥沙利铂iv 85mg m2 第1天 卡培他滨 850mg mbid 第1 7天 索拉非尼 400mgbid 第1 14天 连续给药 2周为一个疗程 secox方案可显著延长晚期hcc患者的生存时间 secox方案可显著延长hcc患者中位pfs和中位os 12 24 2019 这是一项大型 开放 随机对照 多中心的 期临床试验包括中国大陆 台湾 韩国和泰国等38家中心参与 化疗新进展 each研究 试验设计 12 24 2019 folfox4 mpfs2 97个月 dox mpfs1 80个月 folfox4 mos6 47个月 dox mos4 90个月 each研究itt分析结果 305事件 结论 folfox4方案可明显提高晚期hcc患者的rr dcr mpfs mos 亚组分析显示中国晚期hcc患者获益更明显 12 24 2019 肿瘤是一种全身性疾病 单一或者联合的局部治疗方式 并不能解决全部问题 willymeyer提出 肿瘤是一种全身性疾病 hornbergjj再次确认癌症是一种全身性疾病 并由此提出作用于信号网络的药物 如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用 morim等提出肿瘤是一种全身性疾病 早期即已存在循环肿瘤细胞 ctc 汤钊猷 癌症是一个全身性疾病 应重视对癌症患者的全身干预 5 综合治疗 局部与系统治疗方式的联合 12 24 2019